一种药物组合物的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种药物组合物。


背景技术：

2.器官移植的主要障碍是移植排斥。免疫抑制药物是指可通过影响机体的免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能的药物，临床上多用以防治免疫功能异常所致的疾病。如何合理应用免疫抑制剂是目前广泛关注的焦点问题，理想的免疫抑制剂应当具有高效、低毒、安全、方便和经济的特点。
3.麦考酚钠是霉酚酸(mpa)钠盐，由novartis开发，2004年美国fda批准上市。麦考酚钠口服后在肠道缓慢分解，并释放mpa，mpa对淋巴细胞具有高度选择性，能有效抑制t、b淋巴细胞增殖，发挥高效的免疫抑制作用。临床试验表明，同等的生物效应剂量下服用麦考酚钠的患者相对服用麦考酚钠的患者能维持更高的mpa血药浓度并且不良反应更少。麦考酚钠有助于优化患者移植肾的功能和提高生活质量。
4.依维莫司是雷帕霉素的衍生物，是一种选择性的mtor抑制剂，特异性地针对mtor信号转导复合物(mtorc1)。雷帕霉素类似物具有高度亲脂性，可穿过血-脑屏障。mtor激酶主要通过磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)途径被激活。
5.对于现有技术中单纯采用麦考酚钠作为治疗器官移植后接受免疫抑制剂治疗的患者而言，容易诱发感染、肿瘤等，增加皮肤癌、淋巴肿瘤和其他肿瘤的发生概率，对肝脏、肾脏造成损害，且长期应用这些药物价格昂贵，患者难以承受。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于公开一种药物组合物，用以实现在保证疗效的前提下，降低药物中所使用的麦考酚钠的用量，并降低现有技术的毒副作用。
7.为实现上述目的，本发明提供了一种药物组合物，按重量份数计，包括以下组份：含依维莫司的速释包衣部90-120份，含麦考酚钠的缓释包衣部80-150份，药学上可接受的辅料5-8份；其中，所述辅料选自微粉硅胶与交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种任意比例的混合物。
8.进一步地，单位剂量的药物组合物中麦考酚钠的质量为100mg至500mg。依维莫司的质量为0.25mg至20mg。
9.进一步地，速释包衣部按重量份数计，包括以下组份：依维莫司1-10份，填充剂80份，粘合剂4-10份，崩解剂2-5份，润滑剂1份，抗氧剂1份；其中，
10.填充剂选自无水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
11.粘合剂选自淀粉浆、聚维酮k30中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
12.崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
13.润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
14.抗氧剂选自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
15.进一步地，缓释包衣部按重量份数计，包括以下组份：麦考酚钠10-30份，填充剂10-20份，粘合剂60-70份，崩解剂2-5份，增溶剂4-7份，润滑剂1-5份，其中，
16.填充剂选自乳糖、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
17.粘合剂选自淀粉浆、聚维酮k30中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
18.崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
19.增溶剂选自十二烷基硫酸钠或吐温-80中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
20.润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁的一种或者两种以上任意比例的混合物。
21.进一步地，缓释包衣部还包括肠溶包衣层，速释包衣部还包括速释包衣层。
22.进一步地，药物组合物为口服制剂。
23.与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的药物组合物具有双向调节作用，在临床上能够减少麦考酚钠的使用剂量，增加药效，减少麦考酚钠的毒副作用。
具体实施方式
24.下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
25.本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“l”具体为体积单位：升；术语“浓度”具体为质量百分比浓度(wt％)；“mol/l”为浓度单位“摩尔/升”。
26.在详细阐述本发明各实施例之前，对本发明进行概述。
27.将麦考酚钠采用底喷包衣，使用肠溶包衣液进行包衣，以制得缓释包衣部。同时，将依维莫司使用速释包衣液采用底喷包衣，以制成速释包衣部。然后将缓释包衣部与速释包衣部(均呈颗粒状)充分混合后，加入交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，混合均匀后装填胶囊制成胶囊剂，或者压片制成片剂，或者制备成颗粒剂等口服制剂，或者制备成干混悬剂等口服制剂。
28.实施例1：
29.本实施例公开的是药物组合物颗粒剂(每粒含依维莫司1mg)。
[0030][0031]
实施例2
[0032]
本实施例公开的是药物组合物胶囊剂(每粒含依维莫司5mg)。
[0033]
[0034][0035]
实施例3：
[0036]
本实施例公开的是药物组合物片剂(每粒含依维莫司10mg)。
[0037]
[0038][0039]
上述实施例一至三公开了药物组合物的处方成分，该药物组合物的制备工艺具体如下所示：
[0040]
①
将依维莫司粉碎处理，原料及辅料分别过80目筛，备用。
[0041]
②
将依维莫司、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，将配制好的聚维酮k30的无水乙醇溶液作为粘合剂采用流化床一步制粒工艺，顶喷制粒，喷雾完成后，继续在50℃左右干燥10-30分钟，后喷入包衣液开始包衣，喷雾完成后，50℃干燥20-30分钟，即得依维莫司颗粒。
[0042]
③
将麦考酚钠、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、滑石粉混合后，加入聚维酮k30的95wt％乙醇溶液，流化床顶喷一步制粒，制粒完成后，50℃左右干燥10-30分钟，即得干颗粒，将干颗粒取出备用。
[0043]
④
再次将上述麦考酚钠干颗粒放入流化床中，采用底喷包衣，调节流化床参数，将肠溶包衣溶液喷到制备好的干颗粒上。然后烘干，即得麦考酚钠肠溶包衣颗粒。
[0044]
⑤
将
②
和
④
制得的两种颗粒混合后加入交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，混合均匀后装填胶囊制成胶囊剂，或者压片制成片剂，或者制备成颗粒剂等口服制剂。
[0045]
体外溶出实验
[0046]
采用转篮法进行体外溶出实验，用紫外分光光度法检测溶出液中药物浓度，计算组合物中麦考酚钠和依维莫司的溶出度。先以750ml0.1mol/l盐酸溶液为释放介质，恒温37
±
0.5℃，转速50r/min，进行酸性介质溶出实验。分别在30min，60min，90min，120min时取样，检测该药物组合物中的依维莫司和麦考酚钠的释放度。同时在120min时取样，后立即将转篮升出液面，加入预热至37
±
0.5℃的0.2mol/l磷酸钠溶液250ml，以4mol/l氢氧化钠溶液调节ph至6.8，继续溶出，分别于125min，130min，135min，145min，155min，165min时取样，检测麦考酚钠的溶出度。具体结果见以下表1所示：
[0047]
表1麦考酚钠的溶出度
[0048][0049][0050]
由表1可看出，麦考酚钠在酸中基本不溶，在中性条件下溶出度良好。可见，本发明所揭示的药物组合物在人体胃部呈酸性的环境下不易溶出，并在人体肠道中具有良好的溶出度，从而在小肠中被毛细血管吸收并进入血液循环系统。
[0051]
依维莫司的溶出度，见以下表2所示：
[0052]
表2依维莫司的溶出度
[0053][0054]
建立肺移植的动物模型，观察移植物存活时间，移植后免疫排斥反应的影响作用。
[0055]
一、材料与方法
[0056]
动物分组及给药方法：成年健康杂种犬25只，雄性，体健，2-4岁，体质量13-21kg，无传染病及其他疾病史，均隔离喂养14d后选为实验所需的实验犬。
[0057]
将实验犬随机分为：空白组、模型组(移植肺，未用药)、复方治疗组(实施例1的药物组合物)、单方治疗组1(单用麦考酚钠药物)、单方治疗组2(单用依维莫司药物)，每组5只。
[0058]
二、造模方法：除空白组外其余各组供受体均进行诱导麻醉，然后在气管内插管连接呼吸机辅助呼吸，经头静脉留置针输入复方氯化15-20ml/kg/h，连续静脉输注芬太尼20ug/kg/h、维库嗅胺0.5mg/kg/h维持麻醉和肌松。
[0059]
犬右侧卧位，经第5肋间进胸，切口约为8-10公分，常规心包外左全肺切除，将供体左全肺原位移植于受体。术后由专门人员饲养，每日给予抗生素(青霉素640万u肌肉注射，2次/日))治疗，按时喂药。动物死亡后立即解剖尸体，观察吻合口愈合情况，并在移植物不同部位采集标本。
[0060]
三、观察指标
[0061]
(1)动物存活情况：包括存活状况，存活时间，以及死亡原因。
[0062]
(2)大体改变：所有实验动物无论何种原因死亡均应立即取材，包括移植肺，移植肺气管吻合口，肺动、静脉吻合口及临近组织。观察移植物的大体形态及吻合口的愈合状况。
[0063]
四、结果
[0064]
(1)实验过程中均未发生麻醉意外,模型组存活时间最短，单方治疗组1(单用麦考酚钠药物)、单方治疗组2(单用依维莫司药物)较模型组存活时间有所延长，平均时间为5-10天，联合应用麦考酚钠及依维莫司药物组合物的复方治疗组存活时间最长，平均为8-12天，同模型组相比较有统计学意义，详细结果如表3所示。
[0065]
表3五组移植物存活时间
[0066]
组别移植物存活时间平均存活时间p值空白组
‑‑‑
模型组7,5,5,4,65.4
±
1.5-复方治疗组(实施例1)8,7,12,10,119.6
±
1.5＜0.05
单药治疗组1(麦考酚钠)5,7,8,10,87.6
±
2.5＞0.05单药治疗组2(依维莫司)5,8,9,9,118.4
±
2.6＞0.05
[0067]
大体标本观察：模型组移植肺的颜色大部分为灰褐色，表面有大量的纤维组织沉积，外观出现灶性坏死伴有出血，将其切开后发现肺泡腔内有大量炎性渗出物，符合急性排斥反应表现；单药治疗组1移植肺的表面有轻度淤血，未见出血、脓肿、坏死，将其剖开后发现有部分灶性坏死；单药治疗组2同单药治疗组1大体上观察无明显区别；复方治疗组移植物的形态呈现淡淡的灰红色，同对侧健肺基本相似，剖开后可以发现肺组织结构基本正常。
[0068]
由以上结果可见，治疗组的动物存活时间明显要好于模型组，特别是联合应用麦考酚钠及依维莫司药物组合物的复方治疗组，移植物存活时间明显要长，同时在对移植肺的组织学研究上发现肺排异反应程度较轻。
[0069]
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
[0070]
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。