一种针对帕金森疾病的主动式实时闭环电刺激系统

1.本发明涉及生物医学工程技术，尤其是一种针对帕金森疾病的主动式实时闭环电刺激系统。


背景技术：

2.帕金森病(parkinson's disease,pd)是一种常见的退行性神经系统疾病，全球60岁以上人群患病率约1.7％，预测到2030年全球pd患者将高达1500万，而其中将近一半在我国。神经退行性疾病，病程长且迁延不愈，医疗负担严重，严重影响着国家经济社会的良性发展。自患病伊始，症状逐渐加重导致患者生活质量急剧下降，并对患者及其家庭造成沉重负担。
3.脑植入电刺激疗法(dbs)是药物难治性帕金森病治疗的主流疗法，全球有超过20万名帕金森病患者接受此疗法。但临床dbs技术面临许多挑战，首先是患者疗效的个体化差异较大，以运动症状为例，术后短期改善率20％-80％不等，临床、影像、电生理数据特征显示一定的预测性能，但在个体中预测准确性不足，缺乏有效的生物标记物；其次，患者术后管理负担重，患者及照料者需要多次往返医院程控以达到最佳治疗手段，不能根据病人状态自动调节刺激参数。另外，临床dbs是一种开环dbs，即dbs刺激参数如强度、频率、脉冲形状和相位的选择仅基于先前的经验证据，在程控中保持不变，而长期不恰当刺激可能诱发新的不良反应，例如步态障碍、构音问题等，给患者生活带来显著困扰。
4.通过应用闭环神经电刺激可以解决一些限制。在闭环神经电刺激中，病理生物标志物与待治疗的神经系统疾病的电生理或生物相关性受到持续监测，根据其波动实时调整dbs刺激参数，减少恒定刺激的负面作用，但目前闭环电刺激的研究中，病理生物标记期望值单一且有效的生物标记物尚未找到。如何提升闭环电刺激的疗效并尽可能降低副反应的程度，关键在于预测标记物的寻找、对dbs工作机制的理解及以患者需求为中心的动态管理。
5.运动想象疗法根据运动记忆在大脑中激活某一活动的特定区域，从而达到提高运动功能的目的。对于帕金森病而言，大脑是疾病诱发的根本原因，而运动功能障碍是疾病的结果与表现，运动想象疗法正是可以连接患者中枢神经系统与外周运动的桥梁，为运动障碍患者提供了一种新的控制方式。通过运动想象，实现不同运动功能障碍(如震颤、肌强直、病理步态等)的闭环控制中期望信号的选取。较之传统闭环控制，运动想象更具有人文关怀，可以灵活切换电刺激控制方案，实现以患者需求为中心，有指导的选择、调节闭环期望信号，从而最大程度的改善电刺激疗效并降低副反应的程度。


技术实现要素：

6.针对上述问题，本发明的目的是，提供了一种针对帕金森疾病的主动式实时闭环电刺激系统。通过采集患者运动想象以及实际运动过程中的脑电信号，识别运动想象脑电信号中的指令，实现对患者自身健康和疾病状态进行整体理解和分辨率的具体动作的生物
标记和病态特征，进而得到病态特征与健康状态下生物标记差异，实现dbs参数的实时调整，为帕金森病的研究提供了一个具备人性关怀的主动数字式实时闭环电刺激平台。
7.为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
8.一种针对帕金森疾病的主动数字式实时闭环电刺激系统，其特征在于，该系统的工作流程是：
9.1)采集患者不同正常运动状态过程的脑电信号，之后将采集到的患者正常运动过程的脑电信号进行脑电预处理，以去除干扰突出脑电特征，再对预处理后的脑电信号进行脑电特征解码，即使用共空间模式算法提取空间域特征，并将特征贡献度进行类激活映射可视化处理，得到具有高空间和时间分辨率的具体动作的生物标记并存储至健康生物标记库中；所述健康生物标记库为当前患者正常运动状态过程中，相同运动状态在一段时间内所抓取的对应所有生物标记，即将不同的运动状态和所对应的和时间相关的生物标记对应在一起，健康生物标记库种存储不同运动状态的生物标记；
10.2)检测患者运动过程中异常状态，异常状态下会伴有运动想象，异常状态下先后采集运动想象脑电信号和异常运动过程中异常脑电信号；通过心率监控监测当前的运动想像过程是否有效进行，若运动想象有效，则对采集的运动想象脑电信号进行脑电预处理和脑电特征解码处理得到对应动作特征，生成相应的状态指令，根据状态指令对应地在健康生物标记库中选择相应的健康生物标记作为该患者异常状态的期望特征；根据不同的状态指令选择不同的生物标记物进行闭环调控；
11.3)运动想象有效时同时采集患者异常运动过程中异常脑电信号，异常脑电信号经过脑电预处理和脑电特征解码后获得病态特征，将提取的病态特征与根据运动想象确定的状态指令对应的期望特征被一同送至控制器，控制器输出实际控制信号，使病态特征和期望特征不断趋于一致，实现电刺激参数的实时调整，完成闭环主动调控。
12.另一方面，本发明还提供一种针对帕金森疾病的主动数字式实时闭环电刺激系统，该系统包括脑电采集单元、脑机接口单元和闭环调控单元；
13.所述的脑电采集单元包括心率监控模块、运动想象和实际运动脑电信号采集模块，实际运动包括正常运动和异常运动两种；
14.所述的心率检测模块用来监测患者运动想象时心率的增加程度与运动实际执行时是否一致，判断运动想象是否实际进行；
15.所述的脑电采集单元由放大器(中国北京symtop公司)和agcl粉末电极帽、19个电极片以及4个额外的信号通道组成；电极片根据10-20国际标准电极系统置于受试者头皮的相应位置放置；4个额外的信号通道，用于去除眼伪影，分别记录水平和垂直眼电图，用于监测采集过程中被试的眼球运动和眨眼情况；
16.所述的脑机接口单元包括脑电预处理模块和特征解码模块，所述的脑电预处理模块用于对去除脑电信号的干扰以突出脑电特征，特征解码模块用于进行脑电特征解码，得到具有高空间和时间分辨率的脑电特征；
17.所述闭环调控单元包含控制器和电刺激单元，分析患者异常运动过程脑电的病态特征，并通过分析运动想象脑电得到的指令选择相应正常状态下期望特征，两者作为控制器输入，输出实际控制信号，以实时调整dbs刺激参数。
18.进一步地，所述脑电预处理模块包括零相移滤波、独立成分分析以及人工数据筛
选三部分，所述的零相移滤波模块用于控制脑电信号波段频率范围；独立成分分析模块用于去除eeg采集过程中由于眼电的干扰而产生的噪声；人工数据筛选用于去除由于受试者在采集过程中不自觉的头动或身体移动而产生的eeg噪声，人工数据筛选的eeg噪声波幅大于80μv且小于-80μv；
19.所述的特征解码模块包括共空间模式和类激活映射两部分，所述的共空间模式对处理后的脑电进行空间域特征提取，类激活映射模块对提取的特征进行贡献度可视化处理，寻找对健康和疾病状态贡献度最大特征作为相应动作脑电特征。
20.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
21.本发明系统为神经系统实时闭环控制提供了一种以患者需求为中心的动态闭环管理以及合适的生物标记物调整方法。利用运动想象疗法帮助病人主动识别发病症状，选取合适生物标记物作为dbs调控依据，识别出随着运动状态变化的期望特征，扩大护理范围，帮助患者维持治疗而不增加负担。
22.本发明将运动想象用于帕金森病治疗中，将运动想象信号用作控制策略的指令信号，参与控制过程，用于期望生物标记物的选取，帕金森病会出现运动功能障碍(如震颤、肌强直、病理步态等)，运动想象可以连接患者中枢神经系统与外周运动的桥梁，有助于实现以患者需求为中心的主动式闭环管理，尽可能降低副反应的程度，满足患者疗效的个体化差异调整。
附图说明
23.图1本发明主动式实时闭环电刺激系统整体框图。
24.图2eeg采集电极分布图。
25.图3本发明中心率监测模块的电路原理图。
26.图4本发明中脑电预处理模块的流程图。
27.图5本发明中脑电特征解码模块的流程图。
具体实施方式
28.下面结合附图对本发明做进一步详细说明。
29.本发明针对帕金森疾病的主动式实时闭环电刺激系统，参考附图1，该系统包括：脑电采集单元、脑机接口单元和闭环调控单元三部分。所述的脑电采集单元由心率监控模块、运动想象和人体运动脑电信号采集模块组成。所述的心率检测模块由max30102芯片及其外周电路组成；所述的运动想象和人体运动脑电采集模块共用一套设备，由放大器(中国北京symtop公司)、agcl粉末电极帽，19个电极片以及4个额外的信号通道组成；
30.所述的脑机接口单元包括脑电预处理模块和脑电特征解码模块两部分，并与脑电采集单元相连接；所述的脑电预处理模块对采集的信号进行滤波、独立成分分析以及人工筛选等预处理；所述的脑电特征解码模块，采用共空间模式(common spatial paternal，csp)算法对预处理后的脑电信号进行特征提取，并通过类激活映射方法对提取的特征进行贡献度可视化处理，并将对健康和疾病状态贡献度最大特征作为该动作的脑电特征，所述脑电特征既包括下述的生物标记、也指动作特征和病态特征；
31.所述闭环调控单元包含控制器和电刺激单元，分析患者异常运动过程脑电的病态
特征，并通过分析运动想象脑电得到的指令选择相应正常状态下期望特征，两者作为控制器输入，输出实际控制信号，以实时调整dbs刺激参数。
32.该系统具体工作流程是：
33.1)首先采集患者不同正常运动状态过程的脑电信号，之后将采集到的患者正常运动过程的脑电信号进行零相移滤波、独立成分分析以及人工数字滤波(人工筛选)等脑电预处理，以去除干扰以突出脑电特征，再对预处理后的脑电信号进行脑电特征解码，即使用共空间模式算法提取空间域特征，并将特征贡献度进行类激活映射可视化处理，得到具有高空间和时间分辨率的具体动作的生物标记并存储至健康生物标记库中。所述健康生物标记库为当前患者正常运动状态过程中，相同运动状态在一段时间内所抓取的对应所有生物标记，即将不同的运动状态和所对应的和时间相关的生物标记对应在一起，健康生物标记库种存储不同运动状态的生物标记，每种运动状态的生物标记可不同，根据个体情况确定。
34.2)之后检测患者运动过程中异常状态，异常状态下会伴有运动想象，异常状态下先后采集运动想象脑电信号和异常运动过程中异常脑电信号；通过心率监控模块监测当前的运动想像过程是否有效进行，若运动想象有效，则对采集的运动想象脑电信号通过脑机接口单元进行脑电预处理和脑电特征解码处理得到对应动作特征，生成相应的状态指令(状态指令表示患者出现异常时的行为表现，其中指令a对应步态异常、行动缓慢，指令b表示震颤、指令c表示僵硬等)，根据状态指令对应地在健康生物标记库中选择相应的健康生物标记作为该患者异常状态的期望特征(期望特征表示患者的运动想象的真实意愿为a步行、b抓握、c站立)；根据不同的状态指令选择不同的生物标记物进行闭环调控。
35.3)同时采集患者异常运动过程中异常脑电信号，异常脑电信号经过脑电预处理和脑电特征解码后获得病态特征(发病的原因)，将提取的病态特征与根据运动想象确定的状态指令对应的期望特征被一同送至控制器，控制器输出实际控制信号，使病态特征和期望特征不断趋于一致，实现电刺激参数的实时调整，完成闭环调控。
36.参考附图2，所述的脑电采集单元包括的19个电极片，根据10-20国际标准电极系统置于受试者头皮的相应位置，分别为fp1、fp2、f3、f4、c3、c4、p3、p4、o1、o2、f7、f8、t7、t8、p7、p8、fz、cz、pz。放大器采样频率为500hz。此外，还采集了4个额外的信号通道，分别记录水平和垂直眼电图，用于监测采集过程中被试的眼球运动和眨眼情况，去除眼伪影。受试者在一个安静的房间里。工作人员为受试者佩戴电极帽并通过放大器进行脑电图信号的采集。采集过程全程由工作人员进行监护，正常运动过程，在安静的房间里，保证受试者在清醒安全的情况下进行eeg的采集。异常运动过程，该过程患者在感觉发病之后，应先执行运动想象，想象正常运动动作，运动想象脑电信号通过脑机接口单元，得到状态指令，状态指令指导选取期望特征；之后开始进行实际运动(如手开始震颤，无法平稳抓握，则想象对应运动平稳抓握，之后再执行抓握动作)，异常状态脑电信号通过脑机接口单元，得到病态特征；期望特征和病态特征作为控制器的两个输入，输出刺激强度调整病人dbs参数，直至病态特征与期望特征达成一致。
37.参考附图3，心率监测模块采用max30102芯片，由max30102芯片及其外周电路组成，max30102芯片的sda、scl引脚、int#引脚均与stm32f103单片机连接，且sda、scl引脚也分别连接电阻r1和电阻r2的一端，电阻r1和电阻r2的另一端相连后经电阻r3连接max30102芯片的int#引脚；电阻r1的另一端同时连接max30102芯片的vdd引脚和电压vcc、电容c3的
一端、电容c2的一端，电容c3的另一端和电容c2的另一端均接地；max30102芯片的vled+引脚连接的电容c1的一端和电压vcc，电容c1的另一端接地。运动想象和实际运动时心率增加是一致的，根据患者运动想象过程中心率的增加程度可以判断运动想象是否有效进行。
38.参考附图4，所述的脑电预处理模块包括零相移滤波、独立成分分析以及人工筛选三部分。所述的零相移滤波用于控制脑电信号波段频率范围；独立成分分析模块用于去除eeg采集过程中由于眼电的干扰而产生的噪声；人工筛选用于去除由于受试者在采集过程中不自觉的头动或身体移动而产生的eeg噪声。人工数据筛选的eeg噪声波幅往往大于80μv，小于-80μv。
39.其中，所述的零相移滤波将滤波范围控制在1～45hz，滤波后的相位偏移对动态脑功能网络的划分不会产生影响。其中，x(z)为原始的eeg信号，h(z)为滤波函数，首先进行向前滤波得到x(z)h(z)，之后把滤波后的序列逆序(时域翻转操作)得到x(1/z)h(1/z)，再通过统一滤波器进行向后滤波,得到x(1/z)h(1/z)h(z)，滤波得到的序列最后再进行逆序操作(时域翻转操作)，最终得到通过零相移滤波处理后的信号y(k)。
40.其中，所述的独立成分分析用于去除eeg采集过程中由于眼电的干扰而产生的噪声。采用自然梯度扩展的算法，即设y为源信号，a为混合矩阵，s＝ay为分解出来的独立分量，得出各分量后，根据各分量的地形图判别眼电信号和心电信号，将属于眼电信号和心电信号的成分置零，再由p＝ws，w为解混矩阵，反求头皮上去除了伪迹的原始信号。
41.参考附图5，所述脑电特征解码模块包括共空间模式和类激活映射两部分。其中，所述的共空间模式对处理后的脑电进行空间域特征提取，输入信号为运动想象脑电信号，输出运动想象脑电信号的空间分布成分。
42.所述的类激活映射(class activation mapping,cam)模块具备卷积神经网络结构，特征向量通过其层结构一层一层的向后传递，深层特征为浅层特征的进一步提取与组合，最后一层卷积层具有最高级的语义与空间信息，激活特征图和各特征图的权重加权平均得到自己的判断依据(即深度学习通过特征图中哪些区域进行微状态类的识别)，解释模型为什么预测了自己的预测。
43.对于c类标签的cam的计算如式(1)所示。
[0044][0045]
其中，fk(x,y)代表最后一层卷积层中第k个卷积核得到的特征图(x，y代表特征图中元素的坐标)，代表第k个特征图对于判别为c类的“贡献度”，计算公式如式(2)所示。
[0046][0047]
其中yc代表c类的得分，z代表特征图大小。由式(2)可知，第k个特征图的“贡献度”根据c类到最后一层卷积层各元素的平均梯度计算得出。
[0048]
所述的闭环调控单元包含控制器和刺激器两部分。控制器包含两个输入，一个输入为异常状态下患者脑电的病态特征，另一个输入患者对应正常运动状态特征，即期望特征。所述期望特征是人体正常运动状态分析得到，存储在健康生物标记库中，通过分析发病时运动想象脑电信号，得到调用指令，选择合适的期望特征。控制器输出控制信号，调整电刺激参数，实现病人主动式实时闭环控制。
[0049]
本发明未述及之处适用于现有技术。