用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系及组合物和应用的制作方法

1.本发明涉及醋酸阿比特龙制剂技术领域，具体涉及一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系及组合物和应用


背景技术：

2.醋酸阿比特龙为一种白色至灰白色、不吸湿的结晶性粉末；化学命名为(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-基乙酸酯，其分子式为c
26h33
no2。醋酸阿比特龙在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙，其抑制17α-羟化酶/c17,20-裂合酶(cyp17)。可与泼尼松联用用于曾接受既往含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌(crpc)患者的治疗。但是，醋酸阿比特龙为一种亲脂性化合物，其辛醇-水分配系数为5.12(logp)，芳族氮的pka为5.19，几乎不溶于水(小于0.01mg/ml)，且渗透性差，为bcs iv类药物，口服吸收时的生物利用率极低。
[0003][0004]
醋酸阿比特龙原研药zytiga，为片剂。每片zytiga含有250mg醋酸阿比特龙，非活性成分包括：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮和十二烷基硫酸钠。zytiga口服生物利用度非常低(小于10％)，单次给药剂量高达1000mg，但仅有小于10％的药物能够发挥药效。
[0005]
此外，食物对醋酸阿比特龙吸收有很大影响，市售制剂要求仅能在餐前特定时间段服用。zytiga说明书强调醋酸阿比特龙与食物一起给予时，阿比特龙的全身性暴露量增加。在醋酸阿比特龙与低脂肪膳食(7％脂肪、300卡路里)一起给予时，阿比特龙c
max
和auc
0-∞
分别增加约7倍和5倍；在醋酸阿比特龙与高脂肪(57％脂肪、825卡路里)膳食一起给予时，c
max
和auc
0-∞
分别增加约17倍和10倍。考虑到膳食的含量和组成的正常变化，与膳食一起服用可能导致增加的且高度可变的暴露量，为了控制阿比特龙血浆浓度，必须空腹服用且在服用所述剂量的之前的至少两个小时，以及服用所述剂量的之后的至少1小时，不应进食。虽然醋酸阿比特龙口服治疗晚期前列腺癌效果良好，但其溶解性低、渗透性差的特性给制剂设计带来了障碍。
[0006]
印度sun pharmaceutical industries ltd采用solumatrix微粒技术制造的yonsa，提供了一种改良型醋酸阿比特龙片剂，可促进醋酸阿比特龙溶出，相比原研药zytiga口服生物利用度提高1倍。虽然，yonsa剂量缩减到500mg，但仅改变了药物的晶型和大小，提高了药物溶出速率，并未能增加醋酸阿比特龙对胃肠道上皮细胞的渗透性，因此yonsa口服生物利用度仍然很低。
[0007]
专利文献cn107278152a涉及一种醋酸阿比特龙复合物、其制备方法及包含它们的药物组合物，其包括5-40重量％的醋酸阿比特龙、5-80重量％的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、0.1-50重量％的脱氧胆酸钠。该复合物可降低食物作用放弃空腹服药要求，最高可使口服生物利用度提高5倍，但其复合物制剂制备工艺复杂。专利文献wo2021057042公开一种醋酸阿比特龙的自微乳组合物及其制备方法和应用，按照质量百分含量计，其包括5～20％醋酸阿比特龙、20～50％油相、20～60％乳化剂、20～80％助乳化剂。该药物组合物在溶解过程中需要强力机械搅拌才能完全溶解，口服后生物利用度仍有待提高。


技术实现要素：

[0008]
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系以及使用该体系制备醋酸阿比特龙组合物的方法及应用。本发明的用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系对醋酸阿比特龙具有优良的溶解性和稳定性，该体系溶解醋酸阿比特龙后所组成的组合物能够显著降低食物对醋酸阿比特龙吸收的影响，减小餐前餐后差异，从而使得在空腹和饱腹情况下均可服用药物，减少服药时间的限制。
[0009]
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下：
[0010]
根据本发明的第一种实施方案，提供一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系。
[0011]
一种用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系，该自微乳体系包括油相和乳相，所述油相与乳相的质量百分比为30％-38％:62％-70％，优选为31％-35％:65％-69％，更优选为32％-34％:66％-68％。例如为30％:70％、31％:69％、32％:68％、32.5％:67.5％、33％:67％、33.5％:66.5％、34％:66％、34.5％:65.5％、35％:65％中的任意一种质量比。
[0012]
作为优选，所述油相包括单亚油酸甘油酯(cc)和中链甘油三酸酯(mct)。
[0013]
作为优选，所述乳相包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)和二乙二醇单乙醚(hp)。
[0014]
作为优选，在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为2.5-3.63:1。
[0015]
作为优选，在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.25-2.5。
[0016]
作为优选，在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为2.8-3.5:1。
[0017]
作为优选，在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.28-2.45。
[0018]
作为优选，在油相中，所述单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的质量比为3.0-3.4:1。
[0019]
作为优选，在乳相中，所述聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的质量比为1:2.25-2.4。
[0020]
在本发明中，在油相与乳相所组成的自微乳体系中，乳相的占比(wt％，基于油相和乳相所组成的自微乳体系的总质量)越大，则二乙二醇单乙醚(hp)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)的比值也就越大。作为优选，每当乳相的占比增加或降低1％时，则二乙二醇单乙醚(hp)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)的比值相应的增加或降低0.05。即：当乳相的占比由
65wt％
→
70wt％逐步(以每步为1wt％计)增加时，则二乙二醇单乙醚(hp)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)的比值由2.25
→
2.5逐步(以每步为0.05计)增加。反之，乳相的占比由70wt％
→
65wt％逐步(以每步为1wt％计)减小时，则二乙二醇单乙醚(hp)/聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)的比值也由2.5
→
2.25逐步(以每步为0.05计)减小。
[0021]
在本发明中，按比例将单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚等进行混合，混合均匀后即可获得所述自微乳体系。例如：先按比例将单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯进行混合，获得油相；然后再按比例将聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚进行混合，获得乳相；最后将油相和乳相混合均匀即可。
[0022]
根据本发明的第二种实施方案，提供一种含醋酸阿比特龙的组合物。
[0023]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，该组合物包括醋酸阿比特龙以及如第一种实施方案所述的自微乳体系。其中醋酸阿比特龙与自微乳体系的质量百分比为4.3-4.8％:95.2-95.7％，优选为4.4-4.6％:95.4-95.6％。例如为4.3％:95.7％、4.4％:95.6％、4.5％:95.5％、4.6％:95.4％、4.7％:95.3％、4.8％:95.2％中的任意一种质量比。
[0024]
作为优选，所述组合物各组分的组成具体如下：
[0025]
醋酸阿比特龙：4.3-4.8wt％，优选为4.4-4.6wt％。例如为4.3wt％、4.4wt％、4.5wt％、4.6wt％、4.7wt％、4.8wt％中的任一种，
[0026]
单亚油酸甘油酯：21.4-26.2％，优选为22.0-26.0％。例如为21wt％、21.2wt％、21.4wt％、21.6wt％、21.8wt％、22wt％、22.2wt％、22.5wt％、22.8wt％、23wt％、23.3wt％、23.5wt％、23.8wt％、24wt％、24.3wt％、24.5wt％、24.8wt％、25wt％、25.2wt％、25.4wt％、25.6wt％、25.8wt％、26wt％、26.2wt％中的任一种。
[0027]
中链甘油三酸酯：6.2-9.6％，优选为6.8-8.8％。例如为6.2wt％、6.3wt％、6.4wt％、6.5wt％、6.6wt％、6.7wt％、6.8wt％、6.9wt％、7.0wt％、7.1wt％、7.2wt％、7.3wt％、7.4wt％、7.5wt％、7.6wt％、7.7wt％、7.8wt％、7.9wt％、8.0wt％、8.2wt％、8.3wt％、8.4wt％、8.5wt％、8.6wt％、8.7wt％、8.8wt％、8.9wt％、9.0wt％、9.1wt％、9.2wt％、9.3wt％、9.4wt％、9.5wt％、9.6wt％中的任一种。
[0028]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：17.7-19.7％，优选为18.5-19.5％。例如为17.7wt％、17.8wt％、17.9wt％、18.0wt％、18.1wt％、18.2wt％、18.3wt％、18.4wt％、18.5wt％、18.6wt％、18.7wt％、18.8wt％、18.9wt％、19.0wt％、19.1wt％、19.2wt％、19.3wt％、19.4wt％、19.5wt％、19.6wt％、19.7wt％中的任一种。
[0029]
二乙二醇单乙醚：42.8-47.8％，优选为43.0-47.2％。例如为42.8wt％、43wt％、43.2wt％、43.3wt％、43.4wt％、43.5wt％、43.6wt％、43.7wt％、43.8wt％、44wt％、44.3wt％、44.5wt％、44.8wt％、45wt％、45.3wt％、45.5wt％、45.8wt％、46.1wt％、46.5wt％、46.8wt％、47.1wt％、47.5wt％、47.8wt％中的任一种。
[0030]
作为优选，该组合物还包括任选的抗氧剂和/或防腐剂，所述抗氧剂和/或防腐剂占组合物总质量的0.005％-0.1％。任选的表示含有或者不含有。
[0031]
在本发明中，按比例将醋酸阿比特龙溶解在自微乳体系中，然后再任选的加入或不加入抗氧剂和/或防腐剂，混合均匀后即获得含醋酸阿比特龙的组合物。例如：按比例将单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(室温下或加热)混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙避光搅拌混合均匀，最后加入二乙二醇单乙醚以及任选的抗氧剂和/或
防腐剂混合均匀即可。
[0032]
根据本发明的第三种实施方案，提供一种醋酸阿比特龙制剂。
[0033]
一种醋酸阿比特龙制剂，该制剂包括固体制剂和液体制剂。其中，所述固体制剂包括但不限于为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂、膜剂中的一种或多种。所述液体制剂包括但不限于为注射剂、软胶囊、软膏剂、栓剂、气雾剂中的一种或多种。
[0034]
作为优选，所述固体制剂由内容物和辅料经粉碎、过筛、混合、造粒、压片中的一个或多个步骤制备获得。所述辅料选自填料、吸附剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、崩解剂、润湿剂、香料、色料中的一种或多种。所述内容物为第一种实施方案所述的自微乳体系和醋酸阿比特龙，或者所述内容物为第二种实施方案所述的含醋酸阿比特龙的组合物。
[0035]
所述液态制剂由内容物和助剂组成。所述助剂选自防腐剂、稳定剂、抗氧剂、芳香剂、渗透压调节剂、矫味剂中的一种或多种。所述内容物为第一种实施方案所述的自微乳体系和醋酸阿比特龙，或者所述内容物为第二种实施方案所述的含醋酸阿比特龙的组合物。
[0036]
在本发明中，所述醋酸阿比特龙制剂的制备方法可由本领域技术人员按照本领域常规制剂的制备方法进行制备获得相应的制剂即可。例如：按照前述的方法制备含醋酸阿比特龙的组合物；将所述含醋酸阿比特龙的组合物密封于软胶囊或硬胶囊中；优选地，每粒胶囊含有所述含醋酸阿比特龙的组合物0.5-1ml。
[0037]
在本发明中，含醋酸阿比特龙的组合物中，醋酸阿比特龙的浓度可控制在50-100mg/ml，单次口服剂量75-100mg。与水、生物学相关介质(例如sgf、sgf、fessif和fassif介质)或胃肠液混合，可自发形成粒径小于250nm的澄明度高、粒径均一、性质稳定的o/w纳米乳；于室温储存时，内容物能够以稳定的溶液形式存在；即使在影响因素的条件下(例如30℃
±
2℃、4℃、加入基于组合物10wt％的水、加入基于组合物15wt％的水)，本发明的自微乳组合物含量稳定。
[0038]
根据本发明的第四种实施方案，提供一种药物组合物。
[0039]
一种药物组合物，该药物组合物包括第二种实施方案所述的含醋酸阿比特龙的组合物和第三种实施方案所述的醋酸阿比特龙制剂中的一种，以及泼尼松。即含醋酸阿比特龙的组合物+泼尼松的组合或者醋酸阿比特龙制剂+泼尼松的组合。
[0040]
根据本发明的第五种实施方案，提供第二种实施方案所述含醋酸阿比特龙的组合物或第三种实施方案所述的醋酸阿比特龙制剂或第四种实施方案所述药物组合物的应用：将第二种实施方案所述的含醋酸阿比特龙的组合物或第三种实施方案所述的醋酸阿比特龙制剂或第四种实施方案所述药物组合物用于制备治疗前列腺癌的药物制剂。
[0041]
作为优选，所述前列腺癌选自转移去势抵抗性前列腺癌和转移性高风险去势敏感型前腺癌中的一种或两种。一般地，本发明所述的药物施用时间为餐前或餐后均可。
[0042]
在现有技术中，醋酸阿比特龙作为bsc iv类药物，具有低溶解性、低渗透性，在开发剂型过程中，不仅需要解决阿比特龙的溶解性，更重要的是需要解决阿比特龙在吸收过程中的跨膜问题。现有的剂型能够有效解决醋酸阿比特龙的溶解度以及溶出问题，但对于药物在体内吸收跨膜问题没有得到有效解决，进而生物利用度没有得到有效提高。而且现有剂型也未能有效解决醋酸阿比特龙吸潮析出的问题，导致其稳定性较低。同时，现有技术的用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系未合理控制油相和乳相的比例，导致乳相中的二乙二醇单乙醚要么过多(会导致毒副作用)，要么过低(较难或者无法形成微乳)。
[0043]
在本发明中，含醋酸阿比特龙的组合物为溶液体系，口服后遇胃肠液在胃肠蠕动下会自发分散形成o/w型纳米乳，且澄明度高、粒径均一、性质稳定。纳米乳粒径小，可促进药物溶解，增加阿比特龙在体内的透膜性，增加了肠道上皮细胞的穿透性，进而显著促进吸收，可显著提高药物生物利用度。本发明的含醋酸阿比特龙的组合物还能够显著降低食物对醋酸阿比特龙吸收的影响，减小餐前餐后差异，从而使得在空腹和饱腹情况下均可服用药物，减少服药时间的限制。
[0044]
在本发明中，所提供的自微乳体系可作为疏水性、难吸收或易水解药物的载体。可在室温下提高醋酸阿比特龙的溶解度的同时，所形成的均一稳定的含醋酸阿比特龙药物体系在进入体内后可自发分散形成纳米乳，能够有效解决醋酸阿比特龙在体内的吸收跨膜问题。通过深入研究发现，本发明制备的含醋酸阿比特龙的组合物的口服生物利用度大大提高，同时潮湿或过湿环境下的稳定性优异。与微乳相比，自乳化溶液稳定性更高，可以满足长期保存的要求，同时其也可以直接装入软胶囊或者硬胶囊等包装中。
[0045]
与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：
[0046]
1：本发明通过选用特定的原料按照特定的比例制备获得油相和乳相，然后再将油相和乳相以特定的比例混合获得用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系。该自微乳体系对醋酸阿比特龙的溶解度高、稳定性强，在胃肠蠕动下自发分散形成o/w型纳米乳，澄明度高、粒径均一、性质稳定；大大提高了醋酸阿比特龙在体内的透膜性，增加了肠道上皮细胞的穿透性，进而显著促进吸收，提高药物生物利用度。
[0047]
2：本发明采用醋酸阿比特龙和自制的自微乳体系制备获的含醋酸阿比特龙的组合物，其能够显著降低食物对醋酸阿比特龙吸收的影响，显著减小了餐前餐后差异，从而使得在空腹和饱腹情况下均可服用药物，减少服药时间的限制。
附图说明
[0048]
图1是hp、rh40和(cc:mct＝1:0)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0049]
图2是hp、rh40和(cc:mct＝1:1)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0050]
图3是hp、rh40和(cc:mct＝2:1)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0051]
图4是hp、rh40和(cc:mct＝1:2)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0052]
图5是hp、rh40和(cc:mct＝3:1)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0053]
图6是hp、rh40和(cc:mct＝1:3)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0054]
图7是hp、rh40和(cc:mct＝5:1)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0055]
图8是hp、rh40和(cc：mct＝1:5)按比例调整用量考察绘制的三元相图。
[0056]
图9为对比例1-4的含醋酸阿比特龙的组合物在4℃的条件下放样放置24h后的样本照片。
[0057]
图10为实施例2和对比例1-4的含醋酸阿比特龙的组合物在室温并加入10wt％的水的条件下放样放置24h后的样本照片。
[0058]
图11为实施例2和对比例1-4的含醋酸阿比特龙的组合物在室温并加入15wt％的水的条件下放样放置24h后的样本照片。
具体实施方式
[0059]
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
[0060]
试验1：自微乳体系的构建试验：
[0061]
将单亚油酸甘油酯(cc)与中链甘油三酸酯(mct)以不同的质量比(质量比为1:0、1:1、2:1、1:2、3:1、1:3、5:1、1:5)进行混合作为油相；将聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)和二乙二醇单乙醚(hp)以不同的质量比(质量比为1:1、2:1、1:2、3:1、1:3)进行混合作为乳相。然后再将油相与乳相以不同的质量比(质量比为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9)进行混合获得混合体系，采用水滴定法，获得三元相图(见附图1-8)，考察混合体系对醋酸阿比特龙(api)的负载性能。
[0062]
通过附图1-8可以看出：采用单亚油酸甘油酯和中链甘油三酸酯联用作为油相比单独采用单亚油酸甘油酯作为油相效果要好(如图1-图8所示，图1代表着单独采用单亚油酸甘油酯作为油相时的三元相图，图2-图7代表着单亚油酸甘油酯和中链甘油三酸酯以不同质量比联用时的三元相图；可以看出，图1的微乳化区面积是最小的。例如对比图1和图2，当单亚油酸甘油酯和中链甘油三酸酯联用时，当油相用量为50％时，仍可形成微乳化，但当仅使用单亚油酸甘油酯且用量为50％时，不管怎么调整rh40和hp的用量比，体系都无法形成微乳化状态)，因此本发明的自微乳体系选用单亚油酸甘油酯(cc)和中链甘油三酸酯(mct)混合作为油相。同时通过测试发现：醋酸阿比特龙在单亚油酸甘油酯(cc)中的溶解度(25℃)约为62.9mg/g，在中链甘油三酸酯(mct)中的溶解度(25℃)约为28.4mg/g。当采用单亚油酸甘油酯和中链甘油三酸酯联用作为油相时，为了确保获得较大的载药量，油相中cc的用量应尽可能多，而mct的用量应尽可能的低。研究过程中发现当乳相的用量和混合比不变时，单亚油酸甘油酯与中链甘油三酸酯的用量比由2:1至5:1变化时，三元相图中的微乳化区域面积逐渐变小(面积越小，说明微乳存在的区域面积越小，而辅料用量仅在该小面积内能够获得微乳化，相对而言获得辅料的用量受到限制，一方面容易导致api的负载量受到限制，同时还会影响自微乳体系的自乳化效果)。同时通过进一步的试验和计算发现：当油相中cc:mct为2.5-3.63:1(优选为2.8-3.5:1，更优选为3.0-3.4:1)时，醋酸阿比特龙的负载效果优良(若mct用量过多，则会导致api的负载量明显降低，而mct用量过少，则会导致乳化区域面积小，且与乳相所组成的自微乳体系的自乳化效果好)。
[0063]
通过试验发现：将聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)与二乙二醇单乙醚(hp)联用作为乳相效果优于单独采用聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)作为乳相，原因在于，二乙二醇单乙醚(hp)可以起到助乳化的效用，同时还可降低聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)的用量，提高醋酸阿比特龙的负载量。试验发现：醋酸阿比特龙在聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)中的溶解度(25℃)约为24.7mg/g，在二乙二醇单乙醚(hp)中的溶解度(25℃)约为69.0mg/g。当采用聚氧乙烯40氢化蓖麻油(rh40)与二乙二醇单乙醚(hp)联用作为乳相时，在确保自微乳体系乳化效果的同时，为了确保获得较大的载药量，乳相中rh40的用量应尽可能地低，而hp的用量应尽可能的高。研究过程中发现当油相的用量和混合比不变时，聚氧乙烯40氢化蓖麻油与二乙二醇单乙醚的用量比由1:1至1:3变化时，三元相图中的微乳化区域面积逐渐变小。同时通过进一步的试验发现：当乳相中rh40:hp为1:2.25-2.5时，醋酸阿比特龙的负载效果优良，且与油相所组成的自微乳体系的自乳化效果好，同时助乳化剂(即hp)被自微乳
体系所包容和屏蔽，几乎不产生毒副作用。
[0064]
在本发明的一个较佳实施方案中：按质量比：cc:mct＝3.38:1进行混合获得油相，按质量比：rh40:hp＝1:2.25进行混合获得乳相；将油相与乳相以不同的质量比进行混合获得混合体系，并考察混合体系的乳化效果；油相和乳相的混合比见表1：
[0065]
表1乳化效果测试结果一
[0066]
油相/g乳相/g呈微乳时的用水量/g乳化状态0.90.1-无乳化，可见明显油滴0.80.2-无乳化，可见明显油滴0.70.3-灰白浑浊，可见油滴0.60.4-灰白浑浊，可见油滴0.50.5-乳白色浑浊0.40.6748.6带蓝光微乳，浊度大0.30.718.2带蓝光微乳0.20.86.1略带蓝光微乳0.10.96.3无色透明微乳
[0067]
因此，由表1的测试结果可知：乳相的用量需≥60wt％(基于油相和乳相的总质量)，油相和乳相所组成的混合体系才能形成自乳化效果，而为保证达到自乳化，同时为减少乳化剂(即rh40)的用量，因此对油相与乳相的用量比进行进一步地优化。其结果见表2：
[0068]
表2乳化效果测试结果二
[0069][0070]
因此，由表2的测试结果可知：当用水量为100g时，油相和乳相所组成的混合体系(即自微乳体系)中的油相总量应小于等于35wt％，乳相的总量应大于等于65wt％。自微乳
体系的乳化效果良好。而为了保证达到自乳化的同时为减少乳化剂(即rh40)的用量，自微乳体系中油相与乳相的质量百分比为32wt％-35wt％:65wt％-68wt％，优选为33wt％-35wt％:65wt％-67wt％，更优选为35wt％:65wt％。(基于油相和乳相的总质量)。
[0071]
试验2：自微乳体系的载药量考察试验：
[0072]
2.1：以按质量比cc:mct＝3.63:1进行混合获得油相，按质量比rh40:hp＝1:2.5进行混合获得乳相；将油相与乳相以质量比为30wt％:70wt％进行混合获得用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系。使用该自微乳体系负载不同质量含量的醋酸阿比特龙(api)，其结果如表3：
[0073]
表3：api负载测试结果一
[0074][0075][0076]
2.2：以按质量比cc:mct＝2.5:1进行混合获得油相，按质量比rh40:hp＝1:2.25进行混合获得乳相；将油相与乳相以质量比为35wt％:65wt％进行混合获得用于负载醋酸阿比特龙的自微乳体系。使用该自微乳体系负载不同质量含量的醋酸阿比特龙(api)，其结果如表4：
[0077]
表4：api负载测试结果二
[0078][0079]
由表3和表4可知，本方案提供的自微乳体系对醋酸阿比特龙的最大有效载药量应为4.5wt％～4.8wt％(基于api和自微乳体系的总质量)，同时为了确保载药量的剂量，通过研究计算获得醋酸阿比特龙的含量应不低于4.3wt％为宜(含量过低，使得患者服药剂量增大，从而导致作为载体的辅料服用量增大，易导致毒副作用的发生)。
[0080]
实施例1
[0081]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0082]
醋酸阿比特龙：1.118重量份(占比约为组合物总质量的4.30wt％)。
[0083]
单亚油酸甘油酯：6.722重量份(占比约为组合物总质量的25.85wt％)。
[0084]
中链甘油三酸酯：1.991重量份(占比约为组合物总质量的7.66wt％)。
[0085]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.973重量份(占比约为组合物总质量的19.13wt％)。
[0086]
二乙二醇单乙醚：11.196重量份(占比约为组合物总质量的43.06wt％)。
[0087]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0088]
实施例2
[0089]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0090]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0091]
单亚油酸甘油酯：6.704重量份(占比约为组合物总质量的25.78wt％)。
[0092]
中链甘油三酸酯：1.986重量份(占比约为组合物总质量的7.64wt％)。
[0093]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0094]
二乙二醇单乙醚：11.174重量份(占比约为组合物总质量的42.98wt％)。
[0095]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0096]
实施例3
[0097]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0098]
醋酸阿比特龙：1.248重量份(占比约为组合物总质量的4.80wt％)。
[0099]
单亚油酸甘油酯：6.683重量份(占比约为组合物总质量的25.70wt％)。
[0100]
中链甘油三酸酯：1.979重量份(占比约为组合物总质量的7.61wt％)。
[0101]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.950重量份(占比约为组合物总质量的19.04wt％)。
[0102]
二乙二醇单乙醚：11.140重量份(占比约为组合物总质量的42.85wt％)。
[0103]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0104]
实施例4
[0105]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0106]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0107]
单亚油酸甘油酯：6.523重量份(占比约为组合物总质量的25.09wt％)。
[0108]
中链甘油三酸酯：2.167重量份(占比约为组合物总质量的8.33wt％)。
[0109]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0110]
二乙二醇单乙醚：11.174重量份(占比约为组合物总质量的42.98wt％)。
[0111]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0112]
实施例5
[0113]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0114]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0115]
单亚油酸甘油酯：6.207重量份(占比约为组合物总质量的23.87wt％)。
[0116]
中链甘油三酸酯：2.483重量份(占比约为组合物总质量的9.55wt％)。
[0117]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0118]
二乙二醇单乙醚：11.174重量份(占比约为组合物总质量的42.98wt％)。
[0119]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0120]
实施例6
[0121]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0122]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0123]
单亚油酸甘油酯：6.760重量份(占比约为组合物总质量的26.00wt％)。
[0124]
中链甘油三酸酯：1.930重量份(占比约为组合物总质量的7.42wt％)。
[0125]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0126]
二乙二醇单乙醚：11.174重量份(占比约为组合物总质量的42.98wt％)。
[0127]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0128]
实施例7
[0129]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0130]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0131]
单亚油酸甘油酯：6.704重量份(占比约为组合物总质量的25.78wt％)。
[0132]
中链甘油三酸酯：1.986重量份(占比约为组合物总质量的7.64wt％)。
[0133]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.747重量份(占比约为组合物总质量的18.26wt％)。
[0134]
二乙二醇单乙醚：11.393重量份(占比约为组合物总质量的43.82wt％)。
[0135]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0136]
实施例8
[0137]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0138]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0139]
单亚油酸甘油酯：6.704重量份(占比约为组合物总质量的25.78wt％)。
[0140]
中链甘油三酸酯：1.986重量份(占比约为组合物总质量的7.64wt％)。
[0141]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.638重量份(占比约为组合物总质量的17.84wt％)。
[0142]
二乙二醇单乙醚：11.502重量份(占比约为组合物总质量的44.24wt％)。
[0143]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0144]
实施例9
[0145]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0146]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0147]
单亚油酸甘油酯：6.322重量份(占比约为组合物总质量的24.32wt％)。
[0148]
中链甘油三酸酯：1.872重量份(占比约为组合物总质量的7.20wt％)。
[0149]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0150]
二乙二醇单乙醚：11.670重量份(占比约为组合物总质量的44.88wt％)。
[0151]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0152]
实施例10
[0153]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0154]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0155]
单亚油酸甘油酯：6.130重量份(占比约为组合物总质量的23.58wt％)。
[0156]
中链甘油三酸酯：1.816重量份(占比约为组合物总质量的6.98wt％)。
[0157]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0158]
二乙二醇单乙醚：11.918重量份(占比约为组合物总质量的45.84wt％)。
[0159]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0160]
实施例11
[0161]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0162]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0163]
单亚油酸甘油酯：5.747重量份(占比约为组合物总质量的22.10wt％)。
[0164]
中链甘油三酸酯：1.702重量份(占比约为组合物总质量的6.55wt％)。
[0165]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0166]
二乙二醇单乙醚：12.415重量份(占比约为组合物总质量的47.75wt％)。
[0167]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0168]
对比例1
[0169]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0170]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的7.11wt％)。
[0171]
单亚油酸甘油酯：4.136重量份(占比约为组合物总质量的25.13wt％)。
[0172]
中链甘油三酸酯：2.632重量份(占比约为组合物总质量的15.99wt％)。
[0173]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：3.816重量份(占比约为组合物总质量的23.19wt％)。
[0174]
二乙二醇单乙醚：4.704重量份(占比约为组合物总质量的28.58wt％)。
[0175]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0176]
对比例2
[0177]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0178]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的8.78wt％)。
[0179]
单亚油酸甘油酯：4.136重量份(占比约为组合物总质量的31.05wt％)。
[0180]
中链甘油三酸酯：2.632重量份(占比约为组合物总质量的19.76wt％)。
[0181]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：3.816重量份(占比约为组合物总质量的28.64wt％)。
[0182]
二乙二醇单乙醚：1.568重量份(占比约为组合物总质量的11.77wt％)。
[0183]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0184]
对比例3
[0185]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0186]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.03wt％)。
[0187]
单亚油酸甘油酯：4.136重量份(占比约为组合物总质量的14.26wt％)。
[0188]
中链甘油三酸酯：2.632重量份(占比约为组合物总质量的9.08wt％)。
[0189]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：3.816重量份(占比约为组合物总质量的13.16wt％)。
[0190]
二乙二醇单乙醚：17.248重量份(占比约为组合物总质量的59.47wt％)。
[0191]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0192]
对比例4
[0193]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0194]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的2.45wt％)。
[0195]
单亚油酸甘油酯：4.136重量份(占比约为组合物总质量的8.65wt％)。
[0196]
中链甘油三酸酯：2.632重量份(占比约为组合物总质量的5.50wt％)。
[0197]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：3.816重量份(占比约为组合物总质量的7.98wt％)。
[0198]
二乙二醇单乙醚：36.064重量份(占比约为组合物总质量的75.42wt％)。
[0199]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0200]
对比例5
[0201]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0202]
醋酸阿比特龙：1.300重量份(占比约为组合物总质量的5.0wt％)。
[0203]
单亚油酸甘油酯：6.667重量份(占比约为组合物总质量的25.64wt％)。
[0204]
中链甘油三酸酯：1.975重量份(占比约为组合物总质量的7.60wt％)。
[0205]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.940重量份(占比约为组合物总质量的19.00wt％)。
[0206]
二乙二醇单乙醚：11.118重量份(占比约为组合物总质量的42.76wt％)。
[0207]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0208]
对比例6
[0209]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0210]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0211]
单亚油酸甘油酯：6.822重量份(占比约为组合物总质量的26.24wt％)。
[0212]
中链甘油三酸酯：1.868重量份(占比约为组合物总质量的7.18wt％)。
[0213]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0214]
二乙二醇单乙醚：11.174重量份(占比约为组合物总质量的42.98wt％)。
[0215]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0216]
对比例7
[0217]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0218]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0219]
单亚油酸甘油酯：6.704重量份(占比约为组合物总质量的25.78wt％)。
[0220]
中链甘油三酸酯：1.986重量份(占比约为组合物总质量的7.64wt％)。
[0221]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.547重量份(占比约为组合物总质量的17.49wt％)。
[0222]
二乙二醇单乙醚：11.593重量份(占比约为组合物总质量的44.59wt％)。
[0223]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0224]
对比例8
[0225]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0226]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0227]
单亚油酸甘油酯：5.747重量份(占比约为组合物总质量的22.10wt％)。
[0228]
中链甘油三酸酯：1.702重量份(占比约为组合物总质量的6.55wt％)。
[0229]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：5.348重量份(占比约为组合物总质量的20.57wt％)。
[0230]
二乙二醇单乙醚：12.033重量份(占比约为组合物总质量的46.28wt％)。
[0231]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0232]
对比例9
[0233]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0234]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0235]
单亚油酸甘油酯：7.087重量份(占比约为组合物总质量的27.26wt％)。
[0236]
中链甘油三酸酯：2.100重量份(占比约为组合物总质量的8.08wt％)。
[0237]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.813重量份(占比约为组合物总质量的18.51wt％)。
[0238]
二乙二醇单乙醚：10.830重量份(占比约为组合物总质量的41.65wt％)。
[0239]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0240]
对比例10
[0241]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0242]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0243]
单亚油酸甘油酯：6.130重量份(占比约为组合物总质量的23.58wt％)。
[0244]
中链甘油三酸酯：1.816重量份(占比约为组合物总质量的6.98wt％)。
[0245]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：5.195重量份(占比约为组合物总质量的19.98wt％)。
[0246]
二乙二醇单乙醚：11.689重量份(占比约为组合物总质量的44.96wt％)。
[0247]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0248]
对比例11
[0249]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0250]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0251]
单亚油酸甘油酯：6.704重量份(占比约为组合物总质量的25.78wt％)。
[0252]
中链甘油三酸酯：1.986重量份(占比约为组合物总质量的7.64wt％)。
[0253]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：5.124重量份(占比约为组合物总质量的19.71wt％)。
[0254]
二乙二醇单乙醚：11.016重量份(占比约为组合物总质量的42.37wt％)。
[0255]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0256]
对比例12
[0257]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0258]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0259]
单亚油酸甘油酯：5.364重量份(占比约为组合物总质量的20.63wt％)。
[0260]
中链甘油三酸酯：1.588重量份(占比约为组合物总质量的6.11wt％)。
[0261]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：5.501重量份(占比约为组合物总质量的21.16wt％)。
[0262]
二乙二醇单乙醚：12.377重量份(占比约为组合物总质量的47.60wt％)。
[0263]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。
[0264]
对比例13
[0265]
一种含醋酸阿比特龙的组合物，其包括如下组分：
[0266]
醋酸阿比特龙：1.170重量份(占比约为组合物总质量的4.50wt％)。
[0267]
单亚油酸甘油酯：6.134重量份(占比约为组合物总质量的23.59wt％)。
[0268]
中链甘油三酸酯：2.556重量份(占比约为组合物总质量的9.83wt％)。
[0269]
聚氧乙烯40氢化蓖麻油：4.966重量份(占比约为组合物总质量的19.10wt％)。
[0270]
二乙二醇单乙醚：11.174重量份(占比约为组合物总质量的42.98wt％)。
[0271]
制备过程如下：按比例取单亚油酸甘油酯、中链甘油三酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌混合均匀，然后加入醋酸阿比特龙，避光，充分溶解后加入二乙二醇单乙基醚，待形成透明均一的自乳化溶液后即获得所述含醋酸阿比特龙的组合物。效果测试实施例1
[0272]
按照上述实施例1-11和对比例1-8的用量配置获得含醋酸阿比特龙的组合物，各实施例获得的组合物成分配比如表5所示：同时对各含醋酸阿比特龙的组合物进行稳定性试验：即将实施例1-11和对比例1-8获得的含醋酸阿比特龙的组合物在室温、4℃、室温并加入10wt％的水、室温并加入15wt％的水的条件下放样放置24h，观察含醋酸阿比特龙的组合物的稳定性，其结果如表6所示。
[0273]
表5含醋酸阿比特龙的组合物组分配比
[0274]
[0275][0276]
注：油相/乳相的值是基于油相和乳相的总质量的比值。
[0277]
表6含醋酸阿比特龙的组合物的稳定性考察
[0278]
[0279][0280]
在对比例1中，api含量相对过高，超出载体的最大载药量，载体和辅料析出，体系变浑浊；对比例2中hp含量过低且api含量相对过高，导致api析出，组合物底部出现药物颗粒晶体，在添加少量水后对比例1和对比例2中均有api析出，一般情况下，制备的药物组合物在后续长期储存过程中放置均易吸潮导致水分含量增大；对比例5中，api含量过高，导致api大量析出；对比例6中由于cc占比过大，导致油相相对过多，进而导致潮湿或过湿条件下(即添加少量水分后)有油滴析出；对比例7由于hp的占比过大，潮湿或过湿条件下，大量hp分散在水中后亲水，部分药物无法完全溶解而析出，同时hp含量相对过高，易导致药物毒副作用增大；对比例8、对比例10、对比例11中均由于hp相对含量较低，导致未能形成较好的乳化效果(其中对比例11中hp相对含量过低，无法形成微乳)而导致潮湿或过湿条件下出现分层现象；对比例9中，乳相含量较低，无法形成微乳，同时油相的含量相对较高，导致潮湿或过湿条件下油滴大量析出；对比例12中由于油相含量较低，进而导致乳相含量相对较高，进而使得hp含量相对较多，其分散在水中后亲水，部分药物无法完全溶解而析出。对比例13中，由于cc的含量相对过低，导致所形成的自微乳体系对api的负载量较低，从而导致api的析出；而实施例7和实施例8中，当油相和乳相配比一定时，由于hp在乳相中的占比略高，使得hp含量相对略高，潮湿或过湿条件下少量hp分散在水中后亲水，使得微量药物无法完全溶解而析出。
[0281]
进一步地，取实施例2和对比例1-4乳化后所得自微乳体系分别在温度30℃
±
5℃的条件下放样放置24h、48h，观察自微乳体系的稳定性，结果如表7所示：
[0282][0283]
从上述表7可以看出，在形成自微乳体系后对比例3和对比例4中均有载体(api)析出，说明二者的自微乳体系的长期稳定性差；对比例4中油相含量低，为了形成透明溶液，其添加助乳化剂(hp)含量达到70％以上，但助乳化剂分散在水中后亲水，部分api无法完全溶解而析出，另外助乳化剂含量过高，易导致药物毒副作用增大；对比例3中油相相对含量较低，在乳化后颗粒大，影响后续吸收，经过一段时间储存后有药物析出。
[0284]
应用实施例1
[0285]
采用本技术所制备获得的含醋酸阿比特龙的组合物和现有技术wo2021057042中的实施例1(下称：对比例14)的药代动力学测试：
[0286]
测试方法和对象：健康比格犬6只，随机分成3组，每组2只，周期间洗脱期3天。
[0287]
试验设计分为空腹试验和餐后试验。
[0288]
空腹试验：试验前禁食10小时，空腹给药，给药后4小时喂食
[0289]
餐后试验：试验前禁食10小时，喂食高脂餐后给药(喂食和给药在30分钟内完成)。
[0290]
试验胶囊为本发明实施例和对比例14所提供的含醋酸阿比特龙的胶囊，单粒胶囊中含有醋酸阿比特龙50mg。
[0291]
采样设计：给药后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h采集血样2ml，离心分离血浆。本发明的含醋酸阿比特龙的组合物制备成胶囊后进行的药动力学测试，其结果如表9：
[0292]
表9药动力学参数汇总结果
[0293][0294]
[0295]
由表9可见，比格犬空腹口服实施例2的醋酸阿比特龙胶囊的口服生物利用度是对比例14的醋酸阿比特龙胶囊的口服生物利用度的136.71％。表明，本发明的醋酸阿比特龙药物组合物较对比例14相比，口服生物利用度提高约1.36倍，且个体间药物达峰时间、达峰浓度及吸收水平变异程度低。在空腹和高脂肪餐后服用对比例14醋酸阿比特龙胶囊(含醋酸阿比特龙50mg)，比格犬药物达峰时间无显著差异，餐后的口服生物利用度仅为餐前的1.21倍；在空腹和高脂肪餐后服用实施例2醋酸阿比特龙胶囊(含醋酸阿比特龙50mg)，比格犬药物达峰时间无显著差异，餐后的口服生物利用度仅为餐前的1.13倍。可见，本发明所提供的醋酸阿比特龙胶囊进一步降低了餐前餐后差异。
[0296]
由表9可见，本发明所提供的醋酸阿比特龙胶囊的餐后的口服生物利用度为餐前的0.95～1.14倍之间，表明餐前餐后差异较小。同时比格犬空腹的口服生物利用度是对比例14的醋酸阿比特龙胶囊的口服生物利用度的130.83％～142.55％，表明本发明所提供的醋酸阿比特龙胶囊进一步提高了空腹的口服生物利用度。
[0297]
应用实施例2
[0298]
1.醋酸阿比特龙胶囊的组织分布
[0299]
1.1给药
[0300]
雄性大鼠随机分组，每组9只。具体给药方式为：
[0301]
第1组9只雄性大鼠口服给予原研药zytiga，剂量为500mg；
[0302]
第2-5组36只雄性大鼠口服给本发明制备的醋酸阿比特龙胶囊(对比例14、实施例2、实施例6、实施例10)，剂量为50mg。
[0303]
1.2样本采集及处理
[0304]
原研药zytiga组在灌胃给药后0.5h、2h、4h每个时间点处死3只大鼠，而醋酸阿比特龙胶囊组分别在灌胃给药后0.5h、2h、4h每个时间点处死3只大鼠。收集静脉血0.5ml，然后迅速解剖，取出心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、痰、脑、脊柱、脊髓液、神经、胸腺、淋巴结、动脉壁、胰腺、胆囊、前列腺、睾丸、甲状腺、肾上腺、下丘脑、脑下垂体、眼、耳、膀胱、肌肉、皮肤、白细胞、骨、软骨、关节组织、滑液和脂肪组织等。取出的组织使用生理盐水洗净表面血渍，再分别用滤纸吸干，称重。同时还需要采集大鼠肠道内的粪样，称重，用于测定未被吸收的药物量。
[0305]
采集的血液样本使用肝素钠抗凝，收集后1h内，在2-8℃条件下3500rpm离心10min，分离血浆置于-80℃冰箱中保存待测，淋巴细胞、下层的红细胞也需回收至-80℃冰箱中保存待测。
[0306]
取一定量(约0.2g)的各组织样品，按每1g组织加入3ml生理盐水，在冰浴条件下用电动匀浆机充分搅碎，置于-80℃冰箱中保存待测。其余的未进行匀浆的组织需回收并置于-80℃冰箱保存。
[0307]
样本收集及处理过程全程避光。
[0308]
1.3样本检测
[0309]
采用lc-ms/ms法分别检测大鼠血浆样本、组织样本(包括睾丸和前列腺)和粪便样本中醋酸阿比特龙的浓度，结果如下表10-11所示。
[0310]
表10大鼠组织样本/血浆样本比率检测结果
[0311][0312]
结果显示：如表10所示，以血浆样本中醋酸阿比特龙的浓度作为基准对照，本发明的醋酸阿比特龙组合物(对比例14、实施例2、实施例6、实施例10)在睾丸和前列腺样本内的药物浓度高，说明阿比特龙在睾丸和前列腺中聚集，在特定局部组织浓度高，有利于进入靶标位置，且可产生较好的药效。
[0313]
表11大鼠粪便中阿比特龙的浓度检测结果
[0314][0315]
结果显示：如表11所示，给药4h后，给予本发明实施例的醋酸阿比特龙组合物的大鼠在等重量粪便中阿比特龙的浓度明显低于给予对照药物的大鼠，说明本发明实施例的醋酸阿比特龙组合物中更多的阿比特龙被吸收。