含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途。


背景技术：

[0002][0003]
雌激素受体(estrogen receptor，er)阳性乳腺癌占所有乳腺癌的 70％-75％，对于这部分患者，国内外临床指南均将内分泌治疗列为首要推荐。雌激素受体阳性乳腺癌的治疗机制如下：因为，雌激素受体与雌激素结合后，经过局部组织部位的生理变化，会促进癌组织的生长和细胞的增加，故雌激素受体拮抗剂是目前治疗的主要临床用药，通过其直接与雌激素受体结合来抵消雌激素的作用，从而发挥拮抗作用，并抑制癌组织的生长。
[0004]
氟维司群是一种比较常用的临床药物，一般在雌激素受体阳性的乳腺癌治疗中较为常用，属于雌激素受体拮抗剂，能够与雌激素受体高亲和力结合，使其阻断和下调，阻止或延缓采用其他雌激素受体拮抗剂的内分泌治疗的耐药。2002年美国阿斯利康公司开发的氟维司群注射液在fda批准上市，商品名用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经)雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 2010年获得当时cfda进口批准，商品名
[0005]
氟维司群的水溶性相当低，约为1.8μg/ml，普通制剂难以克服极低溶解度的缺陷，原研公司采用注射剂的形式提高其在体内的生物利用度和疗效；其处方组成为：氟维司群96％、乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯和蓖麻油，肌内注射的方式给药。
[0006]
us2018289721a1公布了具有改善的溶解度和稳定性的即用注射型氟维司群组合物及其制备方法。该组合物包括浓度大于100mg/ml 的氟维司群，并且当在25℃下储存至少三个月时将氟维司群的降解维持在低于5质量％的水平，提高了氟维司群的溶解度和稳定性，但依然存在注射给药的不便。
[0007]
cn104337761b公开了一种用于肌肉注射的含氟维司群的药物组合物，其含氟维司群、蓖麻油基质、至少一种药学上可接受的醇和选自中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物。该药物组合物的安全性和稳定性表现优异，氟维司群的溶解度有较大的改善，增加了药物释放，但是仍然为注射给药，存在较大不便。
[0008]
综上所述，由于氟维司群水溶性极低，大部分研究都将其开发为肌肉注射的油性注射剂，以提高其生物利用度。但注射给药方式存在的如下缺陷：不便利性，给患者带来的用药痛苦，各辅料对肌肉的刺激性，生产和存储运输的成本增加，而这些缺陷的存在均使得该类型的制剂在患者人群的使用受到限制。
[0009]
因此，寻求一种适用于口服的含氟维司群的制剂成为本领域亟需解决的技术问题。


技术实现要素：

[0010]
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中尚无适用于口服的含氟维司群的制剂的缺陷，而提供一种含氟维司群的药物组合物、含氟维司群的口服给药系统及其制备方法和用途。
[0011]
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0012]
第一方面，本发明提供一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：氟维司群和辅料；其中，所述辅料能够使得所述含氟维司群的药物组合物形成自微乳化溶液。
[0013]
本发明还提供一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：
[0014][0015]
上述各个组分的质量百分比之和为100％；
[0016]
上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0017]
本发明还提供一种含氟维司群的药物组合物，其包括或由以下组分组成：
[0018][0019]
上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0020]
在一些优选的实施方案中，所述氟维司群在所述药物组合物中的质量百分比为5.7％、7.4％、9.1％、9.9％或10.7％。
[0021]
在一些优选的实施方案中，所述含氟维司群的药物组合物为含氟维司群的自微乳化溶液。所述自微乳化溶液的粒径的平均值优选为 22-97nm，更优选为40-70nm，进一步更优选为52-63nm。在一些优选的实施方案中，所述油相选自中链甘油三酯c
8-c
10
(mct)、油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯(maisine cc)、辛酸癸酸甘油三酯(labrafac lipohile wl 1349)、丙二醇辛酸癸酸酯 (labrafac pg)、丙二醇单辛酸酯(capryol 90)、大豆油、蓖麻油和橄榄油中的一种或多种；优选为中链甘油三酯c
8-c
10
、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯、丙二醇辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和蓖麻油中的一种或多种；更优选为中链甘油三酯c
8-c
10
和/或蓖麻油；进一步更优选为中链甘油三酯c
8-c
10
或蓖麻油。
[0022]
在一些优选的实施方案中，所述油相在所述药物组合物中的质量百分比为9％、9.1％、9.4％、11.1％、13.4％、13.5％、13.6％、14.1％、 18.2％或18.5％。
[0023]
在一些优选的实施方案中，所述乳化剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油(kolliphor rh40)、蓖麻油聚烃氧酯35(kolliphor elp)、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯 (kolliphor hs 15)和月桂酸聚乙二醇甘油酯
中的一种或多种；优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；更优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油和/或蓖麻油聚烃氧酯35；进一步更优选为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或蓖麻油聚烃氧酯 35。
[0024]
在一些优选的实施方案中，所述乳化剂在所述药物组合物中的质量百分比为45.1％、45.4％、45.5％、46.3％、47.2％、49.6％、53.6％、 53.7％或54.5％。
[0025]
在一些优选的实施方案中，所述助乳化剂选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil m1944cs)和二乙二醇单乙基醚(transcutol p)中一种或多种；优选为乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚中的一种或多种；更优选为丙二醇、聚乙二醇400和二乙二醇单乙基醚中一种或多种；进一步更优选为丙二醇和/或二乙二醇单乙基醚；再进一步更优选为丙二醇或二乙二醇单乙基醚。
[0026]
在一些优选的实施方案中，所述助乳化剂在所述药物组合物中的质量百分比为22.3％、27.3％、27.8％、31.5％、31.8％、33％或37.7％。
[0027]
在一些优选的实施方案中，所述含氟维司群的药物组合物包括或由以下组分组成：
[0028][0029]
上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0030]
在一些优选的实施方案中，所述含氟维司群的药物组合物包括或由以下组分组成：
[0031][0032]
所述油相优选自中链甘油三酯c8-c10、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸甘油酯、丙二醇辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯和蓖麻油中的一种或多种；
[0033]
和/或，所述乳化剂优选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚烃氧酯35、吐温80、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种；
[0034]
和/或，所述助乳化剂优选自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、油酸聚乙二醇甘油酯和二乙二醇单乙基醚中的一种或多种。
[0035]
在一些优选的实施方案中，所述含氟维司群的药物组合物包括或由以下组分组成：
[0036]
9.1-10.9质量％的氟维司群、18.1-19质量％的蓖麻油、45.4-55.5质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和27.3-30.5质量％的二乙二醇单乙基醚；
[0037]
9.1-10.9质量％的氟维司群、18.1-19质量％的中链甘油三酯、 45.4-55.5质量％的蓖麻油聚烃氧酯35和27.3-30.5质量％的丙二醇；
[0038]
7.4-8.5质量％的氟维司群、18.5-19质量％的中链甘油三酯、 46.3-55.5质量％的蓖麻油聚烃氧酯35和27.8-30.9质量％的聚乙二醇 400；
[0039]
9.9-11.9质量％的氟维司群、9.0-11.0质量％的蓖麻油、49.6-55.5 质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和31.5-35.9质量％的丙二醇；
[0040]
9.9-11.9质量％的氟维司群、13.5-15.5质量％的蓖麻油、45.1-50.9 质量％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和31.5-36.5质量％的二乙二醇单乙基醚；
[0041]
9.1-10.9质量％的氟维司群、13.6-15.5质量％的丙二醇单辛酸酯、45.5-51.5质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和31.8-35.5质量％的二乙二醇单乙基醚；
[0042]
5.7-6.5质量％的氟维司群、9.4-10.5质量％的中链甘油三酯、 47.2-50.9质量％的吐温80和37.7-38质量％的聚乙二醇400；
[0043]
7.4-8.5质量％的氟维司群、11.1-12.5质量％的亚油酸甘油酯、 53.7-58.9质量％的15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和27.8-31.9质量％的油酸聚乙二醇甘油酯；
[0044]
9.1-11.1质量％的氟维司群、9.1-10.9质量％的肉豆蔻酸异丙酯、 54.5-60.5质量％的月桂酸聚乙二醇甘油酯和27.3-30.5质量％的甘油；
[0045]
10.7-12.5质量％的氟维司群、13.4-16.5质量％的亚油酸乙酯、 53.6-61.5质量％的月桂酸聚乙二醇甘油酯和22.3-27.5质量％的乙醇；
[0046]
或者，5.7-6.5质量％的氟维司群、14.1-16.0质量％的丙二醇辛酸癸酸酯、47.2-50.5质量％的15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和33.0-36.0质量％的聚乙二醇200；
[0047]
上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0048]
在一些优选的实施方案中，所述含氟维司群的药物组合物由以下组分组成：
[0049]
9.1质量％的氟维司群、18.2质量％的蓖麻油、45.4质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和27.3质量％的二乙二醇单乙基醚；
[0050]
9.1质量％的氟维司群、18.2质量％的中链甘油三酯、45.4质量％的蓖麻油聚烃氧酯35和27.3质量％的丙二醇；
[0051]
7.4质量％的氟维司群、18.5质量％的中链甘油三酯、46.3质量％的蓖麻油聚烃氧酯35和27.8质量％的聚乙二醇400；
[0052]
9.9质量％的氟维司群、9.0质量％的蓖麻油、49.6质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和31.5质量％的丙二醇；
[0053]
9.9质量％的氟维司群、13.5质量％的蓖麻油、45.1质量％的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和31.5质量％的二乙二醇单乙基醚；
[0054]
9.1质量％的氟维司群、13.6质量％的丙二醇单辛酸酯、45.5质量％的聚氧乙烯40氢化蓖麻油和31.8质量％的二乙二醇单乙基醚；
[0055]
5.7质量％的氟维司群、9.4质量％的中链甘油三酯、47.2质量％的吐温80和37.7质量％的聚乙二醇400；
[0056]
7.4质量％的氟维司群、11.1质量％的亚油酸甘油酯、53.7质量％的15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和27.8质量％的油酸聚乙二醇甘油酯；
[0057]
9.1质量％的氟维司群、9.1质量％的肉豆蔻酸异丙酯、54.5质量％的月桂酸聚乙
二醇甘油酯和27.3质量％的甘油；
[0058]
10.7质量％的氟维司群、13.4质量％的亚油酸乙酯、53.6质量％的月桂酸聚乙二醇甘油酯和22.3质量％的乙醇；或者，
[0059]
5.7质量％的氟维司群、14.1质量％的丙二醇辛酸癸酸酯、47.2质量％的15-羟基硬脂酸酯聚乙二醇酯和33质量％的聚乙二醇200；
[0060]
上述各百分比指的是相应组分在所述含氟维司群的药物组合物中的质量百分比。
[0061]
本发明的上述药物组合物中，所述氟维司群均可替换为氟维司群药学上可接受的盐。
[0062]
术语“药学上可接受的盐”应该被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的盐并且其具备预期的母体化合物(指的是氟维司群)的药理活性。这种盐包括：
[0063]
(1)与无机酸形成的酸加成盐，或与有机酸形成的酸加成盐；其中，所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述有机酸可为甲酸、草酸、丁二酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-l-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸中的一种或多种；和，
[0064]
(2)母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子 (例如，na
+
、k
+
或li
+
)、碱土金属离子(如ca
2+
或mg
2+
)或铝离子代替；或者，与有机碱或无机碱配位时形成的盐；其中，所述有机碱可为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌呤类、叔胺类和苯胺类有机碱中的一种或多种，优选为吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2
‑ꢀ
甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n,n-二甲基苯胺、二乙醇胺、乙醇胺、n-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇中的一种或多种；所述无机碱可为氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。
[0065]
第二方面，本发明提供一种含氟维司群的自微乳化溶液的制备方法，所述制备方法中采用前述的含氟维司群的药物组合物，所述制备方法包括如下步骤：将所述药物组合物中的各组分混合即可。
[0066]
在一些优选的实施方案中，当所述药物组合物中的活性药物成分为氟维司群时，所述制备方法包括如下步骤：
[0067]
1)将乳化剂和助乳化剂混合，得混合液i；
[0068]
2)所述混合液i与油相混合，得混合液ii；
[0069]
3)所述混合液ii与氟维司群，混合至氟维司群溶解，即得；
[0070]
当所述药物组合物中的活性药物成分为氟维司群药学上可接受的盐时，所述制备方法包括如下步骤：
[0071]
1)将乳化剂和助乳化剂混合，得混合液i；
[0072]
2)所述混合液i与油相混合，得混合液ii；
[0073]
3)所述混合液ii与氟维司群药学上可接受的盐，混合至氟维司群药学上可接受的盐溶解，即得。
[0074]
其中，优选地，所述药物组合物包括或由下述各组分组成：氟维司群、蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和二乙二醇单乙基醚。
[0075]
其中，步骤1)中，所述混合的温度优选为30-40℃。
[0076]
其中，步骤1)中，所述混合优选为搅拌，所述搅拌的转速优选为 1000-2000rpm，例如1500rpm。
[0077]
其中，步骤2)中，所述混合的终点优选为所述混合液ii呈均一澄清状态。
[0078]
其中，步骤3)中，所述混合的温度优选为30-40℃。
[0079]
其中，步骤3)中，所述混合优选为搅拌，所述搅拌的转速优选为 1000-2000rpm，例如1500rpm。
[0080]
在第二方面中，所述混合按本领域常规理解，混合均匀即可。
[0081]
第三方面，本发明提供一种含氟维司群的给药系统，所述给药系统包括有效治疗量的前述的含氟维司群的药物组合物和药学上可接受的载体。
[0082]
在一些优选的实施方案中，所述载体包括填充剂，所述填充剂优选为微晶纤维素，预胶化淀粉和甘露醇中的一种或多种。
[0083]
在一些优选的实施方案中，所述载体包括粘合剂，所述粘合剂优选为玉米淀粉，羟丙甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。
[0084]
在一些优选的实施方案中，所述载体包括崩解剂，所述崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮和羧甲淀粉钠中的一种或多种。
[0085]
在一些优选的实施方案中，所述载体包括吸附剂，所述吸附剂优选为硅酸铝镁和/或气相二氧化硅。
[0086]
在一些优选的实施方案中，所述载体包括润滑剂，所述润滑剂优选为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
[0087]
在一些优选的实施方案中，所述给药系统为片剂、颗粒剂、硬胶囊剂或软胶囊剂。
[0088]
在一些优选的实施方案中，所述给药系统为口服给药系统。
[0089]
第四方面，本发明提供一种前述的含氟维司群的给药系统的制备方法，所述给药系统为片剂、颗粒剂、硬胶囊剂或软胶囊剂；
[0090]
当所述给药系统为片剂、颗粒剂或硬胶囊剂时，所述制备方法包括如下步骤：将所述含氟维司群的药物组合物与所述药学上可接受的载体混合，即可；
[0091]
当所述给药系统为软胶囊剂时，所述制备方法包括如下步骤：将所述含氟维司群的药物组合物灌装于软胶囊中，即可。
[0092]
第五方面，本发明还提供前述的含氟维司群的药物组合物或前述的含氟维司群的给药系统在制备治疗乳腺癌的药物中的用途。
[0093]
术语“药学上可接受的”指的是其用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全的，无毒的，在生物学方面满足需要并且所述药物组合物可以被接受用于人类药物用途。
[0094]
本发明的积极进步效果在于：
[0095]
(1)本发明人经过广泛深入的研究后，才获得了本发明的含氟维司群的药物组合物，并将其制成热力学稳定、均一、透明或半透明的均相自微乳化溶液。进一步地，本发明人发现，在本发明的自微乳化溶液中，加入水性介质后，在温和搅拌且温度37℃左右的环境下，能够自发形成乳滴粒径＜100nm的稳定性优良的溶液。
[0096]
本发明的自微乳化溶液的载药量(57mg/g-107mg/g)与文献中报道的相关制剂的载药量(40mg/g-80mg/g)相比，有显著的提高；与氟维司群原料药粉末相比，本发明的自微
乳化溶液具有更好的溶出度；与氟维司群溶液相比，本发明的自微乳化溶液具有更好的生物利用度。
[0097]
综上所述，本发明的含氟维司群的药物组合物能够制成适用于口服的自微乳化溶液，进而可以弥补现有技术中的氟维司群注射制剂存在的缺陷。
[0098]
(2)本发明的含氟维司群的自微乳化溶液的制备方法，非常简便，易于操作。
附图说明
[0099]
图1为实施例1-5的含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群原料药粉末在纯化水中溶出曲线图；
[0100]
图2为实施例1-3的含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群原料药粉末在0.1mol/l盐酸溶液中溶出曲线图；
[0101]
图3为实施例1-2的含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群溶液在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
[0102]
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是示例性的，它们仅用于对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0103]
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例中的已知的试剂、溶剂、材料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或商业上可购买。
[0104]
下文中，氟维司群购自海门慧聚药业有限公司；
[0105]
中链甘油三酯(mct)，丙二醇单辛酸酯(capyrol 90)，丙二醇辛酸癸酸酯(labrafac pg)，二乙二醇单乙基醚(transcutol p)，油酸聚乙二醇甘油酯(labrafil m1944cs)，月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)，均购自法国嘉法狮公司；
[0106]
氢化蓖麻油聚烃氧酯35(kollipher elp)，氢化蓖麻油聚烃氧酯40 (kollipher rh40)，聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(kollipher hs 15)，均购自德国basf公司；
[0107]
肉豆蔻酸异丙酯，蓖麻油(castor oil)，吐温80，丙二醇，甘油，聚乙二醇200(peg200)，聚乙二醇400(peg400)，乙醇，均购自国药化学试剂有限公司。
[0108]
实施例1
[0109]
处方组成
[0110]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群109.1油相蓖麻油(castor oil)2018.2乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油(kolliphor rh40)5045.4助乳化剂二乙二醇单乙基醚(transcutol p)3027.3
[0111]
制备工艺：将乳化剂和助乳化剂混合后加热至30-40℃时1500rpm 搅拌均匀，加入油相后继续搅拌至呈均一澄清状态，加入氟维司群，在30-40℃保持1500rpm搅拌至药物溶解，即得含氟维司群的自微乳化溶液。
[0112]
实施例2
[0113]
处方组成
[0114]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群109.1油相中链甘油三酯(mct)2018.2乳化剂蓖麻油聚烃氧酯35(kolliphor elp)5045.4助乳化剂丙二醇3027.3
[0115]
制备工艺同实施例1。
[0116]
实施例3
[0117]
处方组成
[0118]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群87.4油相中链甘油三酯(mct)2018.5乳化剂蓖麻油聚烃氧酯35(kolliphor elp)5046.3助乳化剂聚乙二醇400(peg400)3027.8
[0119]
制备工艺同实施例1。
[0120]
实施例4
[0121]
处方组成
[0122]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群119.9油相蓖麻油(castor oil)109.0乳化剂聚氧乙烯40氢化蓖麻油(kolliphor rh40)5549.6助乳化剂丙二醇3531.5
[0123]
制备工艺同实施例1。
[0124]
实施例5
[0125]
处方组成
[0126]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群119.9油相蓖麻油(castor oil)1513.5乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)5045.1助乳化剂二乙二醇单乙基醚(transcutol p)3531.5
[0127]
制备工艺同实施例1。
[0128]
实施例6
[0129]
处方组成
[0130][0131]
制备工艺同实施例1。
[0132]
实施例7
[0133]
处方组成
[0134]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群65.7油相中链甘油三酯(mct)109.4乳化剂吐温805047.2助乳化剂聚乙二醇400(peg400)4037.7
[0135]
制备工艺同实施例1。
[0136]
实施例8
[0137]
处方组成
[0138][0139]
制备工艺同实施例1。
[0140]
实施例9
[0141]
处方组成
[0142]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群109.1油相肉豆蔻酸异丙酯109.1乳化剂月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14)6054.5助乳化剂甘油3027.3
[0143]
制备工艺同实施例1。
[0144]
实施例10
[0145]
处方组成
[0146]
组分名称质量(g)质量百分比％原料药氟维司群1210.7油相亚油酸乙酯1513.4乳化剂月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire 44/14)6053.6
助乳化剂乙醇2522.3
[0147]
制备工艺同实施例1。
[0148]
实施例11
[0149]
处方组成
[0150][0151]
制备工艺同实施例1。
[0152]
关于实施例1-11中制备结束后所得药物组合物的状态的描述如下：所得药物组合物均呈热力学稳定、均一、透明或半透明的均相自微乳化溶液；且实施例1-11所得自微乳化溶液的载药量为57mg/g-107 mg/g，与文献中报道的相关制剂的载药量(40mg/g-80mg/g)相比，有显著的提高。
[0153]
效果实施例1
[0154]
实施例1-5制备的含氟维司群的自微乳化溶液的理化特性：
[0155]
取含氟维司群的自微乳化溶液约0.5ml，滴加在37
±
5℃，200rpm 搅拌条件下的50ml水溶液中，得到澄清透明的泛蓝色乳光的溶液。由此说明，本发明的含氟维司群的自微乳化溶液的稳定性优良。
[0156]
将上述溶液采用激光散射粒径测定仪测定其粒径分布，得到粒径平均值为40-70nm，粒径分布结果见下表：
[0157]
样品粒径(平均值nm
±
sd)实施例152.26
±
3.54实施例262.17
±
0.78实施例343.91
±
4.62实施例468.43
±
3.75实施例550.32
±
2.38
[0158]
效果实施例2
[0159]
实施例1-5制备的含氟维司群的自微乳化溶液与原料药粉末在不同溶出介质中的溶出曲线比较：
[0160]
按照《中国药典》(2020版)附录xc中第二法规定进行，搅拌桨转速75rpm，水浴温度37
±
0.5℃，溶出介质为纯化水和0.1mol/l盐酸溶液，溶出介质体积均为900ml。分别投入1ml含氟维司群的自微乳化溶液(约含100mg的氟维司群)和100mg的氟维司群原料药粉末，分别于5、10、15、20、30、45和60min取样5ml，经0.45μm 的微孔滤膜滤过，弃去初滤液2ml，取续滤液进行hplc测定。hplc 分析方法：安捷伦色谱柱xdb-c18；柱温：40℃，流速：1.5ml/min，检测波长：225nm，进样量：20μl；流动相：0.05v％三氟乙酸水溶液：乙腈＝75:25(此比值为体积比)。
[0161]
含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群原料药粉末在纯化水和0.1mol/l盐酸溶
液中的溶出曲线分别如图1和图2所示。
[0162]
实验结果表明：含氟维司群的自微乳化溶液在纯化水中60min的溶出度(53％-54.31％)均高于氟维司群原料药粉末(4.43％)；经换算，含氟维司群的自微乳化溶液在纯化水中60min的溶出度是氟维司群原料药粉末的约12倍；含氟维司群的自微乳化溶液在0.1mol/l盐酸溶液中60min的溶出度(38.09％-43.76％)均高于氟维司群原料药粉末 (4.10％)；经换算，含氟维司群的自微乳化溶液在0.1mol/l盐酸溶液中60min的溶出度是氟维司群原料药粉末的9.3至10.7倍。
[0163]
效果实施例3
[0164]
本效果实施例中，测定了实施例1-2制备的含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群溶液在大鼠体内的血药浓度-时间曲线下面积(auc)。
[0165]
其中，氟维司群溶液的制备如下所示：将氟维司群原料药粉末与下述混合液(此处的混合液由dmso、kolliphor hs 15和生理盐水溶液按5:10:85的质量比混合后制得)混合，且混合后，氟维司群溶液中氟维司群的浓度为1mg/ml。
[0166]
具体实验如下：
[0167]
健康大鼠6只(sd大鼠，spf级别，180-260g，雌性，购于湖南斯莱克景达实验动物有限公司)，平均体重为200g，随机分为2组(每组3只)，实验前禁食12h。
[0168]
空腹分别灌胃含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群溶液，整个实验过程不禁水。给药0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h由颈静脉采血或其他静脉采血方式采集0.2ml，置于含标记的edta-k2 抗凝管中，上下轻柔颠倒使抗凝剂与血液充分混合后，并于采血后1h 之内离心分离血浆，离心条件设置为3500g、10min。离心后分离得到的血浆装于标记好的ep管中，血浆样品于采血后2h之内存放于超低温冰箱内，直到样品分析。
[0169]
实施例1和2的含氟维司群的自微乳化溶液与氟维司群溶液在大鼠体内的血药浓度-时间曲线如图3所示(图3中的“溶液组”即为与“氟维司群溶液”对应的实验组)。实验结果表明：给予实施例1和2 的含氟维司群的自微乳化溶液后，血药浓度-时间曲线下面积(auc) 分别是给予氟维司群溶液的413％和462％。由此可见，本发明的含氟维司群的自微乳化溶液能够显著提高空腹下口服氟维司群的生物利用度。
[0170]
效果实施例4
[0171]
对实施例6-11制备的含氟维司群的自微乳化溶液进行效果实施例 1中所述的理化特性的测试。实验结果表明：实施例6-11制备的含氟维司群的自微乳化溶液平均粒径分布范围为22-97nm。
[0172]
对实施例6-11制备的含氟维司群的自微乳化溶液进行效果实施例 2中所述的在纯化水和0.1mol/l盐酸溶液中的溶出度的测试。实验结果表明：含氟维司群的自微乳化溶液在纯化水和0.1mol/l盐酸溶液中溶出曲线均高于氟维司群原料药粉末。
[0173]
对实施例3-11制备的含氟维司群的自微乳化溶液进行效果实施例 3中所述的实验。实验结果表明：含氟维司群的自微乳化溶液的auc 均高于氟维司群溶液，由此说明，含氟维司群的自微乳化溶液在体内的吸收程度较高，生物利用度有明显地提高。
[0174]
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和
修改均落入本发明的保护范围。