一种眼部缓释给药植入物及其制造方法

1.本发明涉及医疗设备技术领域，具体涉及一种眼部缓释给药植入物及其制造方法。


背景技术：

2.眼部疾病的治疗以局部滴加眼药水为主，然而眼药水的生物利用率非常有限，超过95％的药物不能进入眼内，而是流入泪道并进入体循环，日积月累，这些被非目标组织吸收的药物会造成一定的不良反应，导致越来越差的患者依从性，只有31-67％的患者能够坚持使用满12个月，严重影响眼部疾病的治疗效果。眼部疾病的治疗，尤其是慢性眼病的治疗，往往最后会进入一种不断治疗、不断复发的循环状态。因此，眼药水的生物利用率和患者依从性都亟待提高。
3.眼部缓释给药为慢性眼病的有效治疗提供了一种全新的思路。缓释制剂能明显延长药物作用时间、减少给药次数、维持稳定的药物浓度，既保证了眼部疾病治疗需要，又避免了大剂量药物对眼睛造成的累积组织毒性，可以显著减少不良反应，提高患者依从性。大量研究表明，局部缓释给药可以很好地满足慢性眼病的长期治疗。然而，眼部生理结构特殊，给药方式受限，眼部缓释给药往往需要一定的支撑条件，比如基于角膜接触镜的缓释给药方式，稍显复杂的给药体系和给药方法给患者带来了诸多不便。如何将维持药物有效性和给药便利性结合起来，构建出方便有效的眼部缓释给药装置一直是研究的热点。
4.目前有一种即将推向市场的环状眼表给药装置，由美国forsight vision5inc.公司研发，详见专利wo 2014/066775al、wo 2014/066775al和wo 2014/160828a1。上述专利报道了一种缓释给药装置，由硅橡胶基体材料负载和释放降眼压药物贝美前列腺素，为了获得适宜眼部植入的合适强度，一种聚丙烯内芯被用来增强环状给药装置。该环状给药装置取得了很好的治疗效果，但其仍存在如下不足：1)释放的药物浓度不稳定，很难实现线性释放；2)制备工艺比较复杂，在如此小尺寸上装配硅橡胶基体材料和聚丙烯内芯，难度和经济成本都较高。在前期的研究中，一种眼表缓释给药装置被成功开发，并申报专利，详见专利cn201710405482.2。之后，针对药物缓释速度和药物即时浓度的优化工作一直在进行，近期一种基于表面改性技术的眼部缓释给药植入物被成功开发，其生物安全性和有效性已经得到充分验证，本专利即对此做详细描述。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提出一种眼部缓释给药植入物及其制造方法，本发明的缓释给药植入物放置于人眼结膜囊内，在泪膜润湿下能持续、缓慢释放药物到泪膜中，持久作用于眼表组织、泪道系统及眼内组织。
6.本发明的技术方案是这样实现的：
7.本发明提供一种眼部缓释给药植入物，其置于人眼结膜囊内，包括载药基体、药物和药物释放控制膜；所述载药基体呈环形，内部包含微通道和功能性官能团；药物通过与功
能性官能团的相互作用经过微通道得以负载或释放，药物释放控制膜用于维持缓释给药植入物理化性质稳定性和药物释放平稳性。
8.作为本发明的进一步改进，所述载药基体材料为弹性热固性材料，优选地，为硅橡胶材质，其种类可以是med-4810,med-4820,med-4830,med-4840,med-4842,medl-4855,med-4860,med-4870,med-4880，或者它们的混合物，具有合适的机械强度和弹性是最佳选择。其内部包含大量微通道和功能性官能团；其微通道和功能性官能团由表面修饰技术制备。载药基体内部和表面的微通道是相互连通的，允许物质以分子态通过，包括水分子向缓释给药植入物基体内的扩散，以及药物分子的扩散排出；微通道大小和表面功能性官能团种类取决于所负载药物的物理化学性质和给药要求；药物物理化学性质包括分子量、水溶性、荷电性和渗透性等，对于分子量大、水溶性差、不荷电和渗透性差的药物分子，要求微通道稍大一些，否则就需要微通道小一些。
9.作为本发明的进一步改进，所述载药基体材料的横截面为圆形、扇形、水滴形、类水滴形；其类水滴形是由一个多半圆形和一个三角形或一个梯形围绕而成的凸形，半圆两端与三角形两边或梯形两腰边连接；非圆形横截面有利于通过力学特征保持眼部缓释给药植入物的环形结构。所述缓释给药植入物的结构保持通过三个方面来加强，一是几何形状方面的加强，具体表现为一定的横截面(类似“工”字钢，或者“c”字钢力学增强机理)，载药基体力学性能增强通过内圈和外圈应力差形成复合力，内圈承压力、外圈承拉力；二是来自物料本身的填充膨胀，比较疏松的载药基体材料在负载药物之后，内部微孔隙得到填充，可以强化载药基体的力学性能；三是载药基体材料负载药物是在室温下完成，当植入体内时温度升高，内部应力会增大，可表现为宏观力学性能的增强。载药基体材料的结构加强是一个从微观到宏观的整体结构，药物在此有增强剂的作用。
10.作为本发明的进一步改进，所述的功能性官能团包括但不限于羟基、羧基、氨基、酒石酸基、苹果酸基、柠檬酸基等，功能基团的选择应有利于目标药物的负载和持续释放。
11.作为本发明的进一步改进，所述药物释放控制膜为热固性材料，或者热塑性材料；所述热固性材料是聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸羟乙酯，硅橡胶，或它们的混合物；所述热塑性材料是聚乙烯，聚丙烯，聚氨酯，热塑性弹性体，或它们的混合物。研究发现，载药基体对药物的释放会出现较明显的早期突释和浓度不稳定特征；在增加药物释放控制膜之后，药物释放稳定性得到极大提升，这是因为药物释放控制膜具有恒定的扩散阻力，可以约束所负载的药物以更恒定的速度释放；可以平抑早期突释，并克服中后期药物释放不足的问题，有利于维护稳定的药物浓度。
12.作为本发明的进一步改进，载药植入物环形结构总直径可以是10-40mm；特别的，环形结构总直径可以是20-30mm；更特别的，环形结构直径可以是22-25mm。
13.作为本发明的进一步改进，通过静电吸附法和/或溶剂挥发强制装载法，将药物负载于缓释载体内，得到眼部缓释给药植入物。
14.作为本发明的进一步改进，缓释载体负载的药物可以是如下药物的至少一种：
15.(1)抗青光眼药物：β-肾上腺能受体阻滞剂(β-receptor blocker)，如左布诺洛尔(levobunolol)、倍他洛尔(betaxolol)、噻吗洛尔(timolol)和卡替洛尔(carteolol)；α-肾上腺能受体激动剂(α-adrenoceptor agonists)，如溴莫尼定(brimonidine)；碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitor)，如布林佐胺(brinzolamide)和多佐胺
(dorzolamide)；前列腺素(prostaglandin)和前列腺素类似物(prostaglandin analog)，如曲伏前列素(travoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)和他氟前列腺素(tafluprost)。
16.(2)眼用抗生素及抗炎药：喹诺酮类抗生素(quinolone)，如左氧氟沙(levofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacine)和洛美沙星(lomefloxacin)；氨基糖苷类抗生素(aminoglycesides)，如新霉素(neomycin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamicin)、西索霉素(sisomicin)、小诺霉素(micronomicin)、阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)；四环素类抗生素，如四环素(tetracycline)、多西环素(doxycycline)、美他环素(methacycline)、金霉素(chlotetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、强力霉素(medomycin)和米诺环素(minocycline)；大环内酯抗生素(macrolides antibiotics)，如红霉素(erythromycin)和阿奇霉素(azithromycin)；皮质类固醇药(corticosteroids)，如地塞米松(dexamethasone)、氟米龙(fluoromethalone)、强的松(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)和氯替泼诺(loteprednol)；抗组胺药(anti-histamine)；非类固醇抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)；非穿透性类固醇(non-penetratingsteroid)；游离酸类固醇(free acid of steroid)。
17.(3)免疫调节药物：他克莫司(tacrolimus)、环孢霉素(cyclosporine a)，小分子整联蛋白拮抗剂(small-molecule integrin antagonist)，整合素拮抗剂(lifitegrast)。
18.(4)眼用营养类药物：长链脂肪酸(long chain fatty acid)、脂肪醇(fatty alcohol)、维生素(vitamine)、脂肪酸(fatty acid)、鲸蜡醇(cetyl alcohol)，硬脂醇(stearyl alcohol)。
19.作为本发明的进一步改进，负载的药物占眼部缓释给药植入物总质量的0.1-30％；特别的，所负载的药物占眼部缓释给药植入物总质量的0.2-20％；更特别的，所负载的药物占眼部缓释给药植入物总质量的0.5-10％；更特别的，所负载的药物占眼部缓释给药植入物总质量的1-5％。
20.本发明还提供了一种眼部缓释给药植入物的制造方法，通过表面修饰技术在载药基体内部构建微通道，并在微通道表面接枝功能性官能团，依靠功能性官能团将药物负载于载药基体内，然后在载药基体表面制备药物释放控制膜，得到眼部缓释给药植入物。
21.上述的眼部缓释给药植入物的制造方法中，其内部微通道的构建主要通过优化基体材料内部结构来实现，具体为部分切断载药基体内部分子链共价键、并抽提出被切断的和结合不牢固的聚合物大分子，使其内部分子链结构更加疏松，表现为载药基体材料的密度降低。切断载药基体材料内部部分共价键的方法为水解法，具体为碱刻蚀法，所用碱具体为氢氧化钠溶液。
22.上述的眼部缓释给药植入物的制造方法中，其内部微通道表面功能性官能团的制备通过含官能团分子与载药基体微通道表面发生相互作用来完成；其中含官能团分子包含两个及以上官能团，其中至少一个官能团可以与载药基体微通道表面发生相互作用，相互作用包括静电吸附、化学反应和氢键相互作用中的至少一种。
23.上述的眼部缓释给药植入物的制造方法中，其内部微通道表面功能性官能团的制
备过程中，在含官能团分子与载药基体微通道表面发生相互作用之前，载药基体微通道表面需要经过硅烷化处理，其中硅烷化处理所用硅烷偶联剂包括氨基硅烷化偶联剂、羧基硅烷化偶联剂、巯基硅烷化偶联剂、乙烯基硅烷化偶联剂、丙烯酰基硅烷化偶联剂、甲基丙烯酰基硅烷化偶联剂、乙基丙烯酰基硅烷化偶联剂、甲氧基硅烷化偶联剂、溴丙基硅烷化偶联剂、三甲氧基[3-(甲氨基)丙基]硅烷、二乙氧基甲基[(3-环氧乙烷基甲氧)丙基]硅烷、n-[3-(三甲氧基甲硅基)丙基]苯胺，或它们的混合物。
[0024]
上述的眼部缓释给药植入物的制造方法中，可以将如下药物的一种或几种负载到载药基体中：
[0025]
(1)抗青光眼药物：β-肾上腺能受体阻滞剂(β-receptor blocker)，如左布诺洛尔(levobunolol)、倍他洛尔(betaxolol)、噻吗洛尔(timolol)、卡替洛尔(carteolol)；α-肾上腺能受体激动剂(α-adrenoceptor agonists)，如溴莫尼定(brimonidine)；碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitor)，如布林佐胺(brinzolamide)和多佐胺(dorzolamide)；前列腺素(prostaglandin)和前列腺素类似物(prostaglandin analog)，如曲伏前列素(travoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、比马前列素(bimatoprost)和他氟前列腺素(tafluprost)。
[0026]
(2)眼用抗生素及抗炎药：喹诺酮类抗生素(quinolone)，如左氧氟沙(levofloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacine)和洛美沙星(lomefloxacin)；氨基糖苷类抗生素(aminoglycesides)，如新霉素(neomycin)、大观霉素(spectinomycin)、链霉素(streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamicin)、西索霉素(sisomicin)、小诺霉素(micronomicin)、阿米卡星(amikacin)和奈替米星(netilmicin)；四环素类抗生素，如四环素(tetracycline)、多西环素(doxycycline)、美他环素(methacycline)、金霉素(chlotetracycline)、土霉素(oxytetracycline)、强力霉素(medomycin)和米诺环素(minocycline)；大环内酯抗生素(macrolides antibiotics)，如红霉素(erythromycin)和阿奇霉素(azithromycin)；皮质类固醇药(corticosteroids)，如地塞米松(dexamethasone)、氟米龙(fluoromethalone)、强的松(prednisone)、氢化可的松(hydrocortisone)和氯替泼诺(loteprednol)；抗组胺药(antihistamine)；非类固醇抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs)；非穿透性类固醇(non-penetrating steroid)；游离酸类固醇(free acid of steroid)。
[0027]
(3)免疫调节药物：他克莫司(tacrolimus)，环孢霉素(cyclosporine a)，小分子整联蛋白拮抗剂(small-molecule integrin antagonist)，整合素拮抗剂(lifitegrast)。
[0028]
(4)眼用营养类药物：长链脂肪酸(long chain fatty acid)，脂肪醇(fatty alcohol)，维生素(vitamine)，脂肪酸(fatty acid)，鲸蜡醇(cetyl alcohol)，硬脂醇(stearyl alcohol)。
[0029]
上述的缓释给药植入物制备方法中，可以通过物理混合法、静电吸附法和挥发溶剂强制装载法等实现药物负载。
[0030]
上述的眼部缓释给药植入物制备方法中，固性材料由单体或者预聚物进一步固化反应生成，固化反应可以是热固化、紫外光固化，或氧化还原固化。热固化反应需要热引发剂和加热过程，紫外光固化反应需要紫外引发剂和紫外光照射，氧化还原固化反应需要氧
化还原引发剂，此外还需要加入交联剂。
[0031]
本发明具有如下有益效果：本发明提供了一种眼部缓释给药植入物，具有良好药物缓释功能的，依靠工程力学原理和内聚复合力的方式实现环形结构力学加强，通过药物释放控制膜平抑药物早期突释，提高中后期药物释放速率，实现药物的平稳持续释放，其制备方法简单、原料来源广、成本低廉、实现高效平稳释药，起到长效释放的效果。
[0032]
本发明所述眼部缓释给药植入物可以直接置于人眼结膜囊内，其环状结构可以保证缓释给药植入物的长期稳定存放，患者可以根据自身病情自行更换，简单且方便。该缓释给药植入物可以对眼表、泪道以及眼内给药。
附图说明
[0033]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0034]
图1为类水滴型未改性硅橡胶植入物图；
[0035]
图2为类水滴型未改性硅橡胶植入物截面图；
[0036]
图3为负载药物的类水滴型未改性硅橡胶植入物图；
[0037]
图4为圆形截面未改性硅橡胶植入物图；
[0038]
图5为未表面改性+负载药物圆形截面的硅橡胶植入物图；
[0039]
图6为未表面改性+负载药物圆形截面的硅橡胶植入物的药物释放曲线；
[0040]
图7为表面改性圆形截面的硅橡胶植入物图；
[0041]
图8为表面改性+负载药物+tpu涂层的圆形截面的硅橡胶植入物图；
[0042]
图9为表面改性+负载药物+tpu涂层的圆形截面的硅橡胶植入物的制备方法；
[0043]
图10为表面改性+负载药物+tpu(20％)涂层的圆形截面的硅橡胶植入物的药物释放曲线；
[0044]
图11为表面改性+负载药物+tpu(40％)涂层的圆形截面的硅橡胶植入物的药物释放曲线；
[0045]
图12为圆形截面的眼部缓释给药植入物在结膜囊植入位置和药物递送方法；
[0046]
图13为表面改性+负载药物+tpu(20％)涂层的圆形截面的硅橡胶植入物的体内药物浓度柱状图和浓度曲线；
[0047]
图14为表面改性+负载药物+tpu(20％)涂层的圆形截面的硅橡胶植入物植入兔眼结膜囊后短期和长期降眼压效果；
[0048]
图15为表面改性+负载药物+tpu(20％)涂层的圆形截面的硅橡胶植入物植入兔眼结膜囊后的眼前节照片和组织染色照片。
具体实施方式
[0049]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范
围。
[0050]
实施例1
[0051]
本发明提供了一种眼部缓释给药植入物，包含载药基体、药物和药物释放控制膜，所述载药基体呈环形，如图1所示。其中载药基体为医用级硅橡胶，环形载药基体截面积为类水滴形，如图2所示，药物为免疫抑制剂环孢霉素(cyclosporine a)，药物释放控制膜暂时不设置，载药后的眼部缓释给药植入物如图3所示。眼部缓释给药植入物外径23.5mm，类水滴形截面由一个多半圆形和一个等腰三角形围绕而成，半圆两端与三角形两边连接，半圆两端与三角形两边相切，形成表面自然光滑过渡。其中多半圆形的直径为1mm(实物测量为0.93mm)，三角形延伸结构长度是截面多半圆直径的1.5倍，即截面总长度为2mm(实物测量为1.95mm)；环孢霉素含量占眼部缓释给药植入物总质量的比例是2.5％。在眼部缓释给药植入物制备方法中，所载药物环孢霉素通过二氯甲烷溶解-浸泡-挥发法负载于硅橡胶载药基体内。
[0052]
实施例2
[0053]
本发明提供了一种眼部缓释给药植入物，包含载药基体、药物和药物释放控制膜，所述载药基体呈环形，其中载药基体为医用级硅橡胶，如图4，其中a为宏观视野照片；b为截面显微镜照片；c为表面扫描电镜照片；d为断面扫描电镜照片；环形载药基体截面积为圆形，如图4a所示，其侧面和断面如图4b、4c和4d所示。药物释放控制膜暂不设置。所负载药物为抗青光眼药溴莫尼定(brimonidine)，载药后的载药基体的正面、侧面和截面照片如图5所示，其中，a为宏观视野照片；b为截面显微镜照片；c为表面扫描电镜照片；d为断面扫描电镜照片。眼部缓释给药植入物外径20.5mm，圆形截面直径为1.2mm；在眼部缓释给药植入物制备方法中，所载药物溴莫尼定通过二氯甲烷溶解-浸泡-溶剂挥发法负载于硅橡胶载药基体内，溴莫尼定含量占眼部缓释给药植入物总质量的比例是0.85％；制备的眼部缓释给药植入物的药物缓释曲线如图6所示，其中，a为累积药物释放曲线，b为即时药物浓度曲线，如图6a所示，溴莫尼定从眼部缓释给药植入物的释放，表现为明显的突释效应，第1小时释放了32.1％，第1天释放了43.2％；后期药物释放非常缓慢，35天内总共释放了62.5％；并且维持较低的即时药物浓度(～12μg/ml，如图6b所示)。
[0054]
实施例3
[0055]
本发明提供了一种眼部缓释给药植入物，包含载药基体、药物和药物释放控制膜，所述载药基体呈环形，其中载药基体为医用级硅橡胶，环形载药基体截面积为圆形，如图4a所示，其侧面和断面如图4b-4d所示。硅橡胶载药基体内部包含微通道和功能性官能团，其中微通道通过氢氧化钠溶液碱催化水解其内部o-si-o键来实现，采用氨基硅烷化偶联剂功能性修饰硅橡胶载药基体内部微通道，表面修饰后的载药基体的正面、侧面和截面照片如图7所示，其中a为宏观视野照片；b为截面显微镜照片；c为表面扫描电镜照片；d为断面扫描电镜照片。所负载药物为抗青光眼药溴莫尼定(brimonidine)，载药后的载药基体表面设置药物释放控制膜，药物释放控制膜由热塑性弹性体(tpu)构成，覆盖药物释放控制膜后的眼部缓释给药植入物的正面、侧面和截面照片如图8所示，其中a为负载药物宏观视野照片；b为截面显微镜照片；c为表面扫描电镜照片；d为断面扫描电镜照片。眼部缓释给药植入物外径22.5mm，圆形截面直径为1.5mm(实物测量为1.53mm)。眼部缓释给药植入物的制备方法如图9所示，所载药物溴莫尼定通过二氯甲烷溶解-浸泡-溶剂挥发法负载于硅橡胶载药基体
内，溴莫尼定含量占眼部缓释给药植入物总质量的比例是1.5％；药物释放控制膜通过将载药后的载药基体浸泡于tpu的四氢呋喃溶液中，然后自然晾干，再次浸泡，重复4次来实现，其中tpu的四氢呋喃溶液中tpu的浓度为20％。制备的眼部缓释给药植入物的药物缓释曲线如图10所示，其中a为累积药物释放曲线，b为即时药物浓度曲线。参见图10a，相比于负载于未表面修饰的硅橡胶载药基体内的溴莫尼定眼部缓释给药植入物，经过表面修饰+tpu涂层的硅橡胶载药基体能更好的抑制早期突释，第1小时释放仅1.1％，第1天释放12.3％，14天内释放76.9％，35天内累积释放93.2％；并维持较高的的即时药物浓度(～100μg/ml，如图10b所示)。
[0056]
实施例4
[0057]
本实施例与实施例3基本类似，样品特征也类似，不同点是tpu的四氢呋喃溶液中tpu的浓度为40％，眼部缓释给药植入物外径24.5mm，圆形截面直径为1.7mm，溴莫尼定含量占眼部缓释给药植入物总质量的比例是4.3％。制备的眼部缓释给药植入物的药物缓释曲线如图11所示，其中，a为累积药物释放曲线；b为即时药物浓度曲线。如图11a，相比于覆膜20％的tpu的溴莫尼定眼部缓释给药植入物，覆膜40％的tpu的溴莫尼定眼部缓释给药植入物，其早期突释得到进一步抑制，第1小时仅释放1.1％，第1天释放9.1％，14天内释放55.5％，35天内累积释放65.1％；但其即时药物浓度仅仅为～70μg/ml(如图11b所示)。
[0058]
实施例5
[0059]
本实施例与实施例3基本类似，样品特征也类似，不同点是眼部缓释给药植入物外径22.5mm，圆形截面直径为1.6mm，溴莫尼定含量占眼部缓释给药植入物总质量的比例是2.3％。制备的眼部缓释给药植入物的药物缓释曲线如图10a和10b所示。将眼部缓释给药植入物植入兔眼结膜囊后(如图12所示，其中(a)为结膜囊植入位置示意图；(b)为药物递送方法示意图)，眼前房房水中溴莫尼定的浓度如图13所示，其中a为体内药物浓度柱状图；b为浓度曲线，同条件下使用滴眼液作为对照。如图13a，相比包含等量药物的商用滴眼液，眼部缓释给药植入物能显著减少给药初期(1小时)的峰值药物浓度(58.0ng/ml vs.1040.2ng/ml)，在24小时维持更高药物浓度(39.0ng/ml vs.1.6ng/ml)，并在48小时候仍能维持较高药物浓度(28.1-5.9ng/ml)，直到第8天仍能维持在有效药物浓度(2.9ng/ml)之上。上述药物释放趋势特征在图13b有更清晰的表现，其中大约5小时是一个临界点，在此之前，滴眼液组房水药物浓度高于眼部缓释给药植入物组，在此之后，眼部缓释给药植入物组的房水药物浓度显著高于滴眼液组。眼部缓释给药植入物在植入眼部结膜囊后，可以显著降低兔眼眼压；相比于同药量的滴眼液组，眼部缓释给药植入物能维持更长时间的低眼压(21天vs.6小时,84倍，图14，图14中(a)为短期，(b)为长期，在同条件下使用滴眼液作为对照，空白对照作为眼压基准线)。植入期间(28天周期)，如图15，其中，a为兔眼后的眼前节照片，b为组织病理照片；眼部缓释给药植入物没有引起明显的炎症反应和不良事件(图15a)；28天之后，处死兔子，取眼球染色，病理结果表明(图15b)，眼部缓释给药植入物没有引起明显的炎症反应，具有良好的生物相容性。
[0060]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。