一种液体栓塞剂的制作方法

1.本发明涉及介入治疗技术领域，尤其是一种液体栓塞剂。


背景技术：

2.液体栓塞以液态通过微导管引入，一旦进入体内就转变成固态。该转变通常通过反应或沉淀来控制。对于通过反应起作用的材料，将材料以液态引入并进行化学反应以转变为固体。对于通过沉淀起作用的材料，将材料在非生理条件下引入，并在暴露于生理条件后转变为固体。非生理条件包括水混溶性有机溶剂、温度和ph值。
3.栓塞剂可用于各种生物应用，如闭合血管、闭塞动脉瘤、闭塞其他体腔、填充动脉瘤囊、作为动脉密封剂和穿刺密封剂。
4.目前栓塞剂的主要问题在于：栓塞剂粘度本身比较大，不利于输入体内；另外栓塞剂的普适性还有加强的空间，使其可以适应不同部位，不同情况。


技术实现要素：

5.本发明的目的是提供一种液体栓塞剂，解决目前栓塞剂粘度较大，缺少方案多样性与普适性的问题。
6.本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：一种液体栓塞剂，包括：生物相容性聚合物、溶剂；所述的生物相容性聚合物由以下一种或多种聚合单体共聚而成：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、n-异丙基甲基丙烯酰胺，所述的甲基丙烯酸羟乙酯的含量为10%-50%，所述的n-异丙基甲基丙烯酰胺的含量为1%-10%，所述的液体栓塞剂在常温下为液体，接触生理条件后固化为固体，所述的生理条件包括生理液、生理温度。
7.进一步地，所述的生物相容性共聚物包括：50%的甲基丙烯酸羟乙酯、10%的甲基丙烯酸酯。
8.进一步地，所述的生物相容性共聚物包括：30%的甲基丙烯酸羟乙酯、15%的甲基丙烯酸酯、5%的甲基丙烯酸甲酯、10%的n-异丙基甲基丙烯酰胺。
9.进一步地，所述的聚合单体还包括：甲基丙烯酸丁酯、乙烯醇、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸n,n-二甲氨基乙酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯；所述的溶剂包括：蒸馏水、甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜。
10.进一步地，所述的生物相容性聚合物包括10%-60%的甲基丙烯酸羟乙酯。
11.进一步地，所述的生理液包括：血液、尿液、唾液、粘液、阴道液、精液、脑脊液、汗液、血浆、胆汁、胃酸、肠液或其组合。
12.进一步地，所述的液体栓塞剂的制备方法包括以下步骤：s1：制备生物相容性共聚物，将甲基丙烯酸羟乙酯和/或甲基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸甲酯和/或n-异丙基甲基丙烯酰胺，无水乙醇，二甲基丙烯酸四乙二醇酯、苯甲醇，偶氮二异丁腈照比例混合后加热进行聚合反应，反应完成后冷却，用蒸馏水洗涤干燥；
s2：制备液体栓塞剂，将生物相容性共聚物、无水乙醇、蒸馏水、显影剂按照比例混合搅拌，得到液体栓塞剂。
13.进一步地，所述的二甲基丙烯酸四乙二醇酯占比为8%、偶氮二异丁腈占比为2%；苯甲醇占比为10%，所述的无水乙醇占比为20%；所述的显影剂包括以下的一种：微米级钽粉、氧化钽、硫酸钡、碘海醇、碘佛醇、泛影葡胺、碘曲伦；所述的液体栓塞剂中生物相容性共聚物占比为50%-80%。
14.进一步地，所述的液体栓塞剂的制备方法包括以下步骤：将10%-60%的甲基丙烯酸羟乙酯与其他单体，溶剂、引发剂、催化剂按照比例混合反应后洗涤干燥得到产物；将上述产物加入溶剂中，加入显影剂混合搅拌得到液体栓塞剂。
15.进一步地，所述的甲基丙烯酸羟乙酯的占比为55%；甲基丙烯酸酯的占比为20%；所述的引发剂为偶氮二异丁腈，占比为2%；所述的催化剂为n,n,n',n'-四甲基乙二胺，占比为5%；所述的溶剂选择无水乙醇、苯甲醇和蒸馏水。
16.综上所述，本发明的有益技术效果为：（1）本发明的液体栓塞剂，液体粘度低，方便输送；（2）液体栓塞剂可以在多种生理液体中应用，而非只限于血液；（3）配备了辅助输送装置，实现了封堵的牢固性，兼具了不同的封堵形状并且延长了操作时间。
附图说明
17.为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：图1为一种液体栓塞剂辅助输送装置的结构示意图；图2为一种液体栓塞剂辅助输送装置的横截面示意图。
18.具体的标记说明如下：双层导管1、通道2、单向通道阀3、推杆4、横向通道5、通道控制阀6、中转单向阀7、单向对接阀8、载体单向阀9、支撑部10、栓塞部11。
具体实施方式
19.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图及技术方案作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
20.目前液体栓塞剂的主要问题在于：液体粘度本身较高，辅助装置不匹配的问题。因此，本发明通过聚合物的筛选，降低了聚合物液体状态下自身的粘度，经测试粘度均在20-300cp。同时为了更好的栓塞效果，考虑设置支撑部，将栓塞液先形成栓塞所用形状再完成栓塞过程，其可以通过栓塞部的设置，当栓塞液体小于一定压力阈值时，栓塞液完全储存在栓塞部与支撑部形成的密闭空间中，一旦完成了卡位，再增加压力时，原先预设在栓塞部上的开孔处的薄膜打开，栓塞液通过开孔流入栓塞部位，当栓塞液不再流动时，直接撤出整个辅助装置，将支撑部跟栓塞部留在栓塞部位，支撑部起到支撑的同时，强化了栓塞的效果。
考虑到实际应用场景，栓塞部与支撑部可以选用可降解或者不可降解的材料制备，但是需要注意的是，支撑部需要有一定的强度，起到支撑的作用，而栓塞部则需要采用软性材料，确保可以适应不同的栓塞场景。
21.基于上述构思，本发明的技术方案为：一种液体栓塞剂，包括生物相容性聚合物，生物相容性聚合物由以下一种或多种共聚而成：甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、n-异丙基甲基丙烯酰胺，其中限定甲基丙烯酸羟乙酯的含量为10%-50%，限定n-异丙基甲基丙烯酰胺的含量为1%-10%，制备得到的液体栓塞剂在常温下为液体，接触生理条件后固化为固体，生理条件包括生理液、生理温度。
22.生理液包括：血液、尿液、唾液、粘液、阴道液、精液、脑脊液、汗液、血浆、胆汁、胃酸、肠液或其组合。
23.生理温度为体温或者接近体温，通常在37℃左右。
24.液体栓塞剂的制备方法包括以下步骤：s1：制备生物相容性共聚物，将甲基丙烯酸羟乙酯和/或甲基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸甲酯和/或n-异丙基甲基丙烯酰胺以及其他有机胺等，无水乙醇，二甲基丙烯酸四乙二醇酯、苯甲醇，偶氮二异丁腈按照比例混合后加热进行聚合反应，反应完成后冷却，用蒸馏水洗涤干燥；s2：制备液体栓塞剂，将生物相容性共聚物、无水乙醇、蒸馏水、显影剂按照比例混合搅拌，得到液体栓塞剂。
25.二甲基丙烯酸四乙二醇酯8%、偶氮二异丁腈占比为2%；苯甲醇10%，无水乙醇的占比为20%；显影剂包括以下的一种：微米级钽粉、氧化钽、硫酸钡、碘海醇、碘佛醇、泛影葡胺、碘曲伦；所述的液体栓塞剂中生物相容性共聚物占比为50%-80%。
26.具体实施例如下所示：实施例1:一种液体栓塞剂，包括50%的甲基丙烯酸羟乙酯、10%的甲基丙烯酸酯、苯甲醇10%、无水乙醇20%，二甲基丙烯酸四乙二醇酯8%，偶氮二异丁腈2%。
27.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在90℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
28.将制备完成的聚合物60%、无水乙醇25%、蒸馏水10%、碘海醇5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
29.实施例2：一种液体栓塞剂，包括30%的甲基丙烯酸羟乙酯、15%的甲基丙烯酸酯、5%的甲基丙烯酸甲酯、10%的n-异丙基甲基丙烯酰胺、苯甲醇10%、无水乙醇20%，二甲基丙烯酸四乙二醇酯8%、偶氮二异丁腈2%。
30.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在90℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
31.将制备完成的聚合物60%、无水乙醇25%、蒸馏水10%、碘海醇5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
32.实施例3：
一种液体栓塞剂，包括30%的甲基丙烯酸羟乙酯、20%的甲基丙烯酸酯、15%的苯甲醇、2%的偶氮二异丁腈、5%的n,n,n',n'-四甲基乙二胺、13%的无水乙醇以及蒸馏水。
33.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在90℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
34.将制备完成的聚合物60%、无水乙醇25%、蒸馏水10%、碘海醇5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
35.实施例4：一种液体栓塞剂，包括30%的甲基丙烯酸羟乙酯，8%的二甲基丙烯酸四乙二醇酯，2%的偶氮二异丁腈，10%的苯甲醇，20%的无水乙醇，以及蒸馏水。
36.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在75℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
37.将制备完成的聚合物80%、无水乙醇13%、蒸馏水5%、微米级钽粉2%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
38.实施例5：一种液体栓塞剂，包括55%的甲基丙烯酸羟乙酯，20%的甲基丙烯酸酯；2%的偶氮二异丁腈，5%的n,n,n',n'-四甲基乙二胺，150ml无水乙醇，50ml蒸馏水，30ml苯甲醇。
39.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在75℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
40.将制备完成的聚合物60%、无水乙醇25%、蒸馏水10%、微米级钽粉5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
41.实施例6：一种液体栓塞剂，包括55%的甲基丙烯酸羟乙酯，15%的甲基丙烯酸甲酯，10%的苯甲醇，2%偶氮二异丁腈，8%的n,n,n',n'-四甲基乙二胺，200ml的无水乙醇，50ml蒸馏水。
42.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在75℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
43.将制备完成的聚合物60%、无水乙醇25%、蒸馏水10%、微米级钽粉5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
44.实施例7：一种液体栓塞剂，包括50%的甲基丙烯酸羟乙酯、10%的甲基丙烯酸酯、苯甲醇10%、无水乙醇20%，二甲基丙烯酸四乙二醇酯8%，偶氮二异丁腈2%。
45.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在90℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
46.将制备完成的聚合物60%、二甲基亚砜25%、蒸馏水10%、碘海醇5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
47.实施例8：一种液体栓塞剂，包括55%的甲基丙烯酸羟乙酯，15%的甲基丙烯酸甲酯，10%的苯甲醇，2%偶氮二异丁腈，8%的n,n,n',n'-四甲基乙二胺，200ml的无水乙醇，50ml蒸馏水。
48.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在75℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
49.将制备完成的聚合物60%、二甲基亚砜25%、蒸馏水10%、微米级钽粉5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
50.实施例9：一种液体栓塞剂，包括50%的甲基丙烯酸羟乙酯、10%的甲基丙烯酸酯、苯甲醇10%、无水乙醇20%，二甲基丙烯酸四乙二醇酯8%，偶氮二异丁腈2%。
51.将上述比例反应物混合加热进行聚合反应，反应温度在90℃左右，反应完成后冷却降温，用蒸馏水反复清洗干燥备用。
52.将制备完成的聚合物60%、四氢呋喃25%、蒸馏水10%、碘海醇5%混合搅拌均匀，得到液体栓塞剂。
53.实施例10：一种液体栓塞剂辅助装置，双层导管1、通道2、单向通道阀3、推杆4、横向通道5、通道控制阀6、中转单向阀7、单向对接阀8、载体单向阀9、支撑部10、栓塞部11。
54.从整体来看，导管为双层结构，内部中空，双层结构之间为通道2，通道上近端有单向通道阀3，用于将液体栓塞剂注入到通道内，顺着通道行至通道的远端内表面上设置有通道控制阀6，用于控制通道内的液体流出，当该控制阀与横向通道5上的中转单向阀7接通时，栓塞液流入横向通道5内，横向通道5为内部中空的密闭结构，其左部连接有一推杆4，用于将栓塞载体推入通道卡位或者推出导管外完成栓塞，横向通道5的外径略小于双层导管1内部中空部分的内直径，为了更好的实现密封效果以及更好的对接各个阀门，可以在双层导管内层的内表面上设置数根滑槽，横向通道外表面设置有对应的数个凸起，可沿滑槽来回移动。
55.横向通道5中心部位靠近远端的一面上有单向对接阀8，用于对接载体支撑部10上的载体单向阀9。
56.支撑部10与栓塞部11构成一封闭结构，栓塞部11上有多个开孔，开孔由薄膜覆盖，当栓塞部适应了栓塞部位的形状，填充了足够多的液体栓塞液后，再进行填充的时候，液体栓塞液会通过开孔填充在栓塞部位固化，当不再进液后，退出辅助装置。
57.为了更好的控制进液过程，采用电子阀门以及管理系统在内控制器，管理系统记录液体栓塞剂的用量及注射时间，控制电子阀门的开合，所有的电子阀门均为单向阀，确保了液体不会回流。
58.实施例11：本实施例与实施例3的不同之处在于，所述的液体栓塞剂通过推杆4，进入横向通道5，进一步进入载体中，此时只需要将推杆4设置成中空结构，将单向通道阀3设置在推杆的自由端即可，此时，通道控制阀、中转单向阀可以省略。
59.另外，本实施例还有一个益处，此时双层导管1中间的通道2为完全密闭结构，该双层结构起到了保温的效果，确保栓塞液体在进入栓塞部位之前均为流动稳定的液体。
60.实施例12：本实施例与实施例4的不同之处在于，所述的栓塞部采用的是记忆合金材料，记忆合金材料外包裹薄膜，以此形成更好的支撑效果。
61.实施例13：本实施例模拟进行体外实验，通过3d打印脑动静脉畸形患者的动静脉畸形模型，
打印比例在1：1~1：5之间，将模型固定浸泡在盛有人造血液的离体器官灌注机中，用灌注机灌注，并且保持37℃恒温。采用实施例10或11或12的辅助栓塞装置将实施例1或2或3或4或5或6或7或8或9的液体栓塞剂填充到畸形巢中，完成后行造影，观察栓塞效果，使用搅拌装置搅拌人工血液，使其流速达到100cm/s，分别在1天、3天、7天后造影观察栓塞效果。
62.本实施例设置三组平行实验，主要评估两个指标，一是评估其栓塞过程中栓塞剂流到模型外部的量的占比，将总注入量的液体栓塞剂全部置于生理液中，使其固化后称量重量，将流到模型外固化的栓塞剂部分称量，用后者质量除以前者质量，得到流出占比，经计算，18组栓塞剂实验，栓塞剂流出的占比均在3%以下。
63.栓塞剂流出占比是一重要的评估因素，其决定了栓塞剂在封堵过程中是否会随着血液的冲刷而直接流入其他部分，造成损伤。本实施例虽然选用模型简单，但效果还是较好的，可能原因在于有机胺的使用，使得开始接触37℃液体时即有部分栓塞剂马上固化，不用等待溶剂的扩散时间。
64.在封堵后、1天、3天、7天时行造影，显示造影均有效，短时内有明显栓塞效果，后续可通过动物实验进一步验证其长时栓塞效果。
65.以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。