一种米拉贝隆组合物的制作方法

1.本发明涉及一种米拉贝隆组合物，其包含米拉贝隆-离子交换树脂复合物，其经处理提供缓释的释放特性。


背景技术：

2.米拉贝隆具有以下化学结构式：
[0003][0004]
米拉贝隆具有β3-肾上腺素能受体激动剂活性，已知可用作膀胱过度活动症的治疗剂。
[0005]
含有米拉贝隆的缓释片剂已经上市，并在主流市场以25mg和50mg的形式销售，中国上市的商品名为贝坦利。中国专利cn102117087公开了米拉贝隆控释药物的组合物，中国专利cn103655503a公开了一种米拉贝隆缓释片及其制备方法，所属的米拉贝隆缓释片，要求必须整片吞服，不要咀嚼、分割或压碎，患者顺应性差。
[0006]
美国上市了米拉贝隆混悬液，商品名为myrbetriq granules，适用于治疗3岁及以上儿科患者的膀胱过度活动症，使用方法为称取100ml水，将总量加入瓶中，立即剧烈摇晃1分钟，然后静置10至30分钟，再用力摇晃1分钟。且悬浮液在20℃至25℃下最多保存28天。米拉贝隆混悬液存在根据摇动方法有未溶解的块状物风险，形成未溶解的块状物的混悬液可能影响服用的顺应性、药物含量和药效。米拉贝隆混悬液存在含主药成分含量混合不均匀、给药剂量不确定风险、使用配置过程复杂且以混悬液状态的暂存时间短等问题。
[0007]
因此需要一种定量、稳定性好、携带方便、顺应性好的米拉贝隆产品，该产品可以适合吞咽有困难的患者服用。


技术实现要素：

[0008]
发明概述
[0009]
针对米拉贝隆现有药物制剂的上述缺点，本发明的目的包括：提供一种含有米拉贝隆组合物，该组合物可以以片剂服用，也可以咀嚼、分割或压碎；亦可溶入饮用水中一同服用。
[0010]
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0011]
本发明首先提供一种米拉贝隆组合物，该组合物包括(i)米拉贝隆-离子交换树脂复合物以及(ii)经涂层的米拉贝隆-离子交换树脂中的至少一种，以及药学上可接受的赋形剂；其中米拉贝隆与离子交换树脂络合形成米拉贝隆-离子交换树脂；(ii)为在(i)基础上包缓释涂层，该缓释涂层包含非离子聚合物、增塑剂中的至少一种。
[0012]
优选的，所述米拉贝隆组合物包括(ii)经涂层的米拉贝隆-离子交换树脂，提供了
活性药物在胃肠道中的可控修饰释放，且柔性、较高的结合效应以及药物负载的优点。
[0013]
优选的，所述离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸钠、波拉克林钾、波拉克林树脂中的至少一种。用于缓释涂层中的不溶于水的聚合物包括单独的聚合物或其混合物，例如选自乙酸乙烯酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯，这种缓释涂层可通过组合亲水性或亲脂性增塑剂(单独或组合)与包含屏障涂覆聚合物的分散液或混悬剂进行进一步调节。增塑剂包括例如丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、脂肪等。在一实施方式中，缓释涂层聚合物的量以米拉贝隆-离子交换树脂复合物的重量计算通常为5％-25％且最佳为10％-15％的范围。可与树脂结合的米拉贝隆的量通常为米拉贝隆-离子交换树脂复合颗粒重量的约5％至约50％。
[0014]
更优选的，所述离子交换树脂为聚苯乙烯磺酸钠阳离子交换树脂，所述非离子聚合物为乙基纤维素，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
[0015]
优选的，所述(ii)中(i)、非离子聚合物、增塑剂的重量份比中(i)650-950重量份、非离子聚合物0-350重量份、增塑剂0-10重量份。
[0016]
更优选的，所述(ii)中(i)、非离子聚合物、增塑剂的重量份比中(i)750-900重量份、非离子聚合物500-200重量份、增塑剂2.5-7.5重量份。
[0017]
优选的，所述米拉贝隆组合物中(i)的粒度为0μm～300μm，所述(ii)的粒度为0μm～300μm。
[0018]
更优选的，所述米拉贝隆组合物中(i)的粒度为100μm～300μm，所述(ii)的粒度为100μm～300μm。
[0019]
优选的，该米拉贝隆组合物还包括药学上可接受的赋形剂填充剂、崩解剂、粘合剂、甜味剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂中的至少一种。
[0020]
优选的，所述填充剂为甘露醇、乳糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、磷酸二钙、瓜尔胶、黄原胶、黄蓍胶、预胶化淀粉、可压缩糖、碳酸钙、碳酸镁、钙硫酸盐，右旋糖酐，麦芽糊精的至少一种；所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠的至少一种；所述崩解剂为交联聚维酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、淀粉的至少一种；所述甜味剂为阿斯巴甜、糖精、糖精钠、三氯蔗糖、甜蜜素、木糖醇、乙酰磺胺酸钾的至少一种；所述缓冲剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙、三硅酸镁、聚乙二醇的至少一种；所述助流剂为滑石粉、胶态二氧化硅的至少一种。
[0021]
更优选的，所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素和黄原胶；所述粘合剂为聚维酮；所述崩解剂为交联聚维酮；所述甜味剂为阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾的至少一种；所述缓冲剂为柠檬酸；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为胶态二氧化硅。
[0022]
优选的，所述米拉贝隆组合物为表面有刻痕的片剂。刻痕不影响药物的释放，掰开片剂也能保持缓释特性。完整片剂和掰开片剂的脆碎度均小于约1％。
附图说明
[0023]
图1：实施例1-2、实施例1-3在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线的图。
[0024]
图2：实施例2、实施例3、实施例4在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线的图。
具体实施方式
[0025]
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0026]
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本技术的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本技术的技术方案。
[0027]
本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
[0028]
实施例1
[0029]
米拉贝隆-离子交换树脂复合物的制备
[0030]
实施例1-1：将100g米拉贝隆溶解于0.1n盐酸5000ml后，加入离子交换树脂波拉克林amberlite
tm irp64 200g，使用搅拌器搅拌1小时，然后用膜滤分离米拉贝隆树脂复合体和未与树脂结合的药物，得到米拉贝隆-离子树脂复合体。
[0031]
实施例1-2：将100g米拉贝隆溶解于0.1n盐酸5000ml后，加入离子交换树脂聚苯乙烯磺酸钠amberlite
tm irp69 200g，使用搅拌器搅拌1小时，然后用膜滤分离米拉贝隆树脂复合体和未与树脂结合的药物，得到米拉贝隆-离子树脂复合体。
[0032]
实施例1-3：将100g米拉贝隆溶解于0.1n盐酸5000ml后，加入离子交换树脂波拉克林钾amberlite
tm irp88 200g，使用搅拌器搅拌1小时，然后用膜滤分离米拉贝隆树脂复合体和未与树脂结合的药物，得到米拉贝隆-离子树脂复合体。
[0033]
为了评估每个树脂中结合的药物量，对滤液中含有的药物量进行检测。除滤液中含有的药物量外，其余药物均与树脂结合。结合药物的数量和使用树脂的数量确定结合比例。
[0034] 滤液的米拉贝隆量结合在树脂上米拉贝隆量实施例1-183.8g16.2g实施例1-232.3g67.7g实施例1-32.197.9g
[0035]
基于米拉贝隆结合量，米拉贝隆与树脂的用量比例如下：
[0036] 米拉贝隆(份)需要的树脂(份)波拉克林amberlite
tm irp641份12.3份聚苯乙烯磺酸钠amberlite
tm irp691份3份波拉克林钾amberlite
tm irp881份2份
[0037]
采用uspⅱ法，转速50rpm，ph为6.8(美国药典)的磷酸盐缓冲溶液900ml进行溶出试验；按照50mg规格进行折算投样。检测实施例1-2、实施例1-3的药物溶出度；
[0038][0039]
实施例2
[0040]
使用(i)米拉贝隆-离子交换树脂复合物制备米拉贝隆片
[0041]
a：米拉贝隆-离子交换树脂复合物的制备
[0042]
将600g稀盐酸加入4000g的纯化水中制得溶液，将400g米拉贝隆溶解于溶液中，然后在搅拌状态下缓慢的添加聚苯乙烯磺酸钠amberlite irp-69树脂。在50℃条件下将混合液混合4-6小时，混合完全后静置，去除上清液，用足量纯化水重复成浆/倾析两次，然后用流化床50℃干燥湿润的树脂复合物直至水分4-6％，得到米拉贝隆-离子交换树脂复合物。
[0043]
b：米拉贝隆素片的制备
[0044]
将甘露醇和微晶纤维素通过20目筛网过筛处理并装入立混合器中。将米拉贝隆-离子交换树脂复合物200g、甘露醇196g，微晶纤维素53.35g，黄原胶2.06g、交联聚维酮22.17g、阿斯巴甜4.44g、柠檬酸2.15g、滑石粉4.3g、二氧化硅1.15g并装入混合器中以15rpm转速混合10分钟，加入硬脂酸镁3.58g，混合器中以10rpm转速再混合5分钟。使用12mm有刻痕平冲冲模在新马s60旋转式压片机进行压片。压片的最终重量为488mg，硬度在6-12kgf，得到米拉贝隆素片。
[0045]
c：非功能性涂层米拉贝隆片的制备
[0046]
将透明欧巴代10g加入到纯化水115g中，配置成8％包衣液，使用前将包衣液过40目筛处理。用实施例2中的米拉贝隆素片250g，使用友谊包衣机进行包衣，控制包衣增重在3％，结束包衣，得到米拉贝隆片。
[0047]
实施例3
[0048]
使用(ii)经涂层的米拉贝隆-离子交换树脂复合物制备米拉贝隆片
[0049]
a：米拉贝隆-离子交换树脂复合物的制备
[0050]
将600g稀盐酸加入4000g纯化水中制得溶液，将400g米拉贝隆溶解于溶液中，然后在搅拌状态下缓慢的添加聚苯乙烯磺酸钠amberlite irp-69树脂。在50℃条件下将混合液混合4-6小时，混合完全后静置，去除上清液，用足量纯化水重复成浆/倾析两次，然后用流化床50℃干燥湿润的树脂复合物直至水分4-6％，得到米拉贝隆-离子交换树脂复合物。
[0051]
b：涂层米拉贝隆-离子交换树脂复合物的制备
[0052]
将柠檬酸三乙酯2.5g加入一定量的纯化水中，用均质机乳化处理，将羟丙甲纤维素10g、滑石粉2.5g加入将均质后的溶液，分散成溶液1。将乙基纤维素45g缓慢的加入到在搅拌的乙醇中分散成溶液2，待溶液1缓慢的加入到溶液2中，使用前过60目筛处理。使用混合溶液将米拉贝隆-离子交换树脂复合物400g进行缓释涂覆，涂覆过程在配备底喷包衣的流化床中进行，增重15％。将涂覆的米拉贝隆-树脂复合物通过40目筛网过筛处理，并置于50℃的热风烘箱中固化4小时，得到涂层米拉贝隆-离子交换树脂复合物。
[0053]
c：米拉贝隆片的制备
[0054]
将甘露醇156g和微晶纤维素53.35g通过20目筛网过筛处理并装入立混合器中。将米拉贝隆-离子交换树脂复合物230g、黄原胶2.06g、交联聚维酮22.17g、硬脂酸镁3.58g、阿斯巴甜4.44g、柠檬酸2.15g、滑石粉4.3g、胶态二氧化硅1.15g并装入混合器中以15rpm转速混合10分钟。硬脂酸镁混合器中以10rpm转速再混合5分钟。使用12mm有刻痕平冲冲模在新马s60旋转压片机进行形压片。压片的最终重量为488mg，硬度在6-12kgf。最终得到米拉贝隆片。
[0055]
实施例4
[0056]
使用(i)米拉贝隆-离子交换树脂复合物和(ii)经涂层的米拉贝隆-离子交换树脂
复合物制备米拉贝隆片
[0057]
a：米拉贝隆-离子交换树脂复合物的制备
[0058]
将600g稀盐酸加入4000g的纯化水中制得溶液，将400g米拉贝隆溶解于溶液中，然后在搅拌状态下缓慢的添加聚苯乙烯磺酸钠amberlite irp-69树脂。在50℃条件下将混合液混合4-6小时，混合完全后静置，去除上清液，用足量纯化水重复成浆/倾析两次，然后用流化床50℃干燥湿润的树脂复合物直至水分4-6％，得到米拉贝隆-离子交换树脂复合物。
[0059]
b：涂层米拉贝隆-离子交换树脂复合物的制备
[0060]
将柠檬酸三乙酯加2.5g入一定量的纯化水中，用均质机乳化处理，将羟丙甲纤维素10g加入将均质后的溶液，分散成溶液1。将乙基纤维素45g、滑石粉2.5g缓慢的加入到在搅拌的乙醇中分散成溶液2，待溶液1缓慢的加入到溶液2中，使用前过60目筛处理。使用混合溶液将米拉贝隆-离子交换树脂复合物400g进行缓释涂覆。涂覆过程在配备底喷包衣的流化床中进行，增重15％。将涂覆的米拉贝隆树脂复合物通过40目筛网过筛处理，并置于50℃的热风烘箱中固化4小时，得到涂层米拉贝隆-离子交换树脂复合物。
[0061]
c：米拉贝隆片的制备
[0062]
将微晶纤维素40g、硅酸钙45g、胶态二氧化硅5g、交联聚维酮25g、乙酰舒泛钾代糖5g、阿斯巴甜10g、甘露醇155g、米拉贝隆-离子交换树脂复合物100g和经涂层的米拉贝隆-离子交换树脂复合物130g装入混合机中以20rpm转速混合10分钟。硬脂酸镁5g混合器中以10rpm转速再混合5分钟。使用14mm有刻痕平冲冲模在新马s60旋转压片机进行形压片。压片的最终重量为520mg左右，硬度在6-14kgf。最终得到米拉贝隆片。
[0063]
实施例5：分割片剂研究
[0064]
本研究使用实施例2片剂进行研究。
[0065]
a：片剂分割均匀性研究
[0066]
使用实施例2米拉贝隆咀嚼片，按照片剂刻痕进行分割，分割后片重称量对比。
[0067][0068]
片剂分割均匀。
[0069]
实施例6：表征分析
[0070]
采用扫描电子显微镜和粒径分析对实施例3的米拉贝隆-离子交换树脂复合物和经涂层的米拉贝隆-离子交换树脂复合物进行检测
[0071][0072]
实施例7：实施例2、实施例3、实施例4的溶曲分析。
[0073]
采用uspⅱ法，转速50rpm，ph为6.8(美国药典)的磷酸盐缓冲溶液900ml进行溶出试验；按照50mg规格进行折算投样。
[0074]
将实施例2、实施例3、实施例4的药物溶出度进行比较；
[0075][0076]
结果如图2所示。结果表明，本发明制备的米拉贝隆组合物，工艺稳定，能很好起到缓释的作用，12h内的释放稳定，无突释和难以溶出的现象出现。
[0077]
以上所述仅为本技术的优选实施例而已，并不用于限制本技术，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。