一种锝前列腺标特异性膜抗原显像剂试剂盒及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及核医学技术领域，特别是涉及一种锝前列腺标特异性膜抗原显像剂试剂盒及其制备方法和应用。


背景技术：

2.前列腺癌是一种发病率很高的泌尿系统恶性肿瘤，其病死率仅次于肺癌，已成为男性主要致死性肿瘤之一。尽管前列腺癌发病率高，如能早期发现，其五年生存率接近100％，但晚期前列腺癌致死率急剧上升。目前主要依靠超声或磁共振等发现病变，但这些传统的影像技术仅可观察局部情况，无法进行全身观察，而且传统的结构影像仅在形态结构出现明显改变时，且经验丰富的诊断医生方可明确诊断，对于早期仅细胞甚至分子水平变化，无法诊断，故其漏诊、误诊率极高。核医学分子影像基于肿瘤特异性表达的分子水平变化及放射性核素检测的灵敏性及准确性。
3.前列腺癌的肿瘤标志物包括前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，psa)、前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，psma)、前列腺酸性磷酸酶(prostate acid phosphatase，pap)等，其中psma是一种完整的ii型跨膜蛋白，有叶酸水解酶i和谷氨酸羧肽酶ii的活性，具有较高的前列腺组织特异性。其在前列腺癌组织中高度表达，具有较高特异性(94.5％)，且其表达量随着肿瘤分化程度的增高和转移而增加。另外，psma的表达不依赖体内雄激素的水平，在雄激素水平降低时表达反而增强，这对内分泌治疗后转变为激素难治性前列腺癌的患者相当有意义。因而psma作为前列腺癌的一个很有意义和前景的显像与治疗靶点，被广泛研究。针对前列腺癌细胞表面过度表达的psma，目前已有多种放射性配体成功应用于临床诊疗，并在前列腺癌的精准诊断及晚期治疗中发挥重要作用。如psma617便是其中一种，已得到广泛应用。
4.现有的前列腺癌特异性核医学显像剂多以
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ga、
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f等进行标记所构成的，这类显像剂对生产、使用单位的设备、人才要求十分苛刻，成本极高，如回旋加速器、合成模块、pet/ct等，难以广泛普及。
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tc是临床上理想，也是最常用的显像放射性核素，其半衰期较短，仅为6.03h；发射纯低能γ射线，辐射损伤较小；来源较方便，性价比高，适合于快速显像。
5.因此亟需提供一种新型的锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒来解决上述问题。


技术实现要素：

6.本发明所要解决的技术问题是提供一种锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒及其制备方法和应用，该试剂盒安全有效，不仅无毒无副作用，而且肿瘤显示明显，对比度高。
7.为解决上述技术问题，本发明采用的第一个技术方案是：提供一种锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒，以
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tc为放射性核素，试剂盒包括：glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]、醋酸铵、氯化亚锡、edda、tricine。
[0008]
在本发明一个较佳实施例中，所述glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]、醋酸铵、氯化亚锡、edda、tricine的质量分别为(50
±
5)微克、(15.42
±
3)毫克、(50
±
3)微克、(20
±
2)毫克、(40
±
5)毫克。
[0009]
进一步的，所述glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]的纯度大于95％。
[0010]
为解决上述技术问题，本发明采用的第二个技术方案是：提供一种锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
在无氧、无菌条件下，将人工合成的纯度＞95％的glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]、醋酸铵、氯化亚锡、edda、tricine，逐一加入抗生素瓶，严密封口，试剂盒制备完成。
[0012]
在本发明一个较佳实施例中，所述glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]、醋酸铵、氯化亚锡、edda、tricine的质量分别为(50
±
5)微克、(15.42
±
3)毫克、(50
±
3)微克、(20
±
2)毫克、(40
±
5)毫克。
[0013]
该试剂盒的制备原理如下：利用本系统中的氯化亚锡将新鲜淋洗的高锝酸钠还原成低价态，在醋酸钠稳定ph条件下，在edda、tricine作为协同配体的转络合作用下，实现
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tc对glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]的标记，且稳定性良好。
[0014]
为解决上述技术问题，本发明采用的第三个技术方案是：提供一种如上所述的锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒在制备前列腺癌特异性诊断的显像剂中的用途。
[0015]
该试剂盒使用时，将新鲜淋洗的锝液1—5ml注射入上述试剂盒，在室温条件下(25
±
2摄氏度)，震荡30
±
10分钟，即可完成标记，标记率＞95％，标记完成后2小时内使用。由注射器抽出后，可直接由静脉注射，3h后进行spect/ct显像。
[0016]
其中，所述锝液是从钼锝发生器里新鲜淋洗，成分为高锝酸钠。
[0017]
为解决上述技术问题，本发明采用的第四个技术方案是：提供一种如上所述的锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒在前列腺癌、骨髓瘤诊断及治疗中的应用。
[0018]
本发明的有益效果是：本发明所述试剂盒含化学成分含量极低，反应条件温和、更加符合人体生理条件。此外该试剂盒使用简单，仅需注射一定量新鲜淋洗鍀液，室温条件下震荡后即可注射人体，整个制备过程基本同目前核医学科最常使用的骨扫描、肾动态显像等检查，工作人员无需特殊培训即可上手操作，而且该试剂盒所用的放射性核素为临床最常用的锝，故其使用成本更低，尤其更适合向基层单位推广。
附图说明
[0019]
图1是本发明所述试剂盒中纯度为96.55％的glu-urea-lys的示意图；
[0020]
图2是所述氯化亚锡的用量对试剂盒标记率的结果示意图；
[0021]
图3是案例1的
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tc-psmaspect显像；
[0022]
图4是案例2的
18
f-fdg pet/ct显像(左)和
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tc-psma spect显像(右)；
[0023]
图5是案例3的
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f-fdg pet/ct显像(a)和
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tc-psma spect显像(b)(c)(d)；
[0024]
图6是案例4的常规ct(a)、
18
f-fdg pet/ct显像(b)(c)和
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tc-psma spect显像(d)(e)(f)；
[0025]
图7是案例5的
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f-fdg pet/ct显像(a)和
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tc-psma spect显像(b)。
具体实施方式
[0026]
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
[0027]
实施例1：
[0028]
一种锝前列腺标特异性膜抗原显像试剂盒，以
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tc为放射性核素，试剂盒包括：50微克glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic]、15.42毫克醋酸铵、50微克氯化亚锡、20毫克edda、40毫克tricine(三(羟甲基)甲基甘氨酸)。
[0029]
该试剂盒的制备方法是：在无氧、无菌条件下，将50微克人工合成的纯度＞95％的glu-urea-lys[(2-nal)-x6-hynic](如图1所示)、15.42毫克(2
×
10-4
mol)醋酸铵、50微克氯化亚锡、20毫克edda、40毫克tricine，逐一加入10ml抗生素瓶，严密封口，试剂盒制备完成。
[0030]
采取逐步单因素改变标记条件分别进行反应，以优化出最适标记条件。以最为关键的氯化亚锡用量(微克)为例，当氯化亚锡用量为50微克时最佳，标记率约为96.99％，如图2所示。
[0031]
使用方法：将新鲜淋洗的锝液1—5ml注射入上述试剂盒，在室温条件下(25
±
2摄氏度)，震荡30
±
10分钟，即可完成标记，标记率＞95％。标记完成后2小时内使用，由注射器抽出后，可直接由静脉注射，3h后行spect/ct显像。
[0032]
实际应用中，该试剂盒由两板组成，每板5支试剂瓶，冷藏条件下(-4℃～-20℃)保存一年，使用时，加入高锝酸钠震荡反应后，需在2小时内使用。
[0033]
实施例2：
[0034]
案例1：健康志愿者，男性，32岁，
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tc-psma spect显像：无任何不适反应，参阅图3。
[0035]
实施例3：
[0036]
案例2：男性，80岁，前列腺癌术后4年余，psa持续升高。
[0037]
参阅图4，左图为常规
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f-fdg pet/ct检查，价格昂贵(8000-10000元/人次)，可显示多发骨转移，但显影质量欠佳，对比度较低；右图为
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tc-psma检查，价格便宜，但显像质量明显优于前者，对比度较高。
[0038]
实施例4：
[0039]
案例3：男，63岁，腰疼半月，磁共振发现腰椎异常信号3天。
[0040]
pet/ct提示脊柱骨质密度不均匀增高，
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f-fdg代谢略增高，对比度较低，参阅图5中(a)图。同一患者，
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tc-psma显像示全身多发骨骼及淋巴结放射性浓聚，考虑前列腺癌伴多发骨骼及淋巴结转移，对比度较pet/ct明显，参阅图5中(b)、(c)、(d)图。(c)图于左侧锁骨上区见一
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tc-pmsa高摄取灶，考虑淋巴结转移；(d)图于左侧髂血管旁见一
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tc-pmsa高摄取早，符合淋巴结转移；这些病灶在常规ct上几乎难以诊断。
[0041]
实施例5：
[0042]
案例4：男，77岁，尿痛2年，咳喘半月。常规ct示左肺上叶结节，边缘可见毛刺及胸膜牵拉，肺癌可能大，参阅图6中(a)图。常规
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f-fdg pet/ct示左肺上叶结节及右侧肺门处占位，
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f-fdg代谢均明显增高，同样诊断为肺癌，参阅图6中(b)、(c)图。而
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tc-psma显示上述病灶未见明显放射性浓聚，故排除恶性病变，参阅图6中(d)、(e)图。但于腹膜后见一
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tc-psma浓聚的淋巴结影，结合既往前列腺癌术后，考虑为转移，参阅图6中(f)图。
[0043]
实施例6：
[0044]
案例5：女，57岁，反复头晕近1月。
[0045]
常规18f-fdg pet/ct：骨骼
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f-fdg代谢轻度增高，参阅图7中(a)图。
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tc-psma显示多发骨骼放射性浓聚，提示多发性骨髓瘤可能大，参阅图7中(b)图。最终穿刺病理确诊为多发性骨髓瘤。
[0046]
上述临床实例证实了该显像剂的临床价值，在前列腺癌转移、多发性骨髓瘤、肺癌等方面诊断价值优于目前最先进的
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f-fdg pet/ct。
[0047]
本技术通过成功制备的试剂盒，达到最简便操作、最低成本的方法推广，放射性核素标记前列腺特异性膜抗原(psma)对前列腺癌特异性诊断的显像剂，达到对前列腺癌的精准诊断，并在将来甚至可用于前列腺癌多发转移患者的治疗。
[0048]
通过试剂盒制备，可实现基层医疗单位，
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tc简单标记psma，达到对前列腺癌特异性诊断，且可用于多发性骨髓瘤诊断，该显像剂无毒无致热原，安全有效；且成本低，技术要求低，性价比极高，利于广泛推广。
[0049]
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡在本发明的精神和原则之内，任何修改、等同替换、改进等，均同理包括在本发明的专利保护范围内。