一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法与流程

1.本发明涉及有注射液制备领域，具体涉及一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。


背景技术：

2.盐酸尼卡地平，别名:盐酸诺拉替坦，是第二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有选择性高、心脏毒性低、疗效好的特点，临床上主要用于治疗心、脑血管疾病，有扩冠，改善心肌缺血，扩张外周血管，降低血压等功效，是首选的降压药物之一。
3.在盐酸尼卡地平注射液制备的传统工艺中，需对配置好的药液经初虑-脱色-精滤消毒步骤，制得成品，传统脱色步骤中通常使用活性炭进行脱色，但活性炭对盐酸尼卡地平主药有极其强烈的吸附作用，导致药液内主药流失严重，影响质量，且脱色的同时面临长时间药液与活性炭的搅拌过程，传统工艺常不注重搅拌氛围，药液内易生产过氧化物，导致注射液品质下降。


技术实现要素：

4.本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法。
5.为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，
6.一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，包括如下步骤：
7.s1.备料：体积分数0.01％的盐酸尼卡地平、体积分数1-2％的辅料混合物、余量的注射用水；
8.s2.辅料混合物为10-60％的增溶剂和余量的等渗调节剂；
9.s3.将盐酸尼卡地平、辅料混合物混合后，加入注射用水，得到第一处理液；
10.s4.第一处理液初虑后于惰性气体氛围下，向第一处理液内加入总体积为0.03-0.06％的硅胶改性活性炭搅拌脱色20-30min，后再加入总体积为0.03-0.05％的硅胶改性活性炭搅拌脱色20-30min，抽滤后得到第二处理液，搅拌脱色的转速为20-40r/min；
11.s5.第二处理液以0.1-0.2μm的微孔滤膜加压过滤，再经灭菌后得到盐酸尼卡地平注射液。
12.优选地，盐酸尼卡地平的制备方法包括如下步骤：
13.将盐酸尼卡地平粗品加入甲醇内超声震荡30-80min后，滴入酸溶液调节ph值至5，再于40-50℃温度下旋转蒸发3-5h，得到第一处理材料；
14.向第一处理材料内加入丙酮，降温至-20～-40℃，反应1-2h待晶体完全析出，过滤出固体，50-60℃减压干燥12-15h，得到盐酸尼卡地平；
15.具盐酸尼卡地平粗品与甲醇的比例为1:10-15；
16.第一处理材料与丙酮的比例为1:2-10。
17.优选的，步骤s2中的等渗调节剂为甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠中的一种或多种。
18.优选的，步骤s2中的增溶剂为聚山梨酯80。
19.本发明还提供了一种硅胶改性活性炭的制备方法，包括如下步骤：
20.按质量分称取活性炭粉4-5份、有机溶剂60-120份、吡咯0.02-1份、引发剂混合液0.02-1份；
21.将活性炭粉放入有机溶液中超声分散30-50min后，得到悬浮液a；
22.悬浮液a内加入吡咯后搅拌30-40min再加入引发剂混合液，抽滤后洗涤、再经干燥，得到第二处理材料；
23.以质量分计，将0.5-1份碳酸二甲酯和0.1-2份聚硅氧烷混合后，加入40-100份乙醇水溶液中分散，得到悬浮液b；
24.第二处理材料与10-20％的乙醇水溶液以1-2:40-100比例混合后加入悬浮液b，并于搅拌状态下升温至75-80℃，反应5-20min后，滴加入0.5-1份四甲基氢氧化铵溶液，升温至95-150℃保温反应30-40min后，冷却至室温，经抽滤后以乙醇清洗两遍再以去离子水清洗两遍，干燥得到该活性炭。
25.优选的，硅胶改性活性炭的制备方式还包括如下步骤：
26.将活性炭粉研磨粉碎后过100-120目筛；
27.将过筛后的活性炭粉与酸性溶剂混合，酸洗10-15h后抽滤，得到第三处理材料；
28.第三处理材料于氮气氛围下200-380℃烧结，得到该活性炭粉；
29.以重量比计，活性炭粉与酸性溶剂的比例为1:1-3。
30.优选的，以质量比计，酸性溶剂包括5-15％的柠檬酸和5-20％的硫酸。
31.优选的，以质量比计，引发剂混合液包括10-50％的过硫酸钾和余量的过硫酸铵。
32.与现有技术相比，本发明的优点在于：
33.1、在活性炭上负载硅胶以对活性炭进行改性，以作为脱色剂，改善传统工艺中使用的活性炭作为脱色剂对于盐酸尼卡地平注射液主药吸收率高问题，同时改善单一硅胶作为脱色剂脱色效果不佳问题；
34.2、通过对盐酸尼卡地平的精制以改变其精度进一步降低其难溶性；
35.3、惰性氛围的保护条件下对第一处理液进行脱色处理，脱色效果更佳，且不易生成导致注射液品质下降的过氧化物，以使得其后续保存效果更佳；
36.4、通过盐酸尼卡地平与辅料混合物先混合再冲入注射用水的方式制备注射液，盐酸尼卡地平的溶解效果更好，注射液内不易滞留有微小的难溶结晶，且未使用大量酸性物质增溶不需调节ph，成品更安全；
37.5、初虑后再分两次加入活性炭脱色，药液脱色效果更好；
38.6、在硅胶负载的活性炭的基础上对活性炭进行了前置处理，及调节引发剂混合液的成分，从而生成了性能更优越的硅胶负载的活性炭材料用于对添加了聚山梨酯80和山梨醇的药液进行脱色处理脱色效果佳。
具体实施方式
39.以下结合说明书和具体实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。
40.实施例1
41.一种盐酸尼卡地平注射液的制备方法，包括如下步骤：
42.s1.备料：体积分数0.01％的盐酸尼卡地平、体积分数2％的辅料混合物、余量的注射用水；
43.s2.辅料混合物为10％的增溶剂和余量的等渗调节剂；
44.s3.将盐酸尼卡地平、辅料混合物混合后，加入注射用水，得到第一处理液；
45.s4.第一处理液初虑后于氮气氛围下，向第一处理液内加入总体积为0.05％的硅胶改性活性炭搅拌脱色25min，后再加入总体积为0.05％的硅胶改性活性炭搅拌脱色30min，抽滤后得到第二处理液，搅拌脱色的转速为30r/min；
46.s5.第二处理液以0.2μm的微孔滤膜加压过滤，再经灭菌后得到盐酸尼卡地平注射液；
47.本实施例中，增溶剂为柠檬酸，等渗调节剂为山梨醇；
48.本实施例中，硅胶改性活性炭的制备方法包括如下步骤：
49.按质量分称取活性炭粉5份、有机溶剂70份、吡咯0.05份、引发剂混合液0.08份；
50.将活性炭粉放入有机溶液中超声分散40min后，得到悬浮液a；
51.悬浮液a内加入吡咯后搅拌30min再加入引发剂混合液，抽滤后洗涤、再经干燥，得到第二处理材料；
52.以质量分计，将0.7份碳酸二甲酯和0.6份聚硅氧烷混合后，加入40-100份乙醇水溶液中分散，得到悬浮液b；
53.第二处理材料与15％的乙醇水溶液以1:60比例混合后加入悬浮液b，并于搅拌状态下升温至75℃，反应15min后，滴加入0.6份四甲基氢氧化铵溶液，升温至130℃保温反应35min后，冷却至室温，经抽滤后以乙醇清洗两遍再以去离子水清洗两遍，干燥得到该活性炭；
54.具体的，引发剂混合液为30％的过硫酸钾和余量的过硫酸钠；
55.本实施例中，盐酸尼卡地平的制备方法包括如下步骤：
56.将盐酸尼卡地平粗品加入甲醇内超声震荡50min后，滴入酸溶液调节ph值至5，再于50℃温度下旋转蒸发4h，得到第一处理材料；
57.向第一处理材料内加入丙酮，降温至-40℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体，60℃减压干燥13h，得到盐酸尼卡地平；
58.盐酸尼卡地平粗品与甲醇的比例为1:12；
59.第一处理材料与丙酮的比例为1:6。
60.对比例1
61.本对比例与实施例1不同的是：
62.s1.备料：体积分数0.01％的盐酸尼卡地平、体积分数2％的辅料混合物、余量的注射用水；
63.s2.辅料混合物为10％的增溶剂和余量的等渗调节剂；
64.s3.将盐酸尼卡地平、辅料混合物混合后，加入注射用水，得到第一处理液；
65.s4.第一处理液初虑后于惰性气体氛围下，向第一处理液内加入总体积为0.05％的硅胶搅拌脱色25min，后再加入总体积为0.05％的硅胶搅拌脱色30min，抽滤后得到第二处理液，搅拌脱色的转速为30r/min；
66.s5.第二处理液以0.2μm的微孔滤膜加压过滤，再经灭菌后得到盐酸尼卡地平注射液。
67.对比例2
68.s1.备料：体积分数0.01％的盐酸尼卡地平、体积分数2％的辅料混合物、余量的注射用水；
69.s2.辅料混合物为10％的增溶剂和余量的等渗调节剂；
70.s3.将盐酸尼卡地平、辅料混合物混合后，加入注射用水，得到第一处理液；
71.s4.第一处理液初虑后于惰性气体氛围下，向第一处理液内加入总体积为0.05％的活性炭搅拌脱色25min，后再加入总体积为0.05％的活性炭搅拌脱色30min，抽滤后得到第二处理液，搅拌脱色的转速为30r/min；
72.s5.第二处理液以0.2μm的微孔滤膜加压过滤，再经灭菌后得到盐酸尼卡地平注射液。
73.对比例3
74.本对比例与实施例1不同的是：
75.s1.备料：体积分数0.01％的盐酸尼卡地平、体积分数2％的辅料混合物、余量的注射用水；
76.s2.辅料混合物为10％的增溶剂和余量的等渗调节剂；
77.s3.将盐酸尼卡地平、辅料混合物混合后，加入注射用水，得到第一处理液；
78.s4.第一处理液初虑后于氮气氛围下，向第一处理液内加入总体积为0.1％的硅胶改性活性炭搅拌脱色55min后，抽滤后得到第二处理液，搅拌脱色的转速为30r/min；
79.s5.第二处理液以0.2μm的微孔滤膜加压过滤，再经灭菌后得到盐酸尼卡地平注射液。
80.实施例2
81.本实施例与实施例1不同的是：
82.本实施例中，盐酸尼卡地平的制备方法包括如下步骤：
83.将盐酸尼卡地平粗品加入甲醇内超声震荡50min后，滴入酸溶液调节ph值至5，再于50℃温度下旋转蒸发4h，得到第一处理材料；
84.向第一处理材料内加入丙酮，降温至-40℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体，60℃减压干燥13h，得到盐酸尼卡地平；
85.盐酸尼卡地平粗品与甲醇的比例为1:12；
86.第一处理材料与丙酮的比例为1:8。
87.实施例3
88.本实施例与实施例1不同的是：
89.本实施例中，盐酸尼卡地平的制备方法包括如下步骤：
90.将盐酸尼卡地平粗品加入甲醇内超声震荡50min后，滴入酸溶液调节ph值至5，再于50℃温度下旋转蒸发4h，得到第一处理材料；
91.向第一处理材料内加入丙酮，降温至-40℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体，60℃减压干燥13h，得到盐酸尼卡地平；
92.盐酸尼卡地平粗品与甲醇的比例为1:14；
93.第一处理材料与丙酮的比例为1:6。
94.对比例4
95.本对比例与实施例1不同的是：
96.本实施例中，盐酸尼卡地平的制备方法包括如下步骤：
97.将盐酸尼卡地平粗品加入乙醇内超声震荡50min后，滴入酸溶液调节ph值至5，再于50℃温度下旋转蒸发4h，得到第一处理材料；
98.向第一处理材料内加入丙酮，降温至-40℃，反应1.5h待晶体完全析出，过滤出固体，60℃减压干燥13h，得到盐酸尼卡地平；
99.盐酸尼卡地平粗品与甲醇的比例为1:12；
100.第一处理材料与丙酮的比例为1:6。
101.实施例4
102.本实施例与实施例1不同的是：
103.本实施例中，增溶剂为聚山梨酯80，等渗调节剂为山梨醇；
104.对比例5
105.本对比例与实施例4不同的是：
106.本实施例中，增溶剂为聚山梨酯80，等渗调节剂为甘露醇。
107.对比例6
108.本对比例与实施例4不同的是：
109.本实施例中，增溶剂为聚山梨酯80，等渗调节剂为20％的甘露醇和余量的山梨醇。
110.实施例5
111.本实施例与实施例4不同的是：
112.硅胶改性活性炭的制备方法还包括如下步骤：
113.将活性炭粉研磨粉碎后过120目筛；
114.将过筛后的活性炭粉与酸性溶剂混合，酸洗12h后抽滤，得到第三处理材料；
115.第三处理材料于氮气氛围下300℃烧结，得到该活性炭粉；
116.以重量比计，活性炭粉与酸性溶剂的比例为1:2；
117.本实施例中，酸性溶剂包括10％的柠檬酸和15％的硫酸。
118.对比例7
119.本对比例与实施例5不同的是：
120.硅胶改性活性炭的制备方法还包括如下步骤：
121.将活性炭粉研磨粉碎后过120目筛；
122.将过筛后的活性炭粉与酸性溶剂混合，酸洗12h后抽滤，得到第三处理材料；
123.第三处理材料于氩气氛围下300℃烧结，得到该活性炭粉；
124.以重量比计，活性炭粉与酸性溶剂的比例为1:2。
125.对比例8
126.本对比例与实施例5不同的是：
127.本实施例中，增溶剂为聚山梨酯80，等渗调节剂为甘露醇。
128.实施例6
129.本实施例与实施例5不同的是：
130.引发剂混合液包括30％的过硫酸钾和余量的过硫酸铵。
131.对比例9
132.本对比例与实施例6不同的是：
133.本实施例中，增溶剂为聚山梨酯80，等渗调节剂为甘露醇。
134.分别使用实施例1-6和对比例1-9的制备方法制备盐酸尼卡地平注射液，并对制备过程中盐酸尼卡地平的溶解度和最终成品颜色进行观察，具体结果见表1：
135.表1
[0136][0137]
分别检测使用实施例1、实施例4-6和对比例1-3、对比例5-8的方法制备成的盐酸尼卡地平注射液的盐酸尼卡地平含量，以未脱色处理的药液含量作为100％计算其相对量，具体结果见表2：
[0138]
表2
[0139][0140][0141]
请参阅表1-表2，及上述对比例和实施例内容，对比实施例1和对比例1-3，可知，实施例1以硅胶负载的活性炭作为脱色剂，相较于传统的活性炭脱色脱色效果更好，且主药不易被吸附，对比单一的硅胶作为脱色剂脱色效果更好，而实施例1分两次添加硅胶负载的活性炭对比单次添加硅胶负载的活性炭，脱色效果更好；
[0142]
对比实施例1和实施例2-3及对比例4，可知，实施例1使用的盐酸尼卡地平的精制方法能够使得盐酸尼卡地平具有更好的溶解性；
[0143]
对比实施例1和实施例4及对比例5-6，可知，使用聚山梨酯80作为增溶剂，和山梨醇配合，更能促进盐酸尼卡地平的溶解，但使用此配方硅胶负载的活性炭材料对药液的脱色效果不佳；
[0144]
对比实施例4和实施例5及对比例7-8，可知，实施例5在实施例4的基础上对活性炭基体粉末的性状做了进一步的预处理优化，通过酸改性处理改变其性状增大其比表面积，使得该粉末负载硅胶时能生成比表面积更优秀的新材料，改进了原硅胶负载的活性炭对于添加了聚山梨酯80和山梨醇的药液的脱色效果；
[0145]
对比实施例5和实施例6及对比例9，可知，实施例6在实施例5的基础上对引发剂混合液的配方进行了进一步的改进，脱色效果更好。
[0146]
由上述可见，实施例6相比于实施例1-实施例5的制备盐酸尼卡地平的注射液的方法，对于盐酸尼卡地平的脱色效果最好，且主药保留率最高，同时溶解度最好，因此，认为实施例6为本发明的最优实施例。
[0147]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施
例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。