一种中药组合物、药物组合以及在制备治疗放射性肠炎的药物中的应用的制作方法

1.本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种中药组合物、药物组合以及在制备治疗放射性肠炎的药物中的应用。


背景技术：

2.放射性肠炎(re)是胃肠道及盆腔恶性肿瘤放疗后引起的肠道并发症，病变多发生在结肠及直肠部位。50％的re患者会出现不同程度慢性肠功能障碍。根据病程长短及发病时间不同re分为急性和慢性re，急性re指发生在放疗期间或放疗后较短时间，慢性re指病程持续3个月以上或放疗结束半年以上出现症状。随着放疗的普及，re患病人数呈较大基数，60％～70％的患者在放疗后出现腹痛、腹泻、便血等急性症状；5％～15％的患者出现肠道慢性溃疡、肠穿孔、肠腔狭窄等慢性症状，其中有2％～17％的患者因穿孔、梗阻等需要进行手术治疗。目前re尚无标准治疗策略，病死率高达15％～25％。虽然针对re的研究日益增多，但其发病机制尚不明确。
3.现代医学认为，肠黏膜充血、水肿、溃疡、糜烂，伴有分泌物或出血是其主要病理变化，而放射性物质损伤肠黏膜及血管、结缔组织是本病发生的主要原因。西医治疗腹盆腔肿瘤放疗后放射性肠炎尚无特效手段，以对症干预为主，针对慢性放射性肠炎以外科手术治疗为主，而对于急性放射性肠炎患者则多采用抗生素、止血、激素、止泻、灌肠等对症支持处理，主要目的在于缓解局部症状和保护消化道黏膜，但在改善患者总体生活质量方面效果不甚理想，因此，研究一种治疗放射性肠炎的中药组合物具有重要意义。


技术实现要素：

4.本技术的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种中药组合物、药物组合以及在制备治疗放射性肠炎的药物中的应用，该中药组合物具有清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血、健脾益气、柔肝止痛之功效，能够从根本上有效治疗放射性肠炎。
5.为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
6.第一方面，本发明提供了一种中药组合物在制备治疗放射性肠炎的药物中的应用，所述中药组合物包括以下质量份数的组分：苦参0.9～4.5份、青黛0.3～1.8份、地榆0.9～4.5份、白及0.3～6份和甘草0.3～3份。
7.放射线的“火热毒邪”，初期可见肠道蕴热、经络受损的证候。长期则耗气伤津，出现脾气亏虚的证候，导致放射性肠炎以火、瘀、毒为病机关键。上述药味在特定的配比下合用，具有清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血的功效，适用于治疗放射性肠炎。
8.优选地，所述中药组合物还包括白芍0.9～4.5份、炒白术0.5～2.5份和陈皮0.5～2.5份。添加上述三种药味能够进一步提高放射性肠炎的治疗效果。
9.第二方面，本发明还提供了一种中药组合物，包括以下质量份数的组分：苦参0.9～4.5份、青黛0.3～1.8份、地榆0.9～4.5份、白及0.3～6份、甘草0.3～3份、白芍0.9～4.5
份、炒白术0.5～2.5份和陈皮0.5～2.5份。
10.中医学认为，放射性肠炎的主要病位在肠腑，其病机本质为本虚标实，虚实夹杂；辨证分型主要为湿热内蕴型，脾胃虚弱型，脾肾阳虚型，尤其以前两者居多。本发明提供上述中药组合物具有清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血、健脾益气、柔肝止痛之功效，可有效、持续地缓解放射性肠炎临床症状，显著提高患者的生活质量，可应用到放射性肠炎的治疗中。具体来说：
11.苦参味苦、性寒，归心、肝、胃、大肠、膀胱经，清热燥湿、杀虫、利尿；青黛：味咸、性寒，归肝、肺、胃经，清热解毒、凉血消斑。苦参与青黛在本方中共为君药。
12.白芍味苦酸、性微寒，归肝、脾经，养血调经、柔肝止痛；炒白术味苦甘、性温，归脾、胃经，健脾益气、燥湿利水；陈皮味苦辛、性温，归肺、脾经，理气健脾、燥湿化痰。白芍、炒白术和陈皮在本方中共为臣药。
13.地榆味苦酸、性微寒，归肝、大肠经，凉血止血、解毒敛疮；白及味苦甘而涩、性微寒，归肺、肝、胃经，收敛止血、消肿生肌。地榆和白及在本方中共为佐药。
14.甘草味甘、性平，归心、肺、脾、胃经，补脾益气、清热解毒、缓急止痛、调和诸药，在本方中为使药。
15.恶性肿瘤患者在放疗之前已是癌毒结聚，损耗正气。放射线治疗属于热毒侵袭，会更伤患者的脾胃，引起气机失调，腑气不通，毒邪内阻，气机壅滞，脉络受损，血腐为脓，导致腹痛、泻痢等临床症状。本发明提供的中药组合物以苦参和青黛共为君药，可显著增强清热燥湿、凉血化斑、泻火解毒之功效，治其湿热毒蕴之标，配以白芍、炒白术和陈皮为臣药，疗其脾失健运之本，还可奏燥湿利水、柔肝止痛之协同功效，君臣配伍相辅相成，相得益彰，再以地榆、白及为佐药，可助君药解毒敛疮、凉血止血之功效，方中以甘草为使药，调和诸药，还可助君臣药补脾益气、清热解毒之功效。通过上述配伍，赋予该中药组合物多靶点和多缓解治疗的优势，对放射性肠炎有很好的疗效，能够显著提高患者的生活质量。
16.优选地，所述中药组合物包括以下质量份数的组分：苦参1.5～3份、青黛0.4～0.8份、白芍1.5～3份、炒白术0.5～1.5份、陈皮0.5～1.5份、地榆1.5～3份、白及0.4～1份和甘草0.6～1.2份。
17.优选地，所述中药组合物包括以下质量份数的组分：苦参2份、青黛0.8份、白芍2份、炒白术1份、陈皮1份、地榆2份、白及0.8份和甘草0.8份。
18.优选地，所述中药组合物包括以下质量份数的组分：苦参2份、青黛0.5份、白芍2份、炒白术1.5份、陈皮1.5份、地榆1.5份、白及1份和甘草0.6份。
19.优选地，所述中药组合物包括以下质量份数的组分：苦参1.5份、青黛0.4份、白芍1.5份、炒白术0.5份、陈皮0.5份、地榆3份、白及0.4份和甘草1.2份。
20.各组分在上述优选的质量份数下组成的组合物能够进一步增强机体脾胃的运化功能，通过机体本身内在功能恢复而起到积极的治疗作用，达到更佳的临床治疗效果。
21.第三方面，本发明还提供了一种治疗放射性肠炎的药物组合，包括结肠定位制剂和胃溶口服制剂，其制备方法具体包括以下步骤：
22.按照上述的中药组合物的组分质量份数称取各组分；
23.取所述苦参、地榆和甘草加水煎煮，将所得水煎液干燥，得到提取物粉末；
24.取所述白及粉碎，将粉碎后的白及、所述提取物粉末和所述青黛混匀得到第一混
合物，将所述第一混合物制成结肠定位制剂；
25.取所述白芍、炒白术和陈皮加水煎煮，过滤，得到第二混合物，将所述第二混合物制成胃溶口服制剂。
26.通过将白芍、炒白术和陈皮制成胃溶口服制剂，使药物在胃部吸收，能够起到健脾益气、柔肝止痛之功效，将苦参、地榆和甘草的水煎提取物与青黛和白及制成结肠定位制剂，使药物尽可能地以较高浓度传递至结肠部位并发挥功效，而且未经提取的白及在释放后可产生粘性，协助结肠定位制剂中的药物黏附于结肠的炎症和溃疡部位，从而使药物在结肠持久地发挥清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血的药效。本发明通过采用以上述制备过程获得的药物组合，能够使上述中药组合物中的组分最大程度地发挥药效，有利于提高放射性肠炎的治疗效果。
27.优选地，在所述加水煎煮之前还包括将中药浸泡10～16小时。
28.优选地，所述加水煎煮包括煎煮次数为3次，每次1～2小时。
29.优选地，所述粉碎至粒径《0.40mm，更优选地，所述粉碎至粒径≤180μm。
30.优选地，所述制备方法还包括向所述第一混合物中添加赋形剂制成结肠肠溶制剂。
31.优选地，所述制备方法还包括将所述第二混合物浓缩后制成胃溶口服制。
32.优选地，所述结肠肠溶制剂包括结肠肠溶胶囊或结肠肠溶片。
33.优选地，所述胃溶口服制剂包括口服溶液、胃溶片或胃溶颗粒剂。
34.上述优选的剂型，可更大程度地增强药效。该药物组合的日服剂量以6～18g(以生药计)为宜，按该剂量服用，即可显著改善放射性肠炎的症状。
具体实施方式
35.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
36.放射性肠炎是腹盆腔原发或继发性肿瘤，如直肠、卵巢、子宫、宫颈、膀胱等处肿瘤接受放疗后所引起的肠道并发症，分为急性放射性肠炎和慢性放射性肠炎两种，目前西医针对放射性肠炎尚没有明确的治疗手段，以对症和支持治疗为主，对于慢性放射性肠炎的治疗以外科手术为主，对于急性放射性肠炎患者多采用抗生素、止血、激素、止泻、灌肠等对症支持处理，经上述治疗手段治疗后患者总体生活质量改善效果不佳。对于此，发明人进行了大量的试验研究，提供了治疗放射性肠炎的中药组合物和药物组合，该中药组合物和药物组合能够从根本上有效治疗放射性肠炎。下面通过以下实施例对该制备方法进行说明。
37.第一方面，本发明提供了一种中药组合物在制备治疗放射性肠炎的药物中的应用，上述中药组合物包括以下质量份数的组分：苦参0.9～4.5份、青黛0.3～1.8份、地榆0.9～4.5份、白及0.3～6份和甘草0.3～3份。
38.上述中药组合物在特定的配比下合用，具有清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血的功效，适用于治疗放射性肠炎。
39.上述中药组合物还包括白芍0.9～4.5份、炒白术0.5～2.5份和陈皮0.5～2.5份。添加上述三种药味能够进一步提高放射性肠炎的治疗效果。
40.第二方面，本发明提供了一种中药组合物，包括以下质量份数的组分：苦参0.9～4.5份、青黛0.3～1.8份、白芍0.9～4.5份、炒白术0.5～2.5份、陈皮0.5～2.5份、地榆0.9～4.5份、白及0.3～6份和甘草0.3～3份。
41.中医学认为放射性肠炎属“泄泻”、“便血”、“腹泻”、“腹痛”范畴，主要病因是放射性的“火热毒邪”，病机是肿瘤患者素体本虚，癌毒症瘕积聚内生，放射治疗会耗伤气血津液，使脾胃运化失常、肠道脉络受损、外感热毒、虚实夹杂、痰湿瘀毒阻塞肠腑，故可症见泄泻、腹痛、便血等。针对上述病因病机，本发明提供的中药组合物以苦参和青黛共为君药，行清热解毒、燥湿利尿、凉血止血之功效，以白芍、炒白术和陈皮为臣药，行健脾渗湿、柔肝止痛之功效，君臣配伍相辅相成，相得益彰，再以地榆、白及为佐药，加强君药解毒敛疮、凉血止血之功效，以甘草为使药，既能以甘味养脾胃，又可清热解毒，缓急止痛，又可调和诸药，一药多功。全方配伍严谨，共奏清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血、健脾益气、柔肝止痛之功效，对放射性肠炎有很好的疗效，能够有效提高患者的生活质量。
42.第三方面，本发明还提供了一种治疗放射性肠炎的药物组合，包括结肠定位制剂和胃溶口服制剂，其制备方法具体包括以下步骤：
43.按照上述的中药组合物的组分质量份数称取各组分；
44.取所述苦参、地榆和甘草加水煎煮，将所得水煎液干燥，得到提取物粉末；
45.取所述白及粉碎，将粉碎后的白及、所述提取物粉末和所述青黛混匀得到第一混合物，将所述第一混合物制成结肠定位制剂；
46.取所述白芍、炒白术和陈皮加水煎煮，过滤，得到第二混合物，将所述第二混合物制成胃溶口服制剂。
47.整个制备过程简单易操作，通过上述的制备方法，上述中药组合物中的组分药效得以最大化利用，有利于提高放射性肠炎的治疗效果，其中，白芍、炒白术和陈皮制成胃溶口服制剂，服用后药物在胃里吸收，起到健脾益气、柔肝止痛的功效，苦参、地榆和甘草经水煎后与青黛和白及制成结肠定位制剂，服用后在结肠部位崩解释放药物，而且未经提取的白及在释放后可产生粘性，可使结肠定位制剂中的药物黏附于炎症和溃疡部位，持久发挥清热燥湿、解毒敛疮、凉血止血的功效。
48.上述治疗放射性肠炎的中药组合物在以上述药物组合的方式用于治疗放射性肠炎时，日服剂量以6～18g(以生药计)为宜。在该服用剂量下，放射性肠炎的症状能够得到明显改善。
49.下面分为多个实施例对本发明进行进一步的说明。
50.实施例1：
51.本实施例提供了一种中药组合物，每剂包括以下质量的组分：苦参300g、青黛120g、白芍300g、炒白术150g、陈皮150g、地榆300g、白及120g和甘草120g。
52.实施例2：
53.本实施例提供了一种中药组合物，每剂包括以下质量的组分：苦参300g、青黛75g、白芍300g、炒白术225g、陈皮225g、地榆225g、白及150g和甘草90g。
54.实施例3：
55.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合物，每剂包括以下质量的组分：苦参225g、青黛60g、白芍225g、炒白术75g、陈皮75g、地榆450g、白及60g和甘草180g。
56.实施例4：
57.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合物，每剂包括以下质量的组分：苦参300g、青黛80g、白芍300g、炒白术150g、陈皮150g、地榆300g、白及100g和甘草100g。
58.实施例5：
59.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合物，每剂包括以下质量的组分：苦参90g、青黛30g、白芍90g、炒白术50g、陈皮50g、地榆90g、白及30g和甘草30g。
60.实施例6：
61.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合物，每剂包括以下质量的组分：苦参450g、青黛180g、白芍450g、炒白术250g、陈皮250g、地榆450g、白及600g和甘草300g。
62.实施例7：
63.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合，由实施例1的中药组合物制成，制备方法为：
64.按照实施例1的中药组合物的组分质量称取各组分；
65.取苦参、地榆和甘草，加入7200ml水浸泡12小时，煎煮1.5小时，过滤煎液，将滤渣再加水煎煮两次，每次加水量为7200ml，每次煎煮时间为1.5小时，合并过滤后的煎液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得到提取物粉末；
66.取白及粉碎后过100目筛，将白及粉末、提取物粉末和青黛混匀得到第一混合物，将第一混合物装入结肠肠溶胶囊壳，每粒装0.402
±
0.02g(含苦参碱和氧化苦参碱总量不小于3.0mg)，即得结肠肠溶胶囊；
67.取白芍、炒白术和陈皮加6000ml水浸泡12小时，煎煮1.5小时，过滤煎液，将滤渣再加水煎煮两次，每次加水量为6000ml，每次煎煮时间为1.5小时，合并过滤后的煎液浓缩至3600ml，即得口服溶液。
68.实施例8：
69.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合，由实施例2的中药组合物制成，制备方法为：
70.按照实施例2的中药组合物的组分质量称取各组分；
71.取苦参、地榆和甘草，加入6150ml水浸泡14小时，煎煮2小时，过滤煎液，将滤渣再加水煎煮两次，每次加水量为6150ml，每次煎煮时间为2小时，合并过滤后的煎液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得到提取物粉末；
72.取白及粉碎后过60目筛，将白及粉末、提取物粉末和青黛混匀得到第一混合物，向第一混合物加入0.5％wt的助流剂，混匀后装入结肠肠溶胶囊壳，每粒装0.402
±
0.02g(含苦参碱和氧化苦参碱总量不小于3.0mg)，即得结肠肠溶胶囊；
73.取白芍、炒白术和陈皮加7500ml水浸泡14小时，煎煮2小时，过滤煎液，将滤渣再加水煎煮两次，每次加水量为7500ml，每次煎煮时间为2小时，合并过滤后的煎液浓缩至3600ml，即得口服溶液。
74.实施例9：
75.本实施例提供了一种治疗放射性肠炎的中药组合，由实施例3的中药组合物制成，制备方法为：
76.按照实施例3的中药组合物的组分质量称取各组分；
77.取苦参、地榆和甘草，加入8550ml水浸泡16小时，煎煮1小时，过滤煎液，将滤渣再加水煎煮两次，每次加水量为8550ml，每次煎煮时间为1小时，合并过滤后的煎液，减压浓缩，浓缩液喷雾干燥，得到提取物粉末；
78.取白及粉碎后过80目筛，将白及粉末、提取物粉末和青黛混匀得到第一混合物，向第一混合物中加入崩解剂和抗粘剂，混匀后压制成片，以结肠肠溶包衣片包衣，制成结肠定位肠溶片，规格为每片含苦参碱和氧化苦参碱总量不小于3.0mg，即得结肠肠溶包衣片；
79.取白芍、炒白术和陈皮加3750ml水浸泡16小时，煎煮1小时，过滤煎液，将滤渣再加水煎煮两次，每次加水量为3750ml，每次煎煮时间为1小时，合并过滤后的煎液浓缩至3600ml，即得口服溶液。
80.效果例：
81.为了更好的说明本发明实施例提供的治疗放射性肠炎的中药组合物的特性，下面将实施例1制备的结肠肠溶胶囊进行效果测试。
82.研究对象：选择在河北医科大学第二医院收治的直肠癌、盆腔恶性肿瘤、宫颈癌放疗后放射性肠炎患者60例，患者入选年龄为20～70岁，其放疗病史均为适形(调强)放疗，放疗总剂量55～70gy，随机分为三组，每组20例，三组患者性别、年龄、病种等一般资料比较，差异均无统计学意义(p》0.05)，具有可比性。此研究已报院伦理委员会同意，患者均签署了知情同意书，具体分组如下：
83.试验组一：接受实施例7制备得到的中药结肠肠溶胶囊口服，每日服用3次，每次4粒，联合实施例7中的口服液每日3次，每次15ml；
84.试验组二：接受实施例7制备得到的中药结肠肠溶胶囊口服，每日服用3次，每次4粒；
85.对照组：(接受口服肠炎宁片，每日服用3次，每次3-4片；补中益气丸，每日服用3次，每次1丸)，干预14天。
86.疗效评价指标：
87.1、有效率评价：
88.参照《大肠炎性疾病的诊断和治疗》予以疗效评价，有效率评价分为：
①
显效：自觉症状(腹泻、里急后重、便血、腹痛等)完全消失，大便常规检查基本正常，大便次数每天2次以内；
②
有效：自觉症状(腹泻、里急后重、便血、腹痛等)较前缓解，大便常规可、白细胞＜10/hp，大便次数每天2-4次；
③
无效：自觉症状(腹泻、里急后重、便血、腹痛等)无明显改善，大便常规红、白细胞无减少，大便次数每天4-10次；
④
加重：自觉症状(腹泻、里急后重、便血、腹痛等)较前加重，大便常规红、白细胞较前增多，大便次数一日十数次。治疗后评价结果见表1，治疗组的症状缓解率高于对照组。
89.总有效率＝(显效+有效)
×
100％。
90.表1
[0091][0092]
2、症状积分评价：
[0093]
放射性肠炎主要观察的症状有腹痛、大便次数、大便性状、里急后重、便血、纳呆等，根据症状严重、较重、较轻和没有记为3分、2分、1分和0分。治疗前后分别予以评价。下表2为两组患者的治疗前后比较，从表2中的结果可知，在治疗前，试验组和对照组症状积分均无统计学差异(p》0.05)，治疗后，试验组和对照组的症状积分均较治疗前明显下降(p《0.05)，治疗后，试验组的症状积分显著低于对照组(p《0.05)。
[0094]
表2
[0095][0096]
注：a代表与本组治疗前比较，p《0.05，b代表与对照组治疗后相比，p《0.05。
[0097]
典型病例
[0098]
1、楼某，男，62岁，半年前行直肠癌切除术，术后行放疗，现吻合口肉芽增生，大便一日7～8次，便稀不成形，难控，时有便血，量少，色鲜红，纳寐尚可，舌淡红苔白腻，脉虚滑。肛指检可及吻合口偏硬，退指见黏液脓血。
[0099]
临床诊断为放射性肠炎。患者服用实施例7中的结肠溶胶囊，每天服用3次，每次4粒。用药两周后复诊，诉大便日行2次，时有出血，量较前明显减少，纳可寐安。继续联合使用1月后复诊，患者无明显便血，大便较前成形，无明显不适症状。
[0100]
2、唐某，女，61，宫颈癌切除术，术后行放化疗。现大便每日5-6次，不成形，血便。结合病史诊断为放射性肠炎。
[0101]
患者服用实施例8中的结肠溶胶囊，每天服用3次，每次4粒，联合实施例8中的口服液每日3次，每次15ml。患者自述应用3天后，便血明显减少，1周后大便次数减少至每日2-3次。继续联合使用1月后症状基本消失。无主诉不适。
[0102]
3、马某，女47岁，1年半前因宫颈癌放疗出现间断腹痛，近期出现腹痛加重、排便费力和里急后重，每日2-3次黄色成形便，肠镜发现乙状结肠溃疡并伴有狭窄，直肠新发有小片状糜烂、水肿溃疡。结合病史诊断为放射性肠炎。
[0103]
患者服用实施例9中的结肠溶胶囊，每天3次，每次4粒。治疗一个月，已经基本无明显腹痛，排便通畅，但略有里急后重。继续服用实施例1中的结肠溶胶囊，加服实施例9中的口服液，每日3次，每次15ml。继续治疗2月后，患者自述无明显不适，肠镜显示乙状结肠及直肠的溃疡基本消失。
[0104]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。