具有改进的信号发生器的电穿孔装置的制作方法

具有改进的信号发生器的电穿孔装置
1.本技术是申请日为2016年12月28日、发明名称为“具有改进的信号发生器的电穿孔装置”的中国专利申请号201680076947.8的分案申请。
2.相关申请的引证
3.本专利申请要求于2015年12月28日提交的美国临时专利申请号62/271,955的优先权。以上提及的申请特此以引用的方式并入。
技术领域
4.本公开的实施方案涉及一种电穿孔装置，所述电穿孔装置具有用于生成高压电穿孔信号的改进的信号发生器。


背景技术：

5.诸如电穿孔装置的医疗装置需要高压发生器来生成必要的供能。在电穿孔过程期间，电极与靶组织的接触需要以特定电压和安培数递送电力以便于产生所需电穿孔效应(例如，在0.5amps下为200v)。一般而言，电穿孔过程期间所需的高压电平需要包括多个高容量电容器的电压发生器。这些电容器反过来在物理尺寸上非常庞大并且在可以开始电穿孔过程之前需要相对较长的时间段来充电。这些属性对于大小和重量都要保持最小的手持单元来说是繁琐的。另外，长充电时间会阻碍用户以及时而准确的方式施用电穿孔治疗的能力。更进一步，基于电容器的系统会遭受随时间而变化的信号退化。


技术实现要素：

6.本公开提供了一种信号发生器，所述信号发生器生成多个较低电压并且将其串联地组合来产生高压。
7.一方面，提供了一种用于电穿孔装置的手持机，所述手持机包括壳体；以及信号放大器，所述信号放大器定位在壳体内。其中信号放大器包括初级绕组；以串联配置耦合在一起的多个次级绕组，其中存储电容器和回扫二极管(续流二极管，fly-back diode)耦合到多个次级绕组中的每一个；以及阵列，所述阵列具有与信号放大器电连通的多个电极。
8.另一方面，电穿孔装置包括壳体；以及信号发生器，所述信号发生器定位在壳体内。信号发生器包括信号放大器，所述信号放大器具有初级绕组和以串联配置偶合在一起的多个次级绕组，其中存储电容器和回扫二极管耦合到多个次级绕组中的每一个；电源；以及电源开关，所述电源开关被配置成将来自电源的电压供应在初级绕组上；以及阵列，所述阵列具有与信号发生器电连通的一个或多个电极。
9.仍然另一方面，电穿孔系统包括基站；以及手持机，所述手持机可移除地耦合到基站。手持机包括壳体、注射组件、电源和信号发生器，所述信号发生器定位在手持机的壳体内并且与注射组件可操作地连通。信号发生器包括信号放大器，所述信号放大器具有初级绕组以及以串联配置偶合在一起的多个次级绕组，其中存储电容器和回扫二极管耦合到多个次级绕组中的每一个；以及电源开关，所述电源开关被配置成将来自电源的电压供应在
初级绕组上；以及阵列，所述阵列具有自其延伸并与信号发生器电连通的至少一个电极。
附图说明
10.图1是示出呈对接配置的手持机和基座单元的电穿孔装置的示意图。
11.图2是根据一些实施方案的图1的电压放大器的图。
12.图3是根据一些实施方案的图1的信号发生器和电源的方框图。
具体实施方式
13.在详细解释本公开的任何实施方案之前，应理解，本公开在其应用方面不限于以下描述中阐述或附图中示出的部件的构造和布置的细节。本公开能够具有其他实施方案并且以各种方式实施或执行。
14.还应注意到，许多其他结构部件可以被利用来实施本公开。另外，且如随后段落中所描述，图中所示的特定配置意在例举本公开的实施方案。替代配置是可能的。
[0015]“试剂”可以意指多肽、多核苷酸、小分子或其任何组合。试剂可以是编码抗体、其片段、其变体、或其组合的重组核酸序列，就像在pct/us2014/070188中详述的一样，所述专利以引用的方式并入本文。“试剂”可以意指包含多肽、多核苷酸、小分子或其任何组合的组合物。组合物可以包含编码抗体、其片段、其变体、或其组合的重组核酸序列，就像在pct/us2014/070188中详述的一样，所述专利以引用的方式并入本文。试剂可以例如在水或缓冲液中进行配制。缓冲液可以例如是柠檬酸钠盐水(ssc)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。缓冲液的离子含量可以增加导电性，从而在靶组织中产生增加的电流。配制的多核苷酸的浓度可以是在1μg与20mg/ml之间。配制的多核苷酸的浓度可以例如是1μg/ml、10μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、100μg/ml、250μg/ml、500μg/ml、750μg/ml、1mg/ml、10mg/ml、15mg/ml或20mg/ml。
[0016]
如本文所使用的“肽”、“蛋白质”或“多肽”可以意指连接的氨基酸序列并且可以是天然的、合成的或天然和合成的修饰或组合形式。
[0017]
如本文所使用的“多核苷酸”或“寡核苷酸”或“核酸”意指共价地连接在一起的至少两个核苷酸。多核苷酸可以是单链的或双链的，或可以含有双链序列和单链序列两者的部分。多核苷酸可以是dna(基因组和cdna两者)、rna或杂合体。多核苷酸可以含有脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸的组合、以及包括尿嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、鸟嘌呤、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤和合成或非天然存在的核苷酸和核苷的碱基的组合。多核苷酸可以是载体。多核苷酸可以通过化学合成方法或通过重组方法来获得。
[0018]
如本文所使用的“载体”意指含有复制起点的核酸序列。载体可以是病毒载体、噬菌体、细菌人工染色体或酵母菌人工染色体。载体可以是dna或rna载体。载体可以是自我复制的染色体外载体，并且优选地是dna质粒。
[0019]
如本文所使用的术语“电穿孔”(“ep”)指代电场脉冲用于在生物膜中诱导可逆的微观路径(孔)；它们的存在允许试剂从细胞膜的一侧传递到另一侧。
[0020]
本公开涉及一种用于电穿孔装置104的手持机100，所述手持机包括用于产生预定电穿孔信号的改进的信号发生器32。如图1所示，电穿孔装置104包括基座单元109和手持机100，所述手持机可以可拆卸地对接到基座单元108。基座单元109通常定位在桌子或其他平坦表面上，并且与电源34电连通并能够在手持机100和基座单元109处于对接或耦合配置时
对所述电源进行充电。
[0021]
如图1所示，电穿孔装置104的手持机100包括壳体108；电极阵列112，所述电极阵列耦合到壳体108；电源34，所述电源定位在壳体108内；以及信号发生器32，所述信号发生器与电源34和电极阵列112两者电连通。手持机100还包括注射组件110，所述注射组件用于经由皮下注射针111向靶组织施用试剂。在使用期间，电穿孔装置100使用由信号发生器32生成的电穿孔脉冲来帮助将试剂引入到哺乳动物的靶组织(例如，皮肤或肌肉)的细胞中。手持机100需要生成非常高的电压值(例如，200伏特)来生成电穿孔脉冲。手持机100使用信号发生器32来从供应较低电压值的电源(例如，锂离子电池)生成非常高的电压值。
[0022]
如图1所示，手持机100的壳体108由耦合在一起来在其间形成体积120的两个半部分或构件116形成。确切地说，构件116形成手枪形状，所述手枪形状具有带前端128和后端132的上部部分124；以及从上部124延伸来形成远端的手柄部分136。在一些实施方案中，手柄部分136还可以包括触发器140或其他用户输入件以允许用户指导对靶组织施用电穿孔信号。虽然手持机100的壳体108被示出呈手枪形状，但是应理解，壳体108可以包括适应不同的握持形式的其他形状。
[0023]
电极阵列112包括多个电极142，所述多个电极各自从壳体108的上部部分124的前端128向外延伸。每个电极142与信号发生器32电连通并且被配置成在装置104的操作期间将电穿孔信号中继到靶组织。
[0024]
图1和图3示出了信号发生器32。信号发生器32包括电源开关36和电压放大器5以及其他部件。在所示的实施方案中，信号发生器32定位在壳体108内，使得手持机100的整体重心(cg)接近手柄部分136和上部部分124的交叉处定位。在一些实施方案中，壳体108的上部部分124可以限定纵向地延伸穿过其中的轴线a，使得垂直于轴线a定位并穿过重心(cg)的轴线b还穿过壳体108的手柄部分136(参见图1)。
[0025]
图2示出了电压放大器5，所述电压放大器包括放大器壳体10、初级绕组12和多个次级绕组14a-e以及其他部件。初级绕组12和多个次级绕组14a-e安置在放大器壳体10内。在图1所示的实施方案中，多个次级绕组14a-e包括五个次级绕组。在其他实施方案中，多个次级绕组14a-e可以包括更多或更少的次级绕组。另外，在其他实施方案中，电压放大器5可以包括超过一个初级绕组。第一和第二输入端16a-b在初级绕组12与处于放大器壳体10外部的一个或多个部件之间提供连接。初级绕组12上的电压等于第一与第二输入端16a-b之间的电压差。每个次级绕组上的电压等于初级绕组12上的电压乘以匝数比。匝数比是初级绕组的匝数与次级绕组的匝数之比。例如，如果初级绕组12的匝数是五并且次级绕组14a的匝数是五，则次级绕组14a上的电压等于初级绕组12上的电压(即，匝数比为1:1)。
[0026]
在图2所示的实施方案中，初级绕组12与多个次级绕组14a-e中的每一个之间的匝数比为1:1。例如，当初级绕组12上的电压是20伏特时，多个次级绕组14a-e中的每一个之上的电压也是20伏特。当多个次级绕组14a-e如图2所示串联地连接时，多个次级绕组14a-e上的电压等于次级绕组中的每一个之上的电压的总和。例如，当初级绕组12上的电压是20伏特时，多个次级绕组14a-e上的电压是100伏特(这归因于五个次级绕组)。
[0027]
第一和第二输出端18a-b在多个次级绕组14a-e与处于壳体10外部的一个或多个部件之间提供连接。多个次级绕组14a-e上的电压等于第一与第二输出端18a-b之间的电压差。例如，当多个次级绕组14a-e上的电压是100伏特时，第一与第二输出端18a-b之间的电
压差是100伏特。
[0028]
多个电气部件20可以耦合到多个次级绕组14a-e中的每一个。多个电气部件20包括存储电容器22、回扫二极管24、滤波电容器26和平衡电容器28以及其他部件。在一些实施方案中，多个电气部件20就像图2所示和下文论述那样配置。在一些实施方案中，存储电容器22和滤波电容器26彼此以并联配置耦合。另外，在一些实施方案中，回扫二极管24与存储电容器22和滤波电容器26以串联配置耦合。此外，在一些实施方案中，回扫二极管24和存储电容器22的串联配置与平衡电容器28和多个次级绕组14a-e中的一个以并联配置耦合。
[0029]
多个电气部件20连同初级绕组12和多个次级绕组14a-e一起安置在放大器壳体10内。这种配置在与定位在放大器壳体10外部的部件相比较时在多个电气部件20与多个次级绕组14a-e中的每一个之间实现了更短的线迹长度。除了允许信号放大器5的更小的总足迹之外，减小线迹长度还降低了噪声(例如，开关噪声)对信号放大器5的操作和效率的影响。因此，更为准确和稳定的电穿孔信号可以由呈更为紧凑的手持机100形式的手持机100产生。
[0030]
上述配置还允许在信号放大器5中使用更少的输出端。如果多个电气部件20处于放大器壳体10外部，则每个次级绕组将需要两个输出端。例如，具有五个次级绕组的信号放大器将需要十个输出端。如图2所示将多个电气部件20安置在放大器壳体10内允许使用仅两个输出端(例如，第一和第二输出端18a-b)。每个额外的输出端需要空间并且会增加信号放大器的足迹。因此，通过减少输出端的数目，这种配置使得信号放大器5能够具有更小的足迹并且更有效地利用对应的电路板上和壳体108的体积120内的空间。
[0031]
为了在次级绕组14a上实现高于初级绕组12上的电压输入的电压输出，回扫二极管24是必要的。第一与第二输入端16a-b之间的电压差在初级绕组12中感生出产生磁场的电流。次级绕组14a拾取磁场并且产生电压/电流尖峰。来自这个电压/电流尖峰的能量被存储在存储电容器22中，因为回扫二极管24能防止能量泄漏回到次级绕组14a中。存储在存储电容器22中的能量只可以作为dc电压输出在次级绕组14a上放电。滤波电容器26抑制次级绕组14a上当次级绕组14a上的电压突然变化时可能出现的电压尖峰。平衡电容器28确保多个次级绕组14a-e中的每一个之上的电压是相同值。平衡电容器28的使用消除了信号放大器5中对缓冲电路的需求。
[0032]
电容器的物理尺寸取决于两个因素：工作电压和电容。工作电压是电容器可以在此之下操作的最大电压。增加电容器的工作电压的唯一方式是增加电容器的尺寸。具有高工作电压的电容器的物理尺寸是相当大的。具有低工作电压的电容器的物理尺寸较小。常规高压发生器需要具有高工作电压的电容器。因此，常规高压发生器的物理尺寸往往较大。通过生成多个较低电压并将其串联地组合来产生高压，信号放大器5的物理尺寸小于常规高压发生器，因为信号放大器5不需要具有高工作电压的电容器。这类属性在使用期间必须由用户固持和操控的手持机100中是期望的。
[0033]
具有高工作电压的电容器还需要更多时间来完全充电和放电。通过生成多个较低电压并将其串联地组合来产生高压，信号放大器5能明显比常规高压发生器更快地提供高压。
[0034]
另外，包括具有高工作电压的电容器的医疗装置中使用的常规高压发生器(例如，电穿孔脉冲发生器)给医疗装置的用户带来了触电安全问题。常规高压发生器中的电容器
在开始治疗之前必须充电到高电压并且能够产生高输出电压。在电容器在高压下充电但是电穿孔脉冲尚未施用的时间期间，电容器保存有大量电能。这种大量电能在医疗装置的用户因医疗装置而触电的情况下会给所述用户造成严重伤害。此外，大量电能会使常规高压发生器爆炸。通过生成多个较低电压并将其串联地组合来产生高压，信号放大器5不需要存储大量电能。因此，对于信号放大器5来说并不存在常规高压发生器中存在的触电安全问题。
[0035]
在一些实施方案中，如图1所示，信号放大器5包括热敏电阻器30。热敏电阻器是电阻取决于温度的类型的电阻器。在一些实施方案中，信号放大器5使用非常小的占空比。这个小的占空比可以大于信号放大器5的dc额定值。可以使用控制电路(未示出)来通过监测热敏电阻器30而确保信号放大器5不会超过任何部件额定值。在一些实施方案中，如图1所示，热敏电阻器30耦合在连接到多个次级绕组14a-e的共用节点与初级绕组12之间。
[0036]
电源34将标称或脉冲dc电压供应到电压放大器5。在所示的实施方案中，电源34由一个或多个电池或电池组供电。在其他实施方案中，电源34由具有在例如100v与240v ac之间的标称线电压和近似50-60hz的频率的主电源供电。在其他实施方案中，电源34由电池电源和主电源的组合供电。在一些实施方案中，电源34由具有5v标称线电压的usb(即，通用串行总线)电源供电。在一些实施方案中，电池是一种类型的可再充电电池。可再充电电池包括例如锂离子、铅酸、镍镉、镍金属氢化物电池等。锂离子电池比常规铅酸电池更小且更轻。
[0037]
电源开关36调节从电源34到信号放大器5的能量流动。电源开关经由第一和第二输入端16a-b电耦合到信号放大器5。第一与第二输入端16a-b之间的电压差是基于电源开关36的接通对比断开时间(即，占空比)。在一些实施方案中，电源开关36包括开关场效应晶体管(fet)。
[0038]
因此，本公开尤其提供了一种信号放大器和一种信号发生器。以下条款中阐述了本公开的各种特征和优点。
[0039]
出于完整性考虑，以下编号的条款中阐述了本发明的各方面：
[0040]
条款1.一种用于电穿孔装置的手持机，所述手持机包括：
[0041]
壳体；
[0042]
信号放大器，所述信号放大器定位在壳体内，信号放大器包括：
[0043]
初级绕组，
[0044]
多个次级绕组，所述多个次级绕组以串联配置耦合在一起，
[0045]
其中存储电容器和回扫二极管耦合到多个次级绕组中的每一个；以及
[0046]
阵列，所述阵列具有与信号放大器电连通的多个电极。
[0047]
条款2.如条款1所述的手持机，其中初级绕组与多个次级绕组中的每一个之间的匝数比是一比一。
[0048]
条款3.如条款1所述的手持机，其中每个回扫二极管和存储电容器以串联配置耦合到多个次级绕组中的相应一个。
[0049]
条款4.如条款1所述的手持机，其中回扫二极管和存储电容器以并联配置耦合到多个次级绕组中的每一个。
[0050]
条款5.如条款4所述的手持机，其中滤波电容器以并联配置与存储电容器耦合。
[0051]
条款6.如条款5所述的手持机，其中平衡电容器以并联配置耦合到多个次级绕组
中的每一个。
[0052]
条款7.如条款6所述的手持机，其中热敏电阻器耦合在多个次级绕组与初级绕组之间。
[0053]
条款8.如条款1所述的手持机，其中多个次级绕组包括至少五个次级绕组。
[0054]
条款9.如条款1所述的手持机，其中初级绕组、多个次级绕组、存储电容器和回扫二极管各自安置在信号发生器壳体内。
[0055]
条款10.一种电穿孔装置，所述电穿孔装置包括：
[0056]
壳体；
[0057]
信号发生器，所述信号发生器定位在壳体内，所述信号发生器包括：
[0058]
信号放大器，所述信号放大器具有初级绕组和以串联配置耦合在一起的多个次级绕组，其中存储电容器和回扫二极管耦合到多个次级绕组中的每一个；
[0059]
电源，以及
[0060]
电源开关，所述电源开关被配置成将来自电源的电压供应在初级绕组上；以及
[0061]
阵列，所述阵列具有与信号发生器电连通的一个或多个电极。
[0062]
条款11.如条款10所述的电穿孔装置，其中初级绕组与多个次级绕组中的每一个之间的匝数比是一比一。
[0063]
条款12.如条款10所述的电穿孔装置，其中电源包括可再充电电池。
[0064]
条款13.如条款12所述的电穿孔装置，其中可再充电电池包括锂离子电池。
[0065]
条款14.如条款10所述的电穿孔装置，其中回扫二极管和存储电容器彼此以串联配置耦合。
[0066]
条款15.如条款14所述的电穿孔装置，其中回扫二极管和存储电容器以并联配置耦合到多个次级绕组中的每一个。
[0067]
条款16.如条款15所述的电穿孔装置，其中滤波电容器以并联配置与存储电容器耦合。
[0068]
条款17.如条款10所述的电穿孔装置，其中平衡电容器以并联配置耦合到多个次级绕组中的每一个。
[0069]
条款18.如条款10所述的电穿孔装置，其中热敏电阻器耦合在多个次级绕组与初级绕组之间。
[0070]
条款19.一种电穿孔系统，所述电穿孔系统包括：
[0071]
基站；以及
[0072]
手持机，所述手持机可移除地耦合到基站，所述手持机包括：
[0073]
壳体，
[0074]
注射组件，
[0075]
电源，以及
[0076]
信号发生器，所述信号发生器定位在手持机的壳体内并且与注射组件可操作地连通，所述信号发生器包括：
[0077]
信号放大器，所述信号放大器具有初级绕组以及以串联配置耦合在一起的多个次级绕组，其中存储电容器和回扫二极管耦合到多个次级绕组中的每一个，以及
[0078]
电源开关，所述电源开关被配置成将来自电源的电压供应在初级绕组上，以及
[0079]
阵列，所述阵列具有自其延伸并与信号发生器电连通的至少一个电极。
[0080]
条款20.如条款19所述的电穿孔系统，其中当基站耦合到手持机时，所述基站与电源电连通。