丹酚酸Y或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗胃息肉的药物中的用途的制作方法

丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗胃息肉的药物中的用途
技术领域
1.本发明涉及药物用途，特别涉丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯用于治疗胃息肉的用途。


背景技术：

2.胃息肉是指胃黏膜表面长出的突起状乳头状组织，是起源于胃黏膜上皮内或间质入胃内的增生性病变。胃息肉早期无明显临床症状，患者多因出现上腹部钝痛、腹胀、嗳气或反酸等症状而行胃镜检查时发现。胃息肉虽是一种良性疾病，但会使胃黏膜产生炎症，使得胃黏膜受到损伤乃至病变，最终存在癌变风险。在在恶性肿瘤中，胃癌发病率排名第2，死亡率排名第3，因此提高胃息肉患者的治愈率，可有效降低癌变的风险，为患者造福的同时，可有效减轻家庭、社会和医疗机构的负担。
3.目前治疗胃息肉的主要方式为内镜切除法，根据息肉的大小、部位和形态等具体情况，选择合适治疗方案，包括电凝、灼烧法，金属圈套器或特殊的器械法，内镜切除或者剥离法等。通过手术治疗胃息肉具有费用较高，影响病人的一段时间正常工作生活，以及具有感染的风险等弊端。
4.丹参为唇形科植物丹参salvia miltiorrhiza bge.的干燥根和根茎，具有“活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈”的功效，其主要活性成分分为水溶性成分和脂溶性成分两种，其中丹酚酸a、丹酚酸b、丹酚酸d、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸y为水溶性酚酸类成分，丹参酮等为脂溶性成分。丹酚酸y又名丹参酚酸y，是从丹参多酚酸提取物中分离得到的，化学结构如下：
[0005][0006]
中国发明专利申请cn105218495a和cn109988133a以公开丹酚酸y的制备方法。已有研究显示，丹酚酸y具有清除自由基等药理活性(jun,gong,aichun,et al.salvianolic acid y:a new protector of pc12 cells against hydrogen peroxide-induced injury from salvia officinalis[j].molecules(basel,switzerland),2015,20(1):683-692.)。目前亟待一种可以治疗胃息肉的口服药物，使胃息肉显著变小，且能改善由胃息肉引发的病变和炎症。


技术实现要素：

[0007]
本发明提供丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯用于制备用于治疗胃息肉的的药
物中的用途，该用途还体现在丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯可以明显的减少胃息肉的质量，明显改善胃息肉伴随的病理学组织学和肠化生病变，以及减轻胃息肉伴随的胃粘膜组织的炎症反应。
[0008]
本发明要求保护以下技术方案：
[0009]
丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗胃息肉的的药物中的用途。
[0010]
本发明所述的用途，包括用于减少胃息肉的质量。
[0011]
本发明所述的用途，包括用于改善胃息肉伴随的胃黏膜的肠化生病变。
[0012]
本发明所述的用途，包括用于减轻胃息肉伴随的胃粘膜组织的炎症反应。
[0013]
本发明所述的用途，所述药物包含治疗有效量的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯，和一种或多种药学上可接受的载体。
[0014]
本发明所述的用途，所述药物为口服给药。
[0015]
本发明所述的用途，所述药物为固体制剂或液体制剂。
[0016]
本发明所述的用途，所述固体制剂选自：片剂，胶囊剂，颗粒剂和散剂。
[0017]
本发明所述的用途，所述液体制剂选自：溶液剂，混悬剂和乳剂。
[0018]
本发明所述的用途，所述丹酚酸y或其药学上可接受的盐是丹酚酸y钠盐或丹酚酸钾盐，所述丹酚酸y或其药学上可接受的酯是丹酚酸y脂肪醇酯或丹酚酸y甲酯。
[0019]
本发明所述的用途，包括使胃黏膜与有效量的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯接触。在一些实施例中，丹酚酸y采用口服形式进入胃中，与胃黏膜接触。
[0020]
在上述用途中，包括用于减少胃息肉的质量。本发明采用胃息肉指数来评价胃息肉质量在治疗前后的区别，胃息肉指数为胃息肉的重量占胃重量的质量百分比。在一些实施例中，施用高剂量丹酚酸y的大鼠，胃息肉指数从4.884％最低降低到3.429％，与模型组差异有统计学意义。
[0021]
在上述用途中，本发明还公开了这种用途还体现在明显改善胃息肉伴随的胃黏膜的病理学组织学和肠化生病变。在一些实施例中，施用丹酚酸y的大鼠均未发现明显病理变化，肠上皮化生现象均得到明显改善。
[0022]
在上述用途中，丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯的用途还包括减轻胃息肉伴随的胃粘膜组织的炎症反应，进而减轻胃粘膜组织的病变。在其他一些实施例中，施用丹酚酸y的大鼠的炎性指标il-6和tnf-α均有不同程度的降低，血清pg和pg-17水平均有不同程度的回升。
[0023]
il-6和tnf-α是参与各种损伤发病机制的促炎因子之一，是特异性免疫应答与炎性反应之间的一种重要介质，可以趋化、激活胃粘膜中的各种炎性细胞，导致胃黏膜组织发生炎症反应和萎缩、坏死等病变，从而增加胃點膜膜萎缩和胃癌的危险性。因此，il-6和tnf-α指标的降低显示炎症或感染减轻。
[0024]
血清中pg和pg-17检测作为胃黏膜的“血清学活检”，其水平与胃息肉等疾病的发生发展相关。大量研究证明血清pg和pg-17水平可以反应胃黏膜的组织学与功能状态，可以用于胃癌前疾病的筛查。相关临床研究显示胃息肉组患者的血清pg和pg-17水平降低，且与息肉的部位、大小、数量及病理类型相关。
[0025]
在上述用途中，本发明还公开了所述药物应包含治疗有效量的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯，和药学上可接受的载体。在一些实施例中，所述药物组合物可用于口服
给药。
[0026]
丹酚酸y药学上可接受的盐，可用合适的阳离子形成。合适的无机阳离子的实例包括但不限于：碱金属离子如na
+
和k
+
、碱土金属阳离子如ca
2+
和mg
2+
、以及其他阳离子如al
3+
。合适的有机阳离子的实例包括但不限于：铵离子(即nh
4+
)和经取代的铵离子(例如，nh3r
+
、nh2r
2+
、nhr3+、nr4
+
)。优选的，所述丹酚酸y药学上可接受的盐为丹酚酸y钠盐或钾盐。
[0027]
丹酚酸y药学上可接受的酯，可用合适的醇或酚来化合物形成，实例包括但不限于，丹酚酸y甲酯，丹酚酸y乙酯，丹酚酸y苯酯，丹酚酸y苄酯等。优选的，所述丹酚酸y药学上可接受的盐为丹酚酸y脂肪醇酯，优选为丹酚酸y甲酯。
[0028]
在本发明中，所述丹酚酸y药学上可接受的盐或酯是丹酚酸y的前药，进入体内可转化为发挥药效的丹酚酸y。
[0029]
所述药物可采用市面上常见的剂型，包括液体或固体剂型。固体剂型包括片剂，胶囊剂，颗粒剂，散剂等；液体剂型包括溶液剂，混悬剂，乳剂等。
[0030]
在固体剂型中，所述药学上可接受的载体，可包括如崩解剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、缓冲剂、润滑剂、助流剂、增稠剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂等。其中，崩解剂，其实例为亲水性、不溶性或水难溶性的交联聚合物例如交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等。稀释剂或填充剂，其实例是乳糖一水合物、无水乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(例如微晶纤维、硅化微晶纤维素)、二水合或无水的磷酸氢钙、以及其他在本领域中已知的，及其混合物。润滑剂和助动剂的实例为氢化植物油例如氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶态二氧化硅、胶态无水二氧化硅、滑石粉、其混合物。粘合剂是水溶性聚合物，如烷基纤维素(如甲基纤维素)；羟烷基纤维素(如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素)；羟烷基烷基纤维素(如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)；羧烷基纤维素(如羧甲基纤维素)；羧烷基纤维素的碱金属盐(如羧甲基纤维素钠)；羧烷基烷基纤维素(如羧甲基乙基纤维素)；羧烷基纤维素酯；淀粉；果胶(如羧甲基支链淀粉钠)；几丁质衍生物(如脱乙酰几丁质)；二糖、寡糖、多糖(如海藻糖、环糊精、和其衍生物，藻酸、其碱金属和铵盐，角叉菜聚糖，半乳甘露聚糖，黄芪胶，琼脂，阿拉伯胶，瓜尔胶和黄原胶)；聚丙烯酸及其盐；聚甲基丙烯酸，其盐和酯，甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)和其共聚物，例如pvp-va。
[0031]
在液体剂型中，所述药学上可接受的载体，可包括溶剂，增溶剂，助溶剂等，分散体系可为均一分散体系或非均一分散体系。溶剂，其实例包括但不限于水，乙醇，油等。增溶剂可为药学上可接受的表面活性剂，包括但不限于聚山梨脂类，聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯脂肪酸醇醚类等。助溶剂可包括无机化合物，有机酸及其盐，胺类等。
[0032]
本发明公开的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗胃息肉的的药物中的用途，具有如下有益效果：
[0033]
1.采用有效量的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯与胃黏膜接触能减少胃息肉的质量，显著降低胃息肉指数；
[0034]
2.采用有效量的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯与胃黏膜接触能明显改善胃息肉伴随的胃黏膜的病理学组织学和肠化生病变；
[0035]
3.采用有效量的丹酚酸y或其药学上可接受的盐或酯与胃黏膜接触能减轻胃息肉伴随的胃粘膜组织的炎症反应，进而减轻胃粘膜组织的病变，炎性指标il-6和tnf-α均有不
同程度的降低，血清pg和pg-17水平均有不同程度的显著回升；
[0036]
4.通过口服给药相比较于手术治疗，具有无痛，不影响正常生活和无感染风险的优点。
附图说明
[0037]
图1：正常组，模型组和各给药组对大鼠的胃黏膜及胃息肉观察结果
[0038]
图2：正常组，模型组和各给药组对大鼠胃黏膜组织的苏木素伊红(he)染色结果
[0039]
图3：正常组，模型组和各给药胃黏膜组织的ab-pas染色结果
具体实施方式
[0040]
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0041]
为了评估丹酚酸y对胃息肉的效果，发明人进行了丹酚酸y对大鼠胃息肉的药效学研究。
[0042]
实施例1：丹酚酸y对大鼠胃息肉的药效学研究
[0043]
1.研究内容与方法
[0044]
1.1材料和动物
[0045]
1.1.1供试品及其他试剂
[0046]
丹酚酸y的纯度为99％以上，可采用但不仅限采用中国专利cn109988133a公开的方法进行制备；
[0047]
he染色试剂盒购自厦门迈威生物科技有限公司；
[0048]
ab-pas染色试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司；
[0049]
大鼠il-6(ml063159-2)、tnf-α(ml002095-2)、胃蛋白酶原(pg，e20220211-39521b)及胃壁素-17(pg-17，e20220125-30159b)elisa kit均购自上海酶联生物。
[0050]
1.1.2实验动物
[0051]
sd大鼠，spf级，雄性，体重160～180g，，购自于北京维利华实验动物技术有限公司，动物许可证号scxk(京)2016-0011。动物于温度18-29℃、湿度40％～70％屏障环境中饲养，自由进食并饮水。
[0052]
1.1.3实验仪器
[0053]
电子天平(t1000，常熟市双杰测试仪器厂)；高速匀浆机(fsh-2，常州荣华仪器有限公司)；高速冷冻离心机(st16r，thermo fisher公司，美国)；-80℃低温冰箱(902-ults，hermo fisher公司，美国)；多功能酶标仪(tecan公司)；全自动脱水机(asp300，leica公司，德国)；包埋机(eg1150h，leica公司，德国)；轮转式切片机(rm2235，leica公司，德国)；烤片机(hi1220，leica公司，德国)。
[0054]
1.2实验方法
[0055]
1.2.1造模及分组给药
[0056]
购进的sd大鼠检疫并适应性喂养3天。使用注射针直接于食道、胃黏膜或黏膜下注射10％葡萄糖亚甲蓝注射液，2ml/次，2次/周，连续造模12周，制作大鼠胃息肉模型，将造模成功大鼠40只分为丹酚酸y低、中、高剂量组和模型组，每组10只。丹酚酸y低、中、高剂量组给予不同浓度的丹酚酸y水溶液，模型组大鼠给予0.9％的氯化钠注射液，连续灌胃给药
14d；正常组大鼠10只，给予0.9％的氯化钠注射液，连续灌胃给药14d。
[0057]
1.2.2指标检测
[0058]
(1)胃黏膜观察及胃息肉指数
[0059]
末次给药后，各组大鼠禁食16h后进行安乐死。打开腹腔，取出胃组织，并剥离胃息肉后进行称重。沿胃大弯剪开胃组织，将其内容物用生理盐水漂洗，将胃黏膜表面展平，观察胃黏膜改变及胃息肉情况。称重后摘取息肉，统计各组大鼠的胃息肉指数。胃息肉指数＝胃息肉的重量/胃组织的重量*100％。
[0060]
(2)胃粘膜组织病理学改变
[0061]
将上述胃组织沿胃大弯剪开，用生理盐水漂净后置于4％甲醛溶液固定48h，流水冲洗6h后，进行常规乙醇梯度脱水，二甲苯透明，浸蜡后包埋，5μm厚度切片，he染色后中性树脂封固，光镜下观察胃组织病理形态学变化。
[0062]
(3)胃黏膜组织的肠上皮化生病理改变
[0063]
按照上述步骤进行常规病理组织切片后，按照ab-pas染色试剂盒进行染色，中性树脂封固后，光镜下观察胃胃黏膜组织的肠上皮化情况。
[0064]
(4)生化指标检测：
[0065]
大鼠腹主动脉采血6-10ml静置30min后，3000rpm，离心15分钟，取上清分装于离心管中，用于il-6、tnf-α含量。
[0066]
取各组大鼠的胃液2ml，3000rpm，离心15分钟，取上清分装于离心管中，用于胃蛋白酶原、胃壁素-17 elisa kit的检测。
[0067]
1.2.3统计学分析
[0068]
用spass18.0统计软件对实验数据进行单因素方差分析，结果用表示，认为是有统计学意义。
[0069]
1.1结果
[0070]
1.1.1胃黏膜观察及胃息肉指数检测结果
[0071]
正常组大鼠胃黏膜组织光滑，颜色淡红，黏膜皱襞饱满充盈；模型组大鼠胃黏膜组织缺乏光泽，颜色略显暗红，黏膜变薄，可见大小不一的息肉；不同剂量丹酚酸y给药组大鼠胃黏膜组织稍有光泽，颜色淡红略微苍白，黏膜增厚，黏膜皱襞增加，息肉有不同程度的减小，且以高剂量组减小最明显(见图1)。与模型组相比，丹酚酸y低剂量组(1mg/kg)、中剂量组(2mg/kg)和高剂量组(4mg/kg)的胃息肉指数均有不同程度降低(p＜0.05、p＜0.01)，且呈剂量正相关性。因此说明不同浓度的丹酚酸y对胃息肉均有较好的治疗作用，且中、高剂量组的治疗效果显著优于低剂量组。
[0072]
表1 胃息肉指数检测结果
[0073]
[0074][0075]
注：与模型组相比：*p《0.05**p《0.01。
[0076]
1.1.2胃粘膜组织病理学改变
[0077]
正常组大鼠胃黏膜厚度正常，腺体结构规则、排列紧密，细胞呈单层柱状，界限清晰，固有层内毛细血管管腔正常，黏膜肌层厚度正常，未观察到黏膜肌向黏膜固有层内延伸。模型组大鼠胃黏膜厚度变厚，固有层内腺体排列紊乱，腺体数量减少并萎缩，部分标本可见少量肠上皮化生，固有层内毛细胞血管充血、管腔扩张，部分区域见纤维组织增生。丹酚酸y低剂量组(1mg/kg)、中剂量组(2mg/kg)和高剂量组(4mg/kg)和模型组比较，上述病理变化均得到明显改善，未发现明显病理变化(见图2)。
[0078]
1.1.3胃黏膜组织的肠上皮化生病理改变
[0079]
正常组大鼠黏膜排布规则，厚度正常；模型组大鼠固有层黏膜可见肠上皮化生，丹酚酸y低剂量组(1mg/kg)、中剂量组(2mg/kg)和高剂量组(4mg/kg)和模型组比较，肠上皮化生现象均得到明显改善，其中以丹酚酸y高剂量组(4mg/kg)治疗效果最为明显(见图3)。
[0080]
1.1.4生化指标检测
[0081]
本研究结果表明，与正常组相比，模型组il-6、tnf-α的含量明显上升(p《0.01)；与模型组相比，丹酚酸y各给药组il-6、tnf-α含量有不同程度的降低，且与模型组差异有统计学意义(p《0.05或p《0.01)。因此说明低、中、高不同浓度的丹酚酸y可通过减轻胃粘膜组织的炎症反应，进而减轻胃粘膜组织的病变。
[0082]
本研究结果表明，与正常组相比，模型组pg和pg-17的含量明显降低(p《0.01)；与模型组相比，丹酚酸y各给药组pg和pg-17含量有不同程度的回升，且与模型组差异有统计学意义(p《0.01)
[0083]
表2 生化指标检测结果
[0084][0085][0086]
注：与正常组相比：#p《0.05,##p《0.01；与模型组相比：*p《0.05**p《0.01。*
[0087]
本研究通过构建大鼠胃息肉模型，研究丹酚酸y对胃息肉的治疗作用，结果显示丹酚酸y低、中和高剂量给药后各组大鼠的胃息肉指数明显降低，病理学组织学和肠化生情况均得到明显改善，il-6、tnf-a均明显下降(p《0.05或p《0.01)，胃蛋白酶原、胃壁素-17等生化指标明显回升(p《0.05或p《0.01)。pg是胃蛋白酶的前体，主要由泌酸腺产生，主要分为pg i和pg ii两种类型，与胃功能密切相关。g-17为胃g细胞的主要指标，其水平与胃功能密切相关。本研究中丹酚酸y低、中和高剂量给药后14天后pg、pg-17水平明显回升，表明丹酚酸y
治疗胃息肉可明显提高大鼠的pg、pg-17水平，可修复胃黏膜细胞，改善患者的胃功能，进而改善患者的相关指标。
[0088]
丹酚酸y药学上可接受的盐和酯，尤其是丹酚酸y钠盐钾盐，丹酚酸y甲酯，是丹酚酸y的前药，经实验测试具有与丹酚酸y类似的活性和用途。