一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法

1.本发明属于溃疡治疗药物技术领域，具体涉及一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

2.口腔糜烂是口腔黏膜的一种表浅缺损，为上皮的部分损伤，不损及基底细胞层。口腔溃疡是口腔黏膜上皮的完整性发生连续性缺损或破坏，其表层坏死脱落而形成凹陷。多种口腔黏膜病会出现口腔黏膜糜烂、溃疡，包括糜烂型口腔扁平苔藓、放疗化疗性口腔黏膜炎、复发性阿弗他溃疡、创伤性溃疡等。口腔糜烂、溃疡常伴有不同程度的疼痛，影响进食、言语、吞咽、咀嚼等正常的生理功能及患者生活质量。因此，在显著缓解口腔黏膜疼痛的同时促进糜烂、溃疡的愈合，具有重要的临床意义。
3.目前，治疗口腔溃疡常用外用药物。例如，“cn104490920a一种治疗口腔溃疡的贴膜及其制备方法”提供了一种用于治疗口腔溃疡的贴膜，其活性成分主要包括盐酸达克罗宁、盐酸金霉素、甲硝唑和地塞米松磷酸钠等。然而现有的外用药仍然存在很多问题，如用于口腔中易产生异物感，具有不舒适、治疗效果不佳、难以有效消除疼痛。因此，仍然有必要开发新的口腔溃疡治疗药物，为口腔溃疡的治疗提供更多的选择。


技术实现要素：

4.针对现有技术的缺陷，本发明提供一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物及其制备方法，目的在于为口腔溃疡的治疗提供更多的选择。
5.一种用于治疗口腔溃疡的药物组合物，它包括如下重量份的成分：
6.珍珠粉3.33～80份、
7.薄荷脑0.33～10份、
8.地塞米松磷酸钠0.033～4份、
9.盐酸达克罗宁1.238-3.238份。
10.优选的，它包括如下重量份的成分：
11.珍珠粉16.675～36.675份、
12.薄荷脑2.563～4.563份、
13.地塞米松磷酸钠0.438～0.638份、
14.盐酸达克罗宁1.238-3.238份。
15.优选的，它包括如下重量份的成分：
16.珍珠粉28.675份、
17.薄荷脑3.583份、
18.地塞米松磷酸钠0.539份、
19.盐酸达克罗宁3.089份。
20.优选的，所述组合物包括分别包装的凝胶剂和盐酸达克罗宁固体，所述凝胶剂是
将珍珠粉、薄荷脑和盐酸达克罗宁分散在泊洛沙姆407温敏凝胶中得到的。
21.优选的，所述凝胶剂的组成为：
22.珍珠粉3.33～80mg/ml、
23.薄荷脑0.33～10mg/ml、
24.地塞米松磷酸钠0.033～4mg/ml、
25.泊洛沙姆407 160～200mg/ml、
26.保湿剂6.67～100mg/ml、
27.胶浆成分2.33～11.41mg/ml
28.余量为水。
29.优选的，它的组成为：
30.珍珠粉16.675～36.675mg/ml、
31.薄荷脑2.563～4.563mg/ml、
32.地塞米松磷酸钠0.438～0.638mg/ml、
33.泊洛沙姆407 160～200mg/ml、
34.保湿剂30～50mg/ml、
35.胶浆成分2.33～5.56mg/ml
36.余量为水。
37.优选的，它的组成为：
38.珍珠粉28.675mg/ml、
39.薄荷脑3.583mg/ml、
40.地塞米松磷酸钠0.539mg/ml、
41.泊洛沙姆407 199.5mg/ml、
42.保湿剂42.98mg/ml、
43.胶浆成分3.682mg/ml
44.余量为水。
45.优选的，所述保湿剂选自橙汁鱼肝、甘油中的一种或两种的混合物。
46.优选的，所述胶液成分选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇中的一种或两种的混合物。
47.本发明还提供上述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
48.步骤1，将地塞米松磷酸钠溶解在水中，然后与橙汁鱼肝油混合，得到混合溶液a；
49.步骤2，向混合溶液a中加入珍珠粉和薄荷脑，溶解，得到混合溶液b；
50.步骤3，将羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇溶解在水中制成混合溶液c，将混合溶液b和混合溶液c混合，得到混合溶液d；
51.步骤4，将泊洛沙姆407加入混合溶液d，混合均匀，即得。
52.本发明的药物组合物能够缓解溃疡部位疼痛，促进溃疡的愈合，对口腔溃疡有很好的治疗效果。本发明的优选方案通过合理地优选组分，制成了一种能够长期稳定保存、具有温敏特性的药物组合物，其在4℃为水溶液，在室温下为水凝胶。通过实验发现，只有采用本发明的组分选择及其用量，才能够保证药物组合物作为水溶液或水凝胶长期稳定地保存。该药物组合物可进一步加入盐酸达克罗宁制成用于治疗口腔溃疡的温敏水凝胶，该温敏水凝胶对口腔溃疡具有很好的治疗和止痛效果，应用前景好。
53.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
54.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
55.图1为实施例1的包装示意图；
56.图2为实施例1的温敏溃疡凝胶的温敏特性实验照片；
57.图3为实施例1的温敏溃疡凝胶保持稳定的照片；
58.图4为对比例1无法形成稳定凝胶的照片；
59.图5为对比例1无法形成稳定凝胶的照片；
60.图6为对比例2无法形成稳定凝胶的照片。
61.图7为实施例1的温敏溃疡凝胶使用在溃疡处的照片；
62.图8为实验例1中的大鼠口腔溃疡模型治疗实验的治疗结果照片；
63.图9为实验例1中的大鼠口腔溃疡模型治疗实验的治疗结果对比；
具体实施方式
64.以下实施例和实验例中，未具体说明的试剂和材料均为市售品。
65.实施例1
66.本实施例是一种温敏溃疡凝胶，它包括使用干湿分离保鲜瓶分开包装的盐酸达克罗宁固体粉末和具有温敏特性的药物组合物。如图1所示，干湿分离保鲜瓶由上下两部分构成，可实现固体粉末、凝胶(溶液)的同时、分离保存。粉末保存在上部的子母盖内，下部用来存放凝胶(溶液)，使用简单方便、随用随开、小巧便捷。使用时按压瓶盖，释放粉末，用力摇晃，粉末完全溶解后替换滴管盖即可使用。分离包装的原因在于盐酸达克罗宁在液体中不稳定、易分解。本实施例通过干湿分离保鲜瓶的包装，可以在使用前将盐酸达克罗宁加入以溶液形式存在的药物组合物中。
67.本实施例的药物组合物组成为：
68.珍珠粉28.675mg/ml、
69.橙汁鱼肝油42.98mg/ml、
70.薄荷脑3.583mg/ml、
71.地塞米松磷酸钠0.539mg/ml、
72.泊洛沙姆407 199.5mg/ml、
73.羧甲基纤维素钠2.783mg/ml、
74.聚乙烯醇0.899mg/ml、
75.余量为水。
76.上述药物组合物按照如下步骤制备而成：在干湿分离保鲜瓶中将珍珠粉、薄荷脑通过磁力搅拌溶解于0.11ml橙汁鱼肝油、2ml地塞米松磷酸钠溶液中，然后加入1ml的胶浆(胶浆羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇在1ml三蒸水中溶解制备而成，先加水再加入两种化合物
的固体粉末，室温静置即可)和5ml p407搅拌均匀即可。本实施例中，制成的药物组合物在4℃为水溶液，在室温下为水凝胶。其以水溶液存在时的总体积为8ml。
77.上述方法制备的药物组合物在室温下可长期稳定保存，其中，保存90天后的药物组合物如图3所示。
78.本实施例中，干湿分离保鲜瓶中的固液体混合后得到的温敏溃疡凝胶中，盐酸达克罗宁的终浓度为3.089mg/ml。所述温敏溃疡凝胶在4℃为水溶液，在室温下为水凝胶。如图3所示。上述方法制备的温敏溃疡凝胶室温保存保持稳定，无分层、沉淀现象出现。
79.实施例2
80.本实施例的组合物按照与实施例1相同的方法制备和包装，它的组成为：
81.珍珠粉80mg/ml、
82.橙汁鱼肝油100mg/ml、
83.薄荷脑10mg/ml、
84.地塞米松磷酸钠4mg/ml、
85.泊洛沙姆407 200mg/ml、
86.羧甲基纤维素钠6.658mg/ml、
87.聚乙烯醇4.755mg/ml
88.余量为水。
89.实施例3
90.本实施例的组合物按照与实施例1相同的方法制备和包装，它的组成为：
91.珍珠粉3.33mg/ml、
92.橙汁鱼肝油6.67mg/ml、
93.薄荷脑0.33mg/ml、
94.地塞米松磷酸钠0.033mg/ml、
95.泊洛沙姆407 160mg/ml、
96.羧甲基纤维素钠1.663mg/ml、
97.聚乙烯醇0.668mg/ml
98.余量为水。
99.对比例1
100.本对比例提高部分组分的浓度，按照与实施例1相同的方法制备和包装药物组合物。
101.药物组合物的组成如下：
102.珍珠粉85.36mg/ml、
103.甘油133.33mg/ml、
104.橙汁鱼肝油42.67mg/ml
105.薄荷脑5.70mg/ml、
106.地塞米松磷酸钠1.72mg/ml、
107.泊洛沙姆407 200mg/ml、
108.羧甲基纤维素钠2.783mg/ml、
109.聚乙烯醇0.899mg/ml、
110.余量为水。
111.结果发现该药物组合物无法形成稳定的凝胶，且4℃下形成大量沉淀，如图5。
112.对比例2
113.本对比例用甘油替代橙汁鱼肝油，按照与实施例1相同的方法制备和包装药物组合物。
114.药物组合物的组成如下：
115.珍珠粉28.675mg/ml、
116.甘油80mg/ml、
117.薄荷脑3.583mg/ml、
118.地塞米松磷酸钠0.539mg/ml、
119.泊洛沙姆407 199.5mg/ml、
120.羧甲基纤维素钠2.783mg/ml、
121.聚乙烯醇0.899mg/ml、
122.余量为水。
123.结果发现该药物组合物无法形成稳定的凝胶，且4℃下形成大量沉淀，如图6。
124.对比例3
125.本对比例同时加入等量的甘油和橙汁鱼肝油，按照与实施例1相同的方法制备和包装药物组合物。
126.药物组合物的组成如下：
127.珍珠粉28.675mg/ml、
128.肝油40mg/ml、
129.橙汁鱼肝油42.98mg/ml、
130.薄荷脑3.583mg/ml、
131.地塞米松磷酸钠0.539mg/ml、
132.泊洛沙姆407 199.5mg/ml、
133.羧甲基纤维素钠2.783mg/ml、
134.聚乙烯醇0.899g/ml、
135.余量为水。
136.结果发现该药物组合物无法形成稳定的凝胶，且4℃下形成大量沉淀，如图7。
137.下面通过实验对本发明的有益效果作进一步说明。
138.实验例1温敏溃疡凝胶的治疗效果
139.本实验例考察实施例1制备的温敏溃疡凝胶的治疗效果
140.将液体形式的温敏溃疡凝胶产品滴加在离体的猪舌黏膜上，即刻形成水凝胶。大鼠下唇内侧溃疡表面，滴加液体，即刻形成水凝胶。在人的下唇内侧溃疡表面，也观察到了同样的效果(图7)。同时，使用该产品后的2分钟内，溃疡部位的疼痛完全缓解，局部发麻感觉可持续30分钟以上，而且能够显著促进口腔溃疡的愈合。
141.使用50％冰醋酸溶液构建大鼠口腔溃疡模型，具体方法为：sd雄性大鼠(体重约220g)经10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉后固定于操作台上，用无菌棉球拭干大鼠下唇内侧黏膜，隔湿，将直径4mm浸湿50％冰醋酸的小棉球放置于干燥后的大鼠下唇内侧黏膜
上，保持45s后取出小棉球。建模48h后，以下唇内黏膜出现“黄、红、凹”临床特征的溃疡作为建模成功的标志。将建模成功地大鼠随机分成两组，实验组局部使用温敏溃疡凝胶，使用临床上治疗口腔溃疡的曲安奈德软膏作为对照，发现温敏凝胶能够显著促进大鼠口腔溃疡的愈合。在给药第4天、第6天、第8天时，使用温敏凝胶治疗组大鼠溃疡愈合均优于曲安奈德软膏治疗组(溃疡大小差异均有统计学意义，p＜0.05)；而且，第8天时，温敏凝胶组大鼠溃疡全部愈合，而曲安奈德软膏组大鼠溃疡均未完全愈合(图8、图9)。由此证实本发明提供的温敏凝胶具有良好的促口腔愈合效果。
142.通过上述实施例和对比例可以看到，只有通过本技术优选的组分及其用量才能够形成稳定的温敏凝胶。本发明制成的温敏凝胶，可对口腔溃疡产生很好的止痛和治疗效果，具有很好的应用前景。