一种改良巴布剂及其应用

1.本发明涉及医药技术领域，具体为一种改良巴布剂，还涉及所述改良巴布剂在关节镇痛巴布膏中的应用。


背景技术：

2.如何提高水性巴布剂的粘附性，同时又能兼顾巴布剂的成型性、延展性，一直是困扰巴布剂应用的一大难题，许多巴布剂产品甚至在应用的过程中由于粘附性差、皮肤追随性不好，常常导致在使用时出现贴附不牢，需反复施以外力压贴等情况，给使用带来极大不便，并影响药效。同时也不利于药物平稳的释放，药效的发挥也要大打折扣，从而造成患者对该剂型信任危机，最终导致该剂型的社会认可度下降，影响该剂型的进一步推广与应用。
3.在解决该问题上，目前主要途径有两个，其一，采用新配方，因此采用少量的辅料或对现有制剂
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处方进行合理调配达到增加巴布剂的粘附性，同时又能兼顾巴布剂的成型性、延展性，将是目前解决该问题的主要方向。其二，通过工艺改进，增强其黏附性。第二大难题是市场上的巴布剂制备过程具有炼合过程，工艺复杂和时间周期长，温度较高，从而造成挥发油成分的挥发损失，影响临床疗效且生产成本较高。关节镇痛膏是一种中成药，其制备原料主要辣椒、片姜黄、肉桂等二十五味中药原材，具有祛风除湿、活血止痛的功能，主治风寒湿痹，关节、肌肉酸痛及扭伤，疗效显著。
4.因此将此技术用于研发一种生产安全、环保节能，成本低且对贴敷舒适、黏附性好的关节镇痛巴布膏具有重要意义。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种改良巴布剂。
6.需要说明的是，本发明的首要目的是提供一种不需加热巴布膏基质、抽真空脱气，通过控制搅拌即可完成生产的简单生产工艺，该巴布剂配方不仅载药量大，还具有对皮肤刺激性小、黏附性好的优点，并将其应用于关节镇痛膏。
7.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
8.一种改良巴布剂，包括7～36重量份数的药物活性成分和26～100重量份数的基质；其中，
9.所述的基质是由以下重量份数的原料制备得到：明胶6～11份，聚乙烯醇3～6份，山梨糖醇水溶液40～143份，高岭土34～40份，聚丙烯酸钠7～34份，复合铝盐0.2～1份，甘油32～172份，蓖麻油1～35份，酒石酸1～9份，羧甲基纤维素钠7～14份；
10.所述的药物活性成分是由以下重量份数的原料制备得到：辣椒18～90份、片姜黄4～20份、肉桂4～20份、关白附3～15份、生川乌3～15份、生草乌3～15份、细辛2～10份、独活2～10份、桂枝4～20份、羌活2～10份、秦艽2～10份、川芎2～10份、荆芥2～10份、防风2～10份、赤芍2～10份、白芷2～10份、当归1～5份、土木香1～5份、丁香1～5份、红花1～5份、薄荷脑4～20份、冰片4～20份、颠茄流浸膏3～15份、水杨酸甲酯3～15份、樟脑8～40份。
11.优选的，所述的基质是由以下重量份数的原料制备得到：明胶11份，聚乙烯醇6份，山梨糖醇水溶液143份，高岭土40份，聚丙烯酸钠34份，复合铝盐1份，甘油57～172份，蓖麻油1～4份，酒石酸9份，羧甲基纤维素钠14份。
12.所述的药物活性成分是由以下重量份数的原料制备得到：辣椒90份、片姜黄20份、肉桂20份、关白附15份、生川乌15份、生草乌15份、细辛10份、独活10份、桂枝20份、羌活10份、秦艽10份、川芎10份、荆芥10份、防风10份、赤芍10份、白芷10份、当归5份、土木香5份、丁香5份、红花5份、薄荷脑20份、冰片20份、颠茄流浸膏15份、水杨酸甲酯15份、樟脑40份。
13.值得说明的是，本发明公开的药物活性成分所用中药材是通过科学的依据进行筛选，有机结合，并根据中医理论配伍，而不是根据单一中药功效进行的简单叠加。如从中医理论来看，关节疼痛属“痹症”，病机为外感风寒、湿热阻塞经络和气血，因此中医治疗关节疼痛以祛风除湿、活血止痛为原则。
14.具体到本案，本发明公开的君药为温中散寒的辣椒，臣药以活血化瘀的片姜黄、通经止痛的肉桂，并与方中如独活、荆芥、防风等祛风药，当归、赤芍等活血药相须使用。由此，本发明所用药材君臣佐世配伍相用，进而使气血运行通畅，通则不痛，以达关节镇痛的效果。又从现代药理学出发，通过各味植物中药材的功效分析，君药辣椒中的提取物辣椒素、辣椒碱均有明显的镇痛作用，其中辣椒素的镇痛机制更是受到广泛研究，其已被证明可通过激活感觉神经纤维上的瞬时感受器电位香草酸受体1(transient receptor potential vanilloid 1,trpv1)释放并消耗大量神经肽物质，使神经细胞对伤害性刺激产生脱敏化反应，进而发挥持久的镇痛作用而不影响运动功能。
15.此外，在现有技术中，虽然每味中药的常用量是已知的，但是方剂是针对病症对多味药配伍后的有机整体，其药效不等同于其各药味在常用量基础上的简单叠加，根据每味中药的常用量通常并不能确定其在方剂中的药量，药材用量配比由其药材特性、君臣佐使配伍等各种考虑因素决定，并非简单的通过比较法、正交法等实验手段即可优选得出。
16.本发明还请求保护所述改良巴布剂在医药领域中的应用。
17.具体地，所述改良巴布剂在关节镇痛巴布膏中的应用。
18.以及，所述巴布膏的制备方法，具体包括如下步骤：
19.s1)：称取辣椒、片姜黄、肉桂、关白附、生川乌、生草乌、细辛、独活、桂枝、羌活、秦艽、川芎、荆芥、防风、赤芍、白芷、当归、土木香、丁香、红花共二十味原料，辣椒粉碎成粗粉，用90％乙醇作溶剂，浸润48小时后，进行渗漉，收集漉液640ml，备用；其余片姜黄等十九味药材粉碎成粗粉，加90％乙醇回流提取3次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，滤过，合并滤液与上述备用漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.06～1.10(65℃)的清膏；
20.s2)：称取冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯四味原料混合，取颠茄流浸膏与步骤s1得到的清膏混合，然后再将上述两种混合药液混合均匀，得药物浸膏；
21.s3)：称取明胶与聚乙烯醇，加入其15倍质量的纯净水，60～80℃加热溶胀，搅拌均匀得胶液；
22.s4)：将山梨糖醇水溶液与高岭土搅拌均匀，再加入药物浸膏继续搅拌，最后加入胶液搅拌均匀后过100目筛得i相溶液；
23.s5)：将聚丙烯酸钠、复合铝盐、羧甲基纤维素钠分散在甘油里，搅拌机低速搅拌均匀得ii相溶液；
24.s6)：搅拌机1档搅拌，将所述i相溶液缓慢加入至所述ii相溶液，20～30℃室温下搅拌6～8分钟，室温出料；
25.s7)：涂膜器涂布，厚度1mm～2mm，盖上衬布，20～30℃室温、20～50％相对湿度室内环境过夜熟成即得产品。
26.以及，本发明还有一个目的，就是提供一种改良巴布剂
27.经由上述技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种改良巴布剂及其应用，具有如下优异效果：
28.(1)现有技术成型时的工艺复杂，温度较高，导致药物中的有效挥发性成分损失，影响药效，而本发明成型时不需高温条件，这样不仅降低药物有效成分的挥发或损失，提高本发明的药效，而且可以节约热能。
29.(2)简化了炼合过程，降低了生产成本。
30.(3)载药量大，最高可达现有关节镇痛巴布膏载药量的五倍。
31.(4)通过本发明制备的改良巴布剂的初黏力和持黏力均较理想。
附图说明
32.为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
33.图1为市场巴布膏渗透百分率-时间图。
34.图2为本发明巴布膏渗透百分率-时间图。
具体实施方式
35.下面将结合本发明实施例对本发明公开的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
36.本发明实施例公开了一种巴布膏的制备方法。
37.为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述发明内容所作的一些非本质的改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
38.下面将结合具体实施例对本发明公开的技术方案作进一步的说明。
39.实施例1：
40.一种巴布膏的制备方法，具体包括如下步骤：
41.1)分别称取以下重量份的原料:辣椒90、片姜黄20、肉桂20、关白附15、生川乌15、生草乌15、细辛10、独活10、桂枝20、羌活10、秦艽10、川芎10、荆芥10、防风10、赤芍10、白芷10、当归5、土木香5、丁香5、红花5、薄荷脑20、冰片20、颠茄流浸膏15、水杨酸甲酯15、樟脑40，明胶11，聚乙烯醇6，山梨糖醇水溶液143，高岭土40，聚丙烯酸钠34，复合铝盐1，甘油172，蓖麻油2，酒石酸9，羧甲基纤维素钠14；
42.2)2)辣椒粉碎成粗粉，用90％乙醇作溶剂，浸润48小时后，进行渗漉，收集漉液640ml，备用；其余片姜黄等十九味药材粉碎成粗粉，加90％乙醇回流提取3次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，滤过，合并滤液与上述备用漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.06～1.10(65℃)的清膏；
43.3)3)取冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯四味原料混合，取颠茄流浸膏与步骤s1得到的清膏混合，然后再将上述两种混合药液混合均匀，得药物浸膏；
44.4)取明胶与聚乙烯醇，加入其15倍质量的纯净水，60～80℃加热溶胀，搅拌均匀得胶液；
45.5)将山梨糖醇水溶液与高岭土搅拌均匀，再加入药物浸膏继续搅拌，最后加入胶液搅拌均匀后过筛得i相溶液；
46.6)将聚丙烯酸钠、复合铝盐、羧甲基纤维素钠分散在甘油里，搅拌机低速搅拌均匀得ii相溶液；
47.7)搅拌机1档搅拌，将i相溶液缓慢加入ii相溶液，20～30℃室温下搅拌6～8分钟，室温出料；
48.8)涂膜器涂布，厚度1mm，盖上衬布，20～30℃室温、20～50％相对湿度室内环境过夜熟成即得产品。
49.实施例2：
50.一种巴布膏的制备方法，具体包括如下步骤：
51.1)分别称取以下重量份的原料:辣椒18、片姜黄4、肉桂4、关白附3、生川乌3、生草乌3、细辛2、独活2、桂枝4、羌活2、秦艽2、川芎2、荆芥2、防风2、赤芍2、白芷2、当归1、土木香1、丁香1、红花1、薄荷脑4、冰片4、颠茄流浸膏3、水杨酸甲酯3、樟脑8，明胶11，聚乙烯醇6，山梨糖醇水溶液143，高岭土40，聚丙烯酸钠34，复合铝盐1，甘油57，蓖麻油2，酒石酸9，羧甲基纤维素钠14。
52.2)辣椒粉碎成粗粉，用90％乙醇作溶剂，浸润48小时后，进行渗漉，收集漉液640ml，备用；其余片姜黄等十九味药材粉碎成粗粉，加90％乙醇回流提取3次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，滤过，合并滤液与上述备用漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.06～1.10(65℃)的清膏；
53.3)取冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯四味原料混合，取颠茄流浸膏与步骤s1得到的清膏混合，然后再将上述两种混合药液混合均匀，得药物浸膏；
54.4)取明胶与聚乙烯醇，加入其15倍质量的纯净水，60～80℃加热溶胀，搅拌均匀得胶液；
55.5)将山梨糖醇水溶液与高岭土搅拌均匀，再加入药物浸膏继续搅拌，最后加入胶液搅拌均匀后过筛得i相溶液；
56.6)将聚丙烯酸钠、复合铝盐、羧甲基纤维素钠分散在甘油里，搅拌机低速搅拌均匀得ii相溶液；
57.7)搅拌机1档搅拌，将i相溶液缓慢加入ii相溶液，20～30℃室温下搅拌6～8分钟，室温出料；
58.8)涂膜器涂布，厚度1.5mm，盖上衬布，20～30℃室温、20～50％相对湿度室内环境过夜熟成即得产品。
59.实施例3:
60.一种巴布膏的制备方法，具体包括如下步骤：
61.1)分别称取以下重量份的原料:辣椒54、片姜黄12、肉桂12、关白附9、生川乌9、生草乌9、细辛6、独活6、桂枝12、羌活6、秦艽6、川芎6、荆芥6、防风6、赤芍6、白芷6、当归3、土木香3、丁香3、红花3、薄荷脑12、冰片12、颠茄流浸膏9、水杨酸甲酯9、樟脑24，明胶11，聚乙烯醇6，山梨糖醇水溶液143，高岭土40，聚丙烯酸钠34，复合铝盐1，甘油172，蓖麻油1，酒石酸9，羧甲基纤维素钠14；
62.2)辣椒粉碎成粗粉，用90％乙醇作溶剂，浸润48小时后，进行渗漉，收集漉液640ml，备用；其余片姜黄等十九味药材粉碎成粗粉，加90％乙醇回流提取3次，第一次1.5小时，第二、三次各1小时，滤过，合并滤液与上述备用漉液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.06～1.10(65℃)的清膏；
63.3)取冰片、薄荷脑、樟脑、水杨酸甲酯四味原料混合，取颠茄流浸膏与步骤s1得到的清膏混合，然后再将上述两种混合药液混合均匀，得药物浸膏；
64.4)取明胶与聚乙烯醇，加入其15倍质量的纯净水，60～80℃加热溶胀，搅拌均匀得胶液；
65.5)将山梨糖醇水溶液与高岭土搅拌均匀，再加入药物浸膏继续搅拌，最后加入胶液搅拌均匀后过筛得i相溶液；
66.6)将聚丙烯酸钠、复合铝盐、羧甲基纤维素钠分散在甘油里，搅拌机低速搅拌均匀得ii相溶液；
67.7)搅拌机1档搅拌，将i相溶液缓慢加入ii相溶液，20～30℃室温下搅拌6～8分钟，室温出料；
68.8)涂膜器涂布，厚度2mm，盖上衬布，20～30℃室温、20～50％相对湿度室内环境过夜熟成即得产品。
69.本发明内容不仅限于上述各实施例的内容，其中一个或几个实施例的组合同样也可以实现本发明目的。
70.为了进一步验证本发明的优异效果，发明人还进行了如下实验：
71.试验一：
72.本发明的关节镇痛巴布膏有效成分含量
73.取本品3片，剪成小条，揭去盖衬，置烧瓶中，分别用无水乙醇100ml，加热回流2次，每次60分钟，趁热倾出乙醇液，残渣用无水乙醇洗涤3次，每次20ml，合并乙醇液，减压浓缩至5ml，用甲醇适量溶解并转移至10ml量瓶中，超声处理(功率300w，频率60khz)15分钟，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀取上清液过0.45nm尼龙滤膜，续滤液即为供试品溶液。
74.与现有技术制备的上市巴布剂相比，本发明技术大大提高了巴布剂的载药量。并对原有巴布剂质量标准进行了提升，增加了挥发性成分和其他有效成分的质量标准评价，提升了产品的质量控制标准。
75.样品含量测定结果
[0076][0077]
试验二：
[0078]
本发明的关节镇痛巴布膏对成人皮肤的单次刺激性、附着力试验
[0079]
健康志愿者8人，撕去覆盖薄膜，贴敷左/右前臂屈侧，统一用清水清洁皮肤后进行敷贴，至次日同一时间。除去后观察1h、24h、48h、72h皮肤有无红斑和水肿情况。
[0080]
皮肤刺激性评分系统：
[0081]
皮肤反应：0分：未见刺激性；1分：轻微红斑，刚刚能观察到；2分：明显的红斑，肉眼易见，轻微水肿或轻微丘疹反应；3分：红斑和丘疹；4分：明显水肿；5分：红斑、水肿和丘疹；6分：水泡；7分：强烈反应，分布范围查过测试部位。其它反应：a：皮肤表面轻微发亮；b：皮肤表面明显发亮；c：皮肤表面发亮，伴有脱皮和皲裂；d：皮肤表面发亮，伴有裂纹；e：整个或部分黏贴部位被覆一层渗出物干膜；f：小的斑点性糜烂和/或痂。
[0082]
附着力评分系统：
[0083]
0分：≧90％附着(基本没有翘离皮肤)；1分：≧75％至＜90％附着(仅有一些边缘翘离皮肤)；2分：≧50％至＜75％；0分：≧90％附着(基本没有翘离皮肤)；1分：≧75％至＜90％附着(仅有一些边缘翘离皮肤)；2分：≧50％至＜75％附着。
[0084]
结果：受试者皮肤无红斑及水肿形成，皮肤刺激强度小于0.5，表明药物对人皮肤无刺激性。附着力均分为0分，基本没有翘离皮肤，表明药物在人皮肤上附着力良好。
[0085]
试验三：
[0086]
改进的franz立式扩散池进行关节镇痛巴布膏剂体外透皮试验。
[0087]
按照体外透皮实验方法，将本发明的巴布剂和市场上已有的巴布剂剪成适宜大小的贴剂样品，面积约为2.5
×
2.5cm2大小，本发明巴布剂辣椒素含量为6.12mg
·
cm-2
，市场上销售巴布剂辣椒素含量为2.11mg
·
cm-2
。贴覆于小鼠腹部皮肤上，固定在供给室和接收池之间，用夹子夹上，皮肤角质层面向供药池，真皮层与接受液接触。
[0088]
接受池中加入pbs 7.4缓冲液,扩散池有效渗透面积为3.14cm2，接收池容积为8.0ml。保持接受液的温度为(32
±
0.5)℃，磁力搅拌器置于恒温水浴槽下，搅拌速度为250r
·
min-1
。分别在实验开始的0、0.5、1、2、4、6、8、12、24h取样1ml,每次取样完毕后,补加满等体积、等温度的缓冲盐接收液。将取得的样品用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，hplc法测定其中辣椒素的含量。按以下公式计算药物累计渗透量qn：
[0089][0090]cn
，ci为第n个和第i个取样点测得的药物浓度；vo为扩散池体积；vi为每次取样的体积；a为皮肤扩散面积。
[0091]
巴布剂单位面积累计透过量
[0092][0093]
其中，药物渗透百分率-时间图如图1和图2所示，并以药物渗透百分率m对时间t回归得：
[0094]
市场巴布膏渗透百分率m1＝0.15114+0.19239ln(t-0.12762)，r2＝0.92868。
[0095]
本发明巴布膏渗透百分率m2＝0.06847+0.02908t，r2＝0.98241。
[0096]
由此可得，本发明巴布剂中辣椒素24小时渗透百分率为73％，单位面积平均累计渗透量为4.45ug
·
cm-2
。市场巴布剂中辣椒素24小时渗透百分率为70％，单位面积平均累计渗透量为1.53ug
·
cm-2
。进而说明，本技术发明技术的巴布剂单位面积累计渗透量增加，有效提高治疗效果；另外，本发明技术经皮渗透过程为接近零级释放速率，结果表明其经皮渗透过程为恒速过程，具有很好的控速效能，血药浓度更平稳，安全性更高。
[0097]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。