一种类固醇药物溶液及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及医药领域，尤其是一种类固醇药物溶液及其制备方法和用途。


背景技术：

2.患者进行开窗减压髓核摘除术后，容易产生早期疼痛和神经根的水肿、炎症等不良反应，这些情况与手术中操作刺激有关，类固醇可以作为有效镇痛手段。但是，目前常规静脉或口服使用类固醇可能会引起全身副作用，术中局部应用类固醇又有持续时间不够长、效果不够稳定等问题。因此，急需合适的载体来辅助类固醇药物发挥持久、稳定的效果。
3.专利申请cn106963725a公开了一种地塞米松纳米凝胶，由地塞米松原料药0.9-1.5g、蓖麻油20-25ml、聚氧乙烯蓖麻油-丙二醇混合表面活性剂20g、卡波姆10-12g、甘油50-55g、三乙醇胺14-16g、乙醇40-50g、尼泊金1-1.5g加水至1000g制成，该凝胶具有缓慢释放的特性，从而具有长效的作用。然而，该产品为凝胶状态，使用时与患处的结合均匀性有限，例如对于腰椎手术，存在夹缝、窗口较小的患处，给药操作非常困难。


技术实现要素：

4.本发明的目的是为了克服现有的类固醇药物存在的给药效果不理想问题，提供一种类固醇药物溶液，其常温下为澄明溶液，使用时注入硬膜外神经根周围，在体温下溶液将很快转变为半固体凝胶，并包绕在神经根周围实现缓释给药，可以为缓释类固醇给药提供一种新的途径，以大幅减轻术后神经水肿。
5.具体方案如下：
6.一种类固醇药物溶液，按照重量份计包含以下组分：大豆卵磷脂100-300份、山嵛酸甘油酯50-150份、大豆油50-150份、类固醇药物50-150份、乳化剂0.1-20份、表面活性剂100-300份和水100-500份。
7.进一步的，所述类固醇药物为醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、吗啡或者甲基强的松龙；
8.任选的，所述乳化剂为吐温，优选为吐温80或吐温60。
9.进一步的，大豆卵磷脂150-250份、山嵛酸甘油酯80-120份、大豆油80-120份、类固醇药物80-120份、乳化剂1-15份、表面活性剂50-150份和水200-300份。
10.进一步的，所述表面活性剂为泊洛沙姆、壳聚糖或聚乙二醇中至少一种，所述表面活性剂在所述类固醇药物溶液中的质量浓度为20-40％。
11.进一步的，所述表面活性剂为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188按照质量比1-2:1混合组成。
12.进一步的，所述类固醇药物溶液对温度敏感，在常温下为澄明的溶液，在接触人体后受体温作用转变为固体凝胶。
13.本发明还提供所述类固醇药物溶液的制备方法，包括以下步骤：
14.(1)获得各重量份的原料，将大豆卵磷脂、山嵛酸甘油酯、大豆油和地塞米松混合
后加入溶剂，促使溶解，减压旋转蒸发形成含药脂质膜；(2)向所述含药脂质膜中加入乳化剂和水，制成初乳液，冷却后过滤，得到混悬液；(3)向所述混悬液中加入表面活性剂，搅拌均匀后，在2-6℃冰箱中保存10-24h，得到澄明的类固醇药物溶液。
15.进一步的，步骤(1)中减压旋转蒸发在常温下进行；
16.任选的，步骤(2)中向所述含药脂质膜中加入浓度为1-10wt％的吐温水溶液，超声制成初乳，超声功率为400w，超声时间为5-10min，超声后进行冰浴冷却，过0.1-1μm的微孔滤膜，得到所述混悬液。
17.进一步的，步骤(3)中所述混悬液先进行稀释，稀释后置于冰箱中冷藏，然后取出在搅拌条件下加入泊洛沙姆，得到的混合溶液中泊洛沙姆的质量浓度为20-40％。
18.本发明还保护类固醇药物溶液在制备减轻腰椎术后神经水肿药物中的运用。
19.有益效果：
20.本发明中，所述类固醇药物溶液注射时是液体，接触人体后逐步形成凝胶，可更紧密贴合神经根，保证疗效。使用所述类固醇药物溶液可防止硬膜粘连，减少术后并发症。
21.优选地，所述类固醇药物溶液为地塞米松溶液，通过将地塞米松配置成澄明的溶液，经使用后形成地塞米松凝胶，可提供腰椎术后3天缓释15mg地塞米松的缓释效果，缓释时间符合腰椎术后需镇痛、减轻神经根水肿的时间，实验显示镇痛效果优于地塞米松溶液(即地塞米松分散在水中形成的溶液)。
附图说明
22.为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本发明的一些实施例，而非对本发明的限制。
23.图1是本发明一个实施例6提供的体外释放结果图；
24.图2是本发明一个实施例7提供的各组术后痛觉过敏情况图。
具体实施方式
25.下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。在下面的实施例中，如未明确说明，“％”均指重量百分比。
26.实施例1
27.制备地塞米松溶液，方法如下：精密称取大豆卵磷脂200mg，山嵛酸甘油酯100mg，注射用大豆油100mg及醋酸地塞米松100mg，加入二氯甲烷20ml使其溶解，倒入250ml茄形瓶中，常温下减压旋转蒸发，形成含药脂质膜，向其中加入10wt％的吐温-80水溶液10ml，超声制成初乳，再探头超声(400w,3son,3s off)5min，冰浴冷却，过0.45μm的微孔滤膜。
28.将上述混悬液稀释1倍后置于冰箱中冷藏片刻，于高速磁力搅拌下缓缓加入准确称量的泊洛沙姆。采用两种泊洛沙姆，分别为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。混悬液与泊洛沙姆混合时要持续搅拌或充分震荡，以求充分、均匀混合，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188在混合液中的浓度分别是20％(w/w)和10％(w/w)。将混合液放入4℃冰箱中保存24h，直至聚合物
完全溶解，得到澄明的温敏原位地米溶液。
29.使用时在关闭刀口前，将2ml温敏原位地米溶液分层注入至硬膜外神经根周围，在体温下溶液将很快转变为半固体凝胶，并包绕在神经根周围实现缓释给药。
30.实施例2
31.制备吗啡溶液，方法如下：精密称取大豆卵磷脂150mg，山嵛酸甘油酯50mg，注射用大豆油50mg及吗啡50mg，加入二氯甲烷20ml使其溶解，倒入250ml茄形瓶中，常温下减压旋转蒸发，形成含药脂质膜，向其中加入10wt％的吐温-80水溶液10ml，超声制成初乳，再探头超声(400w,3s on,3s off)5min，冰浴冷却，过0.45μm的微孔滤膜。
32.将上述混悬液稀释1倍后置于冰箱中冷藏片刻，于高速磁力搅拌下缓缓加入准确称量的泊洛沙姆。混悬液与泊洛沙姆混合时要持续搅拌或充分震荡，以求充分、均匀混合，泊洛沙姆在混合液中的浓度为20％(w/w)。将混合液放入4℃冰箱中保存24h，直至聚合物完全溶解，得到澄明的温敏原位吗啡溶液。
33.实施例3
34.制备甲基强的松龙溶液，方法如下：精密称取大豆卵磷脂200mg，山嵛酸甘油酯150mg，注射用大豆油150mg及甲基强的松龙80mg，加入二氯甲烷20ml使其溶解，倒入250ml茄形瓶中，常温下减压旋转蒸发，形成含药脂质膜，向其中加入10wt％的吐温-80水溶液10ml，超声制成初乳，再探头超声(400w,3son,3s off)5min，冰浴冷却，过0.45μm的微孔滤膜。
35.将上述混悬液稀释1倍后置于冰箱中冷藏片刻，于高速磁力搅拌下缓缓加入准确称量的壳聚糖。混悬液与壳聚糖混合时要持续搅拌或充分震荡，以求充分、均匀混合，壳聚糖在混合液中的浓度为25％(w/w)。将混合液放入4℃冰箱中保存24h，直至聚合物完全溶解，得到澄明的温敏原位甲基强的松龙溶液。
36.实施例4
37.制备吗啡溶液，方法如下：精密称取大豆卵磷脂200mg，山嵛酸甘油酯50mg，注射用大豆油80mg及吗啡110mg，加入二氯甲烷20ml使其溶解，倒入250ml茄形瓶中，常温下减压旋转蒸发，形成含药脂质膜，向其中加入10wt％的吐温-80水溶液10ml，超声制成初乳，再探头超声(400w,3s on,3s off)5min，冰浴冷却，过0.45μm的微孔滤膜。
38.将上述混悬液稀释1倍后置于冰箱中冷藏片刻，于高速磁力搅拌下缓缓加入准确称量的聚乙二醇。混悬液与聚乙二醇混合时要持续搅拌或充分震荡，以求充分、均匀混合，聚乙二醇在混合液中的浓度为35％(w/w)。将混合液放入4℃冰箱中保存24h，直至聚合物完全溶解，得到澄明的温敏原位吗啡溶液。
39.实施例5
40.制备地塞米松磷酸钠溶液，方法如下：精密称取大豆卵磷脂200mg，山嵛酸甘油酯120mg，注射用大豆油120mg及地塞米松磷酸钠120mg，加入二氯甲烷20ml使其溶解，倒入250ml茄形瓶中，常温下减压旋转蒸发，形成含药脂质膜，向其中加入10wt％的吐温-80水溶液10ml，超声制成初乳，再探头超声(400w,3s on,3s off)5min，冰浴冷却，过0.45μm的微孔滤膜。
41.将上述混悬液稀释1倍后置于冰箱中冷藏片刻，于高速磁力搅拌下缓缓加入准确称量的泊洛沙姆。混悬液与泊洛沙姆混合时要持续搅拌或充分震荡，以求充分、均匀混合，
泊洛沙姆在混合液中的浓度为40％(w/w)。将混合液放入4℃冰箱中保存24h，直至聚合物完全溶解，得到澄明的温敏原位地塞米松磷酸钠溶液。
42.对比例1
43.参照实施例1，制备地塞米松溶液，方法如下：精密称取大豆卵磷脂300mg，注射用大豆油100mg及醋酸地塞米松100mg，加入二氯甲烷20ml使其溶解，倒入250ml茄形瓶中，常温下减压旋转蒸发，形成含药脂质膜，向其中加入10wt％的吐温-80水溶液10ml，超声制成初乳，再探头超声(400w,3s on,3soff)5min，冰浴冷却，过0.45μm的微孔滤膜。
44.将上述混悬液稀释1倍后置于冰箱中冷藏片刻，于高速磁力搅拌下缓缓加入准确称量的泊洛沙姆，充分搅拌，得到悬浊液，放置于4℃下冷藏5h，依然有部分不溶物，在接触人体后无法形成连续的凝胶。
45.实施例6紫外分光光度法测定dsp-cha凝胶的体外释药曲线
46.取实施例1制备的温敏原位地米溶液在37℃下形成凝胶，凝胶中醋酸地塞米松的浓度为0.05g/ml。称取该凝胶0.2g，装入透析袋中，置于15ml pbs缓冲液(ph＝7.4)中。释药体系于37℃
±
1℃恒温振荡器中，定时吸取透析液1.0ml，同时补充1.0mlpbs缓冲液于释药体系中。吸取的外液在紫外分光光度计在242nm处测吸光度a，以pbs缓冲液为空白，代入标曲计算dsp浓度。使用地米溶液进行相同操作，作为对照，其中地米溶液是将醋酸地塞米松溶解于水中，浓度为0.05g/ml。
47.各取样点药物累计释放率：
48.q(％)＝(cn
×
15+cn-1+
……
+c1)/w
×
100％
49.结果显示地米凝胶缓释时间约2-3天，如图1所示，实施例1制备的温敏原位地米溶液在初始时释放速度快，在10h后逐步趋于平稳。
50.实施例7大鼠脊神经结扎(snl)模型观察地塞米松凝胶的镇痛时间
51.取清洁级健康雄性大鼠30只，随机分为3组，地米凝胶组(n＝10)采用实施例1制备的温敏原位地米凝胶溶液(泊洛沙姆188浓度是10％w/w)，对照组(n＝10)不采用地米，地米溶液组(n＝10)采用浓度为0.05g/ml的醋酸地塞米松水溶液。
52.实验中术前腰背部术野备皮(即手术之前对腰背部的手术区域进行去毛处理)，范围在12cm
×
10cm左右。实验动物用5wt％水合氯醛腹腔注射全麻，并术前半小时常规给予头孢唑林钠(50mg/kg)肌内注射，预防感染。将大鼠子俯卧并置于特制的固定架上，由大鼠背部切开皮肤，分离肌肉直至l5横突，咬开横突，暴露l5脊神经，用丝线结扎并剪断l5脊神经，缝合肌肉与皮肤，注意避免术后感染；于术后24h、48h、72h分别使用von frey(冯弗雷)纤维丝测量大鼠足底痛觉过敏情况。
53.结果如图2所示，地塞米松凝胶镇痛时间2-3天，地塞米松溶液组与其相当，但在使用上，地塞米松溶液更加方便。
54.以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
55.另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
56.此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。