精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗精神疾病的方法，还涉及治疗该精神疾病所用的组合物。特别地，所述精神疾病是各种抑郁症。特别地，本发明治疗精神疾病的方法所用的活性药物为阿米替林或其药用盐。由于活性药物阿米替林具有较强的镇静作用，其可以特别地用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。本发明涉及的组合物呈现如本发明所述优良效果，因此确信其用于治疗精神疾病例如治疗各种抑郁症尤其是治疗焦虑性或激动性抑郁症时将发挥优良的生物学效果。


背景技术：

2.目前，抑郁症(depression)是一种最常见的心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型，据信全球有3.22亿人患有不同程度的抑郁症。
3.迄今，抑郁症的病因并不非常清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。
4.抑郁症可以表现为单次或反复多次的抑郁发作，抑郁症的临床表现主要有：心境低落，主要表现为显著而持久的情感低落，抑郁悲观；思维迟缓，患者思维联想速度缓慢，反应迟钝，思路闭塞；意志活动减退，患者意志活动呈显著持久的抑制；认知功能损害，主要表现为近事记忆力下降、注意力障碍、反应时间延长、警觉性增高、抽象思维能力差、学习困难、语言流畅性差、空间知觉、眼手协调及思维灵活性等能力减退。认知功能损害导致患者社会功能障碍，而且影响患者远期预后；躯体症状，主要有睡眠障碍、乏力、食欲减退、体重下降、便秘、身体任何部位的疼痛。
5.抑郁症的诊断主要应根据病史、临床症状、病程及体格检查和实验室检查，典型病例诊断一般不困难。国际上通用的诊断标准一般有icd-10和dsm-iv。国内主要采用icd-10，是指首次发作的抑郁症和复发的抑郁症，不包括双相抑郁。患者通常具有心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等典型症状。
6.抑郁发作的治疗要达到三个目标：
①
提高临床治愈率，最大限度减少病残率，关键在于彻底消除临床症状；
②
提高生存质量；
③
预防复发。抑郁症的治疗原则主要包括：
①
个体化治疗；
②
剂量逐步递增，尽可能采用最小有效量，使不良反应减至最少，以提高服药依从性；
③
足量足疗程治疗；
④
尽可能单一用药，如疗效不佳可考虑转换治疗、增效治疗或联合治疗，但需要注意药物相互作用；
⑤
治疗前知情告知；
⑥
治疗期间密切观察病情变化和不良反应并及时处理；
⑦
可联合心理治疗增加疗效；
⑧
积极治疗与抑郁共病的其他躯体疾病、物质依赖、焦虑障碍等。
7.药物治疗是中度以上抑郁发作的主要治疗措施。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药等。
8.盐酸阿米替林，amitriptyline hydrochloride，分子式c20h23n
·
hcl，分子量313.87，化学名：n,n-二甲基-3-[10,11-二氢-5h-二苯并(a,d)环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺盐酸盐，其化学结构式为：
[0009][0010]
盐酸阿米替林是目前用于原发性失眠的抗抑郁药物之一，属于三环类抗抑郁药，主要通过阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收而发挥作用，也可阻断乙酰胆碱和组胺等神经递质。盐酸阿米替林用于治疗各种抑郁症，其镇静作用较强，临床适应症主要是用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。此外，盐酸阿米替林在儿科治疗中还可用于治疗儿童多动症。临床使用方法是，成人常用量开始一次25mg，一日2～3次，然后根据病情和耐受情况逐渐增至一日150～250mg，一日3次，高量一日不超过300mg，维持量一日50～150mg。
[0011]
目前在临床上使用的盐酸阿米替林的剂型主要是片剂，通常是25mg/片的包衣片剂，多个版本的中国药典亦收载了盐酸阿米替林原料药和片剂，亦有若干文献记载片剂的制备工艺。例如，cn109157525a(中国专利申请号201811245265.2，洞庭)公开了一种盐酸阿米替林片剂，包括以下各组分及其重量百分含量：盐酸阿米替林35-40％，玉米淀粉25-30％，糊精5-8％，预胶化淀粉5-8％，磷酸氢钙8-10％，蔗糖6-8％，羟丙基甲基纤维素0.5-1％，低取代羟丙基纤维素1-3％，二氧化硅1-3％，砂仁粉0.5-2％，羧甲淀粉钠0.5-1％，硬脂酸镁0.5-1％，包衣预混料1-2％。
[0012]
在某些情况下，片剂给药有其局限性，例如一些特殊患者不方便使用片剂，另外，片剂分剂量亦是不方便的，尤其是对于盐酸阿米替林这种在使用过程中需要调整剂量的药品。对于这些缺陷，口服液比之于片剂是有优势的。
[0013]
然而，本领域技术人员仍然期待有新的方法用于治疗精神疾病，或者为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，尤其是，本领域技术人员迫切期待治疗精神疾病的液体药剂例如盐酸阿米替林口服溶液制剂。


技术实现要素：

[0014]
本发明的目的在于提供一种用于治疗精神疾病新方法，或者本发明的目的在于为实现此治疗方法而期待有新的有益的药物例如药物组合物，或者本发明的目的在于提供一种新的以盐酸阿米替林为活性成分的药物组合物，或者本发明的目的在于提供一种以盐酸阿米替林为活性成分的口服溶液制剂。已经出人意料地发现，通过本发明方法制备得到的
包含盐酸阿米替林的药物组合物呈现一个或者多个方面的优良效果，本发明基于此类发现而得以完成。
[0015]
为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其为液体形式，其每100ml中包含：
[0016]
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
[0017]
果糖4～6g、
[0018]
尼泊金甲酯75～125mg、
[0019]
尼泊金丙酯15～25mg、
[0020]
纯化水，适量至100ml。
[0021]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
[0022]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
[0023]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的ph值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
[0024]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：
[0025]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
[0026]
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0027]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
[0028]
根据本发明第一方面的药物组合物，其中在制备所述药物组合物的方法中，还进一步包括对所得药物组合物使用本发明第六方面所述方法测定其中杂质i的含量的步骤。在一个实施方案中，所述杂质i是照本发明第五方面所述方法制备得到的。
[0029]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是口服溶液剂。
[0030]
根据本发明第一方面的药物组合物，其是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
[0031]
进一步的，本发明第二方面提供了制备药物组合物，该药物组合物为液体形式，其每100ml中包含：
[0032]
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
[0033]
果糖4～6g、
[0034]
尼泊金甲酯75～125mg、
[0035]
尼泊金丙酯15～25mg、
[0036]
纯化水，适量至100ml；
[0037]
该方法包括如下步骤：
[0038]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
[0039]
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0040]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
[0041]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
[0042]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
[0043]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的ph值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
[0044]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是口服溶液剂。
[0045]
根据本发明第二方面的方法，其中所述药物组合物是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
[0046]
进一步的，本发明药物组合物在制备用于治疗和/或预防精神疾病的药物中的用途，所述药物组合物为液体形式，其每100ml中包含：
[0047]
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
[0048]
果糖4～6g、
[0049]
尼泊金甲酯75～125mg、
[0050]
尼泊金丙酯15～25mg、
[0051]
纯化水，适量至100ml。
[0052]
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
[0053]
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
[0054]
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的ph值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
[0055]
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
[0056]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
[0057]
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0058]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
[0059]
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物是口服溶液剂。
[0060]
根据本发明第三方面的用途，其中所述药物组合物是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
[0061]
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病是抑郁症。
[0062]
根据本发明第三方面的用途，其中所述精神疾病焦虑性或激动性抑郁症。
[0063]
进一步的，本发明第四方面提供了治疗和/或预防精神疾病的方法，其包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的药物组合物，所述药物组合物为液体形式，其每100ml中包含：
[0064]
盐酸阿米替林500～2000mg例如750～1500mg例如800～1400mg例如1000～1250mg、
[0065]
果糖4～6g、
[0066]
尼泊金甲酯75～125mg、
[0067]
尼泊金丙酯15～25mg、
[0068]
纯化水，适量至100ml。
[0069]
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物中还包含依地酸钙钠；例如其每100ml中包含20～30mg依地酸钙钠。
[0070]
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物中还包含赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸；例如其每100ml中包含0.4～0.6g赖氨酸或其盐例如盐酸赖氨酸、醋酸赖氨酸。
[0071]
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物中还包含酸碱调节剂，例如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸等无机酸或有机酸以及氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等无机碱和有机碱，优选的酸碱调节剂是盐酸和/或氢氧化钠以及它们的水溶液。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂的量是使得药物组合物的ph值调节至4.0～6.0的范围，尤其是调节至4.5～5.5的范围。
[0072]
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：
[0073]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量纯化水中，搅拌溶解；
[0074]
(2)检查并用酸碱调节剂(例如2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0075]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，密封，即得。
[0076]
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物是口服溶液剂。
[0077]
根据本发明第四方面的用途，其中所述药物组合物是多剂量分装的口服溶液剂，例如其最小包装单元每个药用高密度聚乙烯瓶中包含50～200ml药物组合物。
[0078]
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病是抑郁症。
[0079]
根据本发明第四方面的方法，其中所述精神疾病焦虑性或激动性抑郁症。
[0080]
由于多剂量口服液体制剂不可避免的会与空气接触，口服液的包装瓶也难以将瓶子内外的空气隔绝，因此本发明组合物中的空气是不可避免的。另外，已知盐酸阿米替林水溶液在空气存在下会降解产生杂质：3-(丙-1,3-二烯基)-1,2:4,5-二苯并环庚-1,4-二烯，其在本发明中可称为杂质i。已经出人意料地发现，当在本发明包含果糖和泥泊金类抑菌剂的水性液体药物组合物中同时添加赖氨酸或其盐以及依地酸钙钠时，可以显著地阻止组合物中杂质i的形成。
[0081]
为了便于检测药物组合物中的杂质i，本发明第五方面还提供了制备杂质i的方法，包括如下步骤：
[0082]
(a)将盐酸阿米替林加至1m氢氧化钠溶液中使溶解，用乙醚萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；
[0083]
(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入溴乙烷、氯仿和适量乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；
[0084]
(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置高压灭菌器内处置4～8小时；
[0085]
(d)除去溶剂，残余物溶解于乙醚中，用盐酸溶液萃取，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质i。
[0086]
根据本发明第五方面的方法，其包括如下步骤：
[0087]
(a)将1g盐酸阿米替林加至1m氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；
[0088]
(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml溴乙烷、3ml氯仿和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；
[0089]
(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；
[0090]
(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5m盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质i。
[0091]
进一步的，本发明第六方面涉及检测本发明第一方面所述药物组合物中杂质i的方法，其包括如下操作：
[0092]
(1)照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法的规范进行测定；
[0093]
(2)色谱条件：
[0094]
使用c18色谱柱(例如柱规格为inspire，4.6
×
250mm，5μm)，
[0095]
流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/ml醋酸铵缓冲液(醋酸和/或三乙胺调至ph＝4.5)(10：20：70)，
[0096]
流速：1.0ml/min，
[0097]
检测波长：266nm，
[0098]
柱温：30℃，
[0099]
进样量：20μl；
[0100]
(3)配液：
[0101]
盐酸阿米替林对照品贮备液：精密称取盐酸阿米替林对照品适量，加流动相溶解
并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
[0102]
杂质i贮备液：精密称取杂质i适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
[0103]
阿米替林标示液：精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
[0104]
杂质i标示液：精密量取杂质i贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
[0105]
阿米替林-杂质i混合液：分别精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液和杂质i贮备液各5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中含两种物质各约0.1mg的溶液；
[0106]
组合物供试品溶液：测定组合物中的杂质i含量时，取组合物适量用流动相稀释制成每1ml中约含盐酸阿米替林0.4mg的溶液，作为组合物供试品溶液进行测定。
[0107]
(4)测定：
[0108]
系统适用性要求：用阿米替林-杂质i混合液测定，理论板数按阿米替林峰计算不低于3000，阿米替林峰与相邻杂质峰之间的分离度应大于3；
[0109]
精密量取阿米替林标示液、杂质i标示液、阿米替林-杂质i混合液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，确定阿米替林和杂质i的保留时间；
[0110]
精密量取组合物供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质i峰保留时间的3倍，用杂质i峰面积除以阿米替林峰面积再乘以100％所得百分数作为组合物中杂质i的百分含量。
[0111]
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0112]
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0113]
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0114]
盐酸阿米替林一种具有镇静作用的抗抑郁药。在人类中的作用机制尚未明确。它不是单胺氧化酶抑制剂，且并非主要通过刺激中枢神经系统来发挥作用。阿米替林在肾上腺素能和血清素神经元中能抑制负责摄取去甲肾上腺素和血清素的膜泵机制。在药理学上，这种作用可以增强或延长神经元活性，因为这些生物胺的再摄取在终止传递活动中具有生理学重要性。一些人认为，这种干扰去甲肾上腺素和/或血清素的再摄取是构成阿米替林抗抑郁活性的基础。
[0115]
盐酸阿米替林在三环类抗抑郁药中镇静效应最强的一种，对抑郁患者可使情绪明显改善，适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。盐酸阿米替林的抗抑郁作用可使各类抑郁症病人情绪提高，对其思考缓慢、行为迟缓及食欲不振等症状有所改善。一般用药7～10日可
产生明显疗效。盐酸阿米替林具有较强的镇静、催眠作用。盐酸阿米替林适用于各类型抑郁症，如内源性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症等。对兼有焦虑和抑郁症状的病人，疗效优于丙咪嗪。此外，盐酸阿米替林对功能性遗尿有一定疗效。
[0116]
此外，有研究发现，被广泛用作抗抑郁药物和止痛剂的阿米替林可直接刺激脑部神经细胞生长，从而促进大脑发育。实验表明，阿米替林能直接促进大脑中“神经生长因子”的发展，维持神经细胞中的含氧量和葡萄糖含量，从而激发神经细胞向外伸展神经突，以连结其他神经细胞。另外，阿米替林还能抑制神经毒素红藻氨酸的产生。这显示了它不同于很多抗抑郁药物的药效机制。阿米替林是一种三环类抗抑郁剂，目前被广泛用于治疗偏头痛和由糖尿病引发的神经性疾病。
[0117]
本发明人已经发现，通过使用本发明方法制备的药物组合物呈现优良的效果。
附图说明
[0118]
图1：阿米替林-杂质i混合液的色谱图。
[0119]
图2：药物组合物经40℃处置6个月的供试品溶液色谱图。
[0120]
图3：组合物的辅料色谱图。
具体实施方式
[0121]
本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
[0122]
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0123]
在以下制备组合物时，使用重量份或者绝对重量为单位表示投料比例描述处方，但是实际制备时每批投料以活性成分计不少于50克。在制备各组合物时，如未另外说明，所用物料是同一批次。
[0124]
实施例1：制备液体药物组合物
[0125]
处方：
[0126]
盐酸阿米替林1250mg、
[0127]
果糖5g、
[0128]
尼泊金甲酯100mg、
[0129]
尼泊金丙酯20mg、
[0130]
依地酸钙钠25mg、
[0131]
盐酸赖氨酸0.5g、
[0132]
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的ph＝4.5～5.5、
[0133]
纯化水，适量至100ml；
[0134]
制法：
[0135]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
[0136]
(2)检查并用酸碱调节剂(2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0137]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
[0138]
药用高密度聚乙烯瓶是常规的口服液的最小包装单元。众所周知，依地酸钙钠是乙二胺四乙酸钙二钠盐。
[0139]
实施例2：制备液体药物组合物
[0140]
处方：
[0141]
盐酸阿米替林1000mg、
[0142]
果糖5g、
[0143]
尼泊金甲酯100mg、
[0144]
尼泊金丙酯20mg、
[0145]
依地酸钙钠25mg、
[0146]
盐酸赖氨酸0.5g、
[0147]
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的ph＝4.5～5.5、
[0148]
纯化水，适量至100ml；
[0149]
制法：
[0150]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
[0151]
(2)检查并用酸碱调节剂(2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0152]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
[0153]
实施例3：制备液体药物组合物
[0154]
处方：
[0155]
盐酸阿米替林800mg、
[0156]
果糖6g、
[0157]
尼泊金甲酯75mg、
[0158]
尼泊金丙酯25mg、
[0159]
依地酸钙钠20mg、
[0160]
盐酸赖氨酸0.6g、
[0161]
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的ph＝4.5～5.5、
[0162]
纯化水，适量至100ml；
[0163]
制法：
[0164]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
[0165]
(2)检查并用酸碱调节剂(2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0166]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
[0167]
实施例4：制备液体药物组合物
[0168]
处方：
[0169]
盐酸阿米替林1400mg、
[0170]
果糖4g、
[0171]
尼泊金甲酯125mg、
[0172]
尼泊金丙酯15mg、
[0173]
依地酸钙钠30mg、
[0174]
盐酸赖氨酸0.4g、
[0175]
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的ph＝4.5～5.5、
[0176]
纯化水，适量至100ml；
[0177]
制法：
[0178]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
[0179]
(2)检查并用酸碱调节剂(2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0180]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
[0181]
实施例5：制备液体药物组合物
[0182]
处方：
[0183]
盐酸阿米替林1250mg、
[0184]
果糖5g、
[0185]
尼泊金甲酯100mg、
[0186]
尼泊金丙酯20mg、
[0187]
依地酸钙钠25mg、
[0188]
醋酸赖氨酸0.5g、
[0189]
酸碱调节剂(盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液)适量使药液的ph＝4.5～5.5、
[0190]
纯化水，适量至100ml；
[0191]
制法：
[0192]
(1)将盐酸阿米替林和各辅料加至适量(80％体积)纯化水中，搅拌溶解；
[0193]
(2)检查并用酸碱调节剂(2m盐酸溶液或2m氢氧化钠溶液)调节药液的ph值至4.7～5.3范围内，加水至全量，再次检查并在必要时调节药液ph值至上述范围内；
[0194]
(3)将药液依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，灌装到药用高密度聚乙烯瓶中，每瓶100ml，密封，即得口服液形式的药物组合物。
[0195]
药用高密度聚乙烯瓶是常规的口服液的最小包装单元。
[0196]
实施例6：制备液体药物组合物
[0197]
参考实施例1，不同的仅是不添加依地酸钙钠，制得口服液形式的药物组合物。
[0198]
实施例7：制备液体药物组合物
[0199]
参考实施例1，不同的仅是不添加盐酸赖氨酸，制得口服液形式的药物组合物。
[0200]
实施例8：制备液体药物组合物
[0201]
参考实施例1，不同的仅是既不添加依地酸钙钠也不添加盐酸赖氨酸，制得口服液形式的药物组合物。
[0202]
实施例9：制备液体药物组合物
[0203]
参考实施例1，不同的仅是将依地酸钙钠替换为等量的依地酸二钠，制得口服液形式的药物组合物。
[0204]
实施例11：制备杂质i
[0205]
(a)将1g盐酸阿米替林加至1m氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；
[0206]
(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml溴乙烷、3ml氯仿和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；
[0207]
(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；
[0208]
(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5m盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质i。收率72.7％，用本发明hplc检测的纯度＝98.6％。杂质i：m.p.:187～189℃；uv(乙醇):λmax＝266nm；ir(kbr cm-1):3058(aromatic ch stretch.),2920(ch2 stretch.),1653(diene),910and 989(—ch＝ch2),756and 765(aromatic h)；δh(300mhz,dmso-d6):3.3(4h,m,seven-membered ring),5.0-5.4(4h,m,methylene),6.2-6.8(2h,m,methane),and 7.3(8h,m,aromatic protons)；found:c,92.91；h,7.09％.calcd.for c18h16:c,93.11；h,6.89％.
[0209]
实施例12：制备杂质i
[0210]
(a)将1g盐酸阿米替林加至1m氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml碘乙烷、3ml氯仿和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5m盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质i。收率33.4％，用本发明hplc检测的纯度＝97.8％。杂质i各理化参数与实施例11所得杂质i的相同。
[0211]
实施例13：制备杂质i
[0212]
(a)将1g盐酸阿米替林加至1m氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml溴乙烷和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5m盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质i。收率41.7％，用本发明hplc检测的纯度＝98.1％。杂质i各理化参数与实施例11所得杂质i的相同。
[0213]
实施例14：制备杂质i
[0214]
(a)将1g盐酸阿米替林加至1m氢氧化钠溶液10ml中使溶解，用10ml乙醚分两次萃取，向有机萃取液中加入适量无水硫酸钠干燥，过滤；(b)使滤液在真空下蒸发至干燥，加入20ml碘乙烷和适量(20～30ml)乙醚，将此混合物置蒸汽浴中回流30min，蒸馏除去未反应的
试剂，用氮气流使残渣干燥；(c)向残渣中加入少量甲醇使溶解，加入过量氧化银，将该混合物振摇、过滤，将滤液在氮气氛下熔封于安瓿瓶中，置105℃高压灭菌器内处置5小时；(d)除去溶剂，残余物溶解于20ml乙醚中，用5m盐酸萃取3次，每次10ml，加无水硫酸钠干燥，过滤，真空干燥除去溶剂，残余物用丙酮重结晶，得产物杂质i。收率41.7％，用本发明hplc检测的纯度＝97.4％。杂质i各理化参数与实施例11所得杂质i的相同。以上实施例11～14结果表明，在步骤(b)中使用溴乙烷且添加少量氯仿时杂质i收率明显地高于不加氯仿或者改用溴乙烷的情形。
[0215]
试验例1：杂质i的hplc测定法
[0216]
照中国药典2020年版四部通则0512之高效液相色谱法的规范进行测定。
[0217]
1.材料
[0218]
高效液相色谱仪系统：agilent 1260单元泵(c02-0312)、waters e2695四元泵(c02-0319)、agilent 1260-2489uv/vis检测器、agilent openlab empower 3工作站；其余仪器设备均是市售购得的常规仪器设备。
[0219]
盐酸阿米替林对照品(本技术人检验部门提供，批号200603，含量》98％)，乙腈等试剂为色谱纯，三乙胺等试剂为分析纯；实验用水为双蒸水。
[0220]
2.色谱条件
[0221]
c18色谱柱(inspire，4.6
×
250mm，5μm)，
[0222]
流动相：甲醇-乙腈-0.05mol/ml醋酸铵缓冲液(醋酸和/或三乙胺调至ph＝4.5)(10：20：70)，
[0223]
流速：1.0ml/min，
[0224]
检测波长：266nm，
[0225]
柱温：30℃。
[0226]
进样量：20μl。
[0227]
3.配液
[0228]
盐酸阿米替林对照品贮备液：精密称取盐酸阿米替林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
[0229]
杂质i贮备液：精密称取杂质i(方法学试验使用实施例11所得杂质i)适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；
[0230]
阿米替林标示液：精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
[0231]
杂质i标示液：精密量取杂质i贮备液5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中约含0.1mg的溶液；
[0232]
阿米替林-杂质i混合液：分别精密量取盐酸阿米替林对照品贮备液和杂质i贮备液各5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中含两种物质各约0.1mg的溶液；
[0233]
杂质供试品溶液：测定杂质i纯度时，精密量取杂质i贮备液4ml置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，制成每1ml中含约0.4mg的溶液，作为杂质供试品溶液进行测定；
[0234]
组合物供试品溶液：测定组合物中的杂质i含量时，取组合物适量用流动相稀释制成每1ml中约含盐酸阿米替林0.4mg的溶液，作为组合物供试品溶液进行测定。
[0235]
4.测定
[0236]
系统适用性要求：用阿米替林-杂质i混合液测定，理论板数按阿米替林峰计算不低于3000，阿米替林峰与相邻杂质峰之间的分离度应大于3；
[0237]
精密量取阿米替林标示液、杂质i标示液、阿米替林-杂质i混合液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，确定阿米替林和杂质i的保留时间(阿米替林的保留时间约为21.2min，杂质i的保留时间约为32.8min，典型样品阿米替林-杂质i混合液的色谱图见图1)；
[0238]
精密量取杂质供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，用面积归一化法计算杂质i的色谱纯度；实施例11所得杂质i的hplc纯度＝98.6％，其它实例所得杂质i纯度亦同法测定；
[0239]
精密量取组合物供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质i峰保留时间的3倍，用杂质i峰面积除以阿米替林峰面积再乘以100％所得百分数作为组合物中杂质i的百分含量。一个典型的组合物(实施例1所得液体药物组合物经40℃处置6个月)供试品溶液色谱图如图2所示，其杂质i含量为0.31％。
[0240]
另外，照实施例1处方和制法但不添加活性成分制成空白组合物，将其用流动相稀释30倍，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图作为辅料色谱图，典型的辅料色谱图如图3所示，表明在上述hplc条件下辅料不干扰测定。
[0241]
试验例2：组合物中杂质i的稳定性考察
[0242]
将实施例1～9所得各灌装到药用高密度聚乙烯瓶中的口服液形式的药物组合物置40℃放置6个月，于0月和6月分别取样，照试验例1的方法测定其中杂质i的含量。结果：实施例1～9全部组合物0月杂质i含量均小于0.05％例如实施例1组合物0月杂质i含量为0.016％，实施例1～5全部组合物6月杂质i含量均在0.25～0.37％范围内例如实施例1组合物6月杂质i含量为0.31％，实施例6～9全部组合物6月杂质i含量均在1.76～2.43％范围内例如实施例6组合物6月杂质i含量为1.94％。此结果表明，通过使用特殊的依地酸盐与赖氨酸盐组合添加到液体组合物中后，可以显著降低杂质i的生成速度。
[0243]
试验例3：有关物质检查
[0244]
本试验例参照中国药典2020年版二部1183页所载盐酸阿米替林片品种项下的有关物质检查项，测定实施例1～5所制得的5种液体组合物的有关物质，供试品溶液的配制参考该药典方法进行。
[0245]
结果：实施例1～5所制得的液体组合物之单个杂质均小于0.16％例如实施例1液体组合物的最大单个杂质为0.09％，各杂质之总量均小于0.6％例如实施例1液体组合物各杂质之总量为0.34％。此一结果与试验例1和试验例2结果不同表明两种hplc法的响应性能不同，尤其昌药典hplc法不适宜测定杂质i。
[0246]
试验例4：含量测定
[0247]
本试验例参照中国药典2020年版二部1183页所载盐酸阿米替林片品种项下的含量测定方法，测定实施例1～5所制得的5种液体组合物中活性成分与其理论投料量的百分数即含量。结果，实施例1～5所制得的液体组合物之含量均在99.2～101.4％范围内例如实施例1液体组合物的含量为100.6％。
[0248]
试验例5：稳定性考察
[0249]
将实施例1～5所制得的5种液体组合物置40℃恒温箱中放置6个月，于6月照上述
试验例3～4测定组合物的含量、有关物质。结果：
[0250]
实施例1～5的5种液体组合物含量均在97.6～99.2％范围内例如实施例1液体组合物的含量为98.4％，
[0251]
实施例1～5的5种液体组合物的最大单个杂质均小于0.24％，各杂质之总量均小于0.84％，例如实施例1液体组合物之最大单个杂质和杂质之总量分别为0.21和0.63％。
[0252]
上述结果表明本发明制备的一些组合物具有优良的稳定性。
[0253]
本发明液体形式的药物组合物方便给药，例如实施例1所得药物组合物中包含盐酸阿米替林12.5mg/ml的浓度，2ml即相当于市售片剂1片的剂量，由于盐酸阿米替林每日剂量要在50～250mg的广泛范围内调整，因此本发明药物组合物调整剂量是相当方便的，并且特别便于服药不便的患者使用。
[0254]
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。