一种用于治疗甲状腺炎的药物组合物及其用途

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗甲状腺炎的药物组合物及其用途。


背景技术：

2.自身免疫性甲状腺炎(ait)又称桥本(hashimoto)甲状腺炎，或称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种器官特异性自身免疫性疾病，可能会导致腺体肿大，甚至临床或亚临床的甲状腺功能减低。最近的证据表明，遗传易感性和环境因素是导致桥本氏甲状腺炎的主要因素，但是其具体发病机制仍不清楚。临床表现为甲状腺呈弥漫性淋巴细胞浸润，纤维化，间质萎缩及腺泡细胞的嗜酸性改变，早期可伴甲亢或甲状腺功能正常，后期可表现为甲减，其亦有伴结节者、伴甲状腺癌者。ait的全球发病率为每1000人中出现0.3～1.5例，而女性的发病率是男性的10～15倍，任何年龄均可发病，尤好发于30～50岁女性。遗传、妊娠、性别和环境等多种因素共同作用，使患者免疫功能发生紊乱及甲状腺组织多种淋巴细胞浸润，从而产生一系列针对甲状腺组织的自身抗体—甲状腺球蛋白抗体(tgab)和甲状腺过氧化物酶抗体(tpoab)等超过正常导致自身免疫性甲状腺炎的发生与发展。早期诊断和干预可能有助于防止ht和甲状腺功能异常的发展。
3.现代医学对ait没有特异方法。目前主要是对症处理。包括：(1)甲状腺肿不显著，甲状腺功能正常时，可不予治疗，定期监测甲功。(2)限制碘的摄入。主要包括含碘药物和食物(如紫菜、海带等)。(3)改善甲状腺功能。部分患者早期出现甲亢症状，多为一过性，一般不需特殊处理。对于发生甲减的患者，应积极治疗，使血清ft3、ft4、tsh的水平恢复到正常范围。目前临床上多用左甲状腺素替代治疗。(4)手术治疗。甲状腺迅速增大、压迫症状明显或怀疑恶变者，可考虑手术治疗。
4.针对甲状腺炎的治疗，中国授权专利cn108250219b公开了一种对于甲状腺炎具有治疗作用的化合物，试验结果表明，该化合物能够改善高碘水诱导的桥本甲状腺炎小鼠体重明显下降、以及tpoab和tgab大幅上升的情况，显示了该化合物对于甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎良好的治疗作用；与阳性对照地塞米松相比，该化合物的治疗作用甚至更加显著。
5.此外，中国授权专利cn106491592b公开了土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗甲状腺炎药物中的应用。
6.此外，针对甲状腺炎，临床上主要以免疫抑制剂皮质激素治疗。该药效果较好，但副作用较多，常不为患者接受。例如，本技术的发明人之一探讨了左旋甲状腺素钠对老年甲状腺功能减退患者炎性因子,心肌酶谱及甲状腺功能的影响。通过选择62例老年原发性甲状腺功能减退症(甲减)患者为研究对象,采用随机对照方法分为观察组32例和对照组31例.观察组给予左旋甲状腺素钠替代治疗,对照组给予甲状腺片治疗。两组均连续治疗6个月,比较血清炎性因子,心肌酶谱,甲状腺功能,临床疗效等指标.结果观察组有效率(96.86％)明显高于对照组(80.00％)；血清肿瘤坏死因子(tnf)-α,白细胞介素(il)-6,高敏c反应蛋白(hs-crp)含量明显低于对照组；血清天冬氨酸氨基转移酶(ast),肌酸激酶
(ck),肌酸激酶同工酶(ck-mb),乳酸脱氢酶(ldh)含量均明显低于对照组；血清游离三碘甲状腺原氨酸(ft3),游离甲状腺素(ft4),总甲状腺素(tt4)明显高于对照组,促甲状腺素(tsh)明显低于对照组。实验结果显示左旋甲状腺素钠有助于减轻老年甲减患者炎性反应,改善心肌酶紊乱,促进甲状腺功能恢复,提高临床疗效。相关的研究成果发表在“左旋甲状腺素钠对老年甲状腺功能减退患者炎性因子、心肌酶谱及甲状腺功能的影响.”中(中国老年学杂志36.23(2016):3.)。
7.由于激素治疗效果较好，其仍然是临床上的主要治疗方法，但如何通过降低激素的用量而又不影响治疗效果，从而降低副作用仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

8.基于上述原因，本发明提出一种用于治疗甲状腺炎的药物组合物及其用途。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
9.本发明一方面涉及一种用于治疗甲状腺炎的药物组合物，所述药物组合物以左旋甲状腺素或其药学上可接受的盐以及地塞米松作为活性成分。
10.在本发明的一个优选实施方式中，所述左旋甲状腺素或其药学上可接受的盐与地塞米松的重量比为1-2：1-2；优选地，所述重量比为1：1-2；特别优选地，所述重量比为1：1.4-1.6。
11.所述药学上可接受的盐包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸、n-甲基葡糖胺等形成的盐。
12.在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物中还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
13.本发明中，所述活性成分在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的1～99％，较佳的为质量百分比5～80％，最佳的为质量百分比10～40％。
14.在本发明的一个优选实施方式中，所述药物为口服制剂或注射制剂，其包括药学上可接受的辅料。
15.对于本发明的口服制剂而言，没有特别的限定，包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂等。
16.为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
17.为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
18.对于本发明的注射制剂而言，也没有特别的限定，包括但不限于注射液、冻干粉针剂等。
19.为了制备注射制剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
20.本发明另一方面还涉及上述药物组合物的用途，所述药物组合物用于制备治疗甲状腺炎的药物。
21.在本发明的一个优选实施方式中，所述甲状腺炎是桥本甲状腺炎。
22.有益效果
23.实验结果表明，本发明的药物组合物能够改善高碘水诱导的桥本甲状腺炎小鼠体重明显下降、以及tpoab和tgab大幅上升的情况，显示了本发明药物组合对于甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎良好的治疗作用；与阳性对照地塞米松或左旋甲状腺素钠相比，本发明组合物在使用总量更少的激素作为活性成分的情况下，治疗作用甚至更加显著，副作用更低。因此，本发明药物组合物适合用作治疗甲状腺炎特别是桥本甲状腺炎的药物。
具体实施方式
24.为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
26.实施例1：
27.将体重28-32g的spf级雌性小鼠96只，随机分为8组，每组12只，分别为正常对照组、模型组、阳性对照组1、阳性对照组2和实验组1-4组。正常组饮用自来水，其他组饮用高碘水(0.64g碘化钠溶于1l自来水)。将猪甲状腺球蛋白100mg溶解于灭菌二次蒸馏水50ml中(2mg/ml)，取10ml与等体积完全弗氏佐剂充分混合成油包水状。皮肤消毒后，取0.1ml(100μg)给其他组小鼠进行皮下多点(足趾皮下、背部皮下、腹部皮下、颈部皮下)注射作为初次免疫。实验第12天，取猪甲状腺球蛋白10ml(2mg/ml)与不完全弗氏佐剂10ml充分混合成油包水状后，取0.1ml(100μg)给其他组小鼠多点皮下注射进行加强免疫，再间隔12天进行一次免疫后进行建模评价。建模成功后将高碘水撤去，给以正常水饮用。
28.小鼠建模成功后开始给药治疗(给药前称重)，其中正常对照组、模型组给予生理盐水，阳性对照组1给予0.5mg/kg的地塞米松，阳性对照组2给予0.4mg/kg的左旋甲状腺素钠，实验组1-4分别给予0.1mg/kg的地塞米松+0.1mg/kg的左旋甲状腺素钠、0.1mg/kg的地塞米松+0.15mg/kg的左旋甲状腺素钠、0.1mg/kg的地塞米松+0.2mg/kg的左旋甲状腺素钠
和0.2mg/kg的地塞米松+0.1mg/kg的左旋甲状腺素钠。每天灌胃给药一次，给药周期为4周，给药结束后，分别测量各组实验动物的体重，计算相对于给药前体重的增量；并测量实验动物血液中tpoab(抗甲状腺过氧化物酶抗体)及tgab(甲状腺球蛋白抗体)的含量。结果记录于以下表1中：
29.表1本发明药物组合物对高碘水诱导的桥本甲状腺炎的治疗作用
[0030][0031][0032]
给药结束后，与空白组相比，模型组小鼠体重显著降低，阳性对照组的体重也有所降低；而实验组1-4的体重增长情况均好于模型组、阳性对照组1和阳性对照组2，特别是实验组2的体重与正常对照组无显著性的差异，表明实验组均能改善小鼠体重情况，副作用更小。与空白组相比，模型组小鼠tpoab及tgab显著升高，与模型组相比，阳性对照组1和阳性对照组2的小鼠的tpoab及tgab均显著降低，而实验组1-4的tpoab降低幅度更明显，特别是实验组2的tpoab降低幅度最明显，实验组1-4的tgab也显著降低，特别是实验组3的tgab降低幅度最明显。
[0033]
上述结果表明，与阳性对照组1和阳性对照组2相比，实验组1-4在给予总量更少的激素的情况下，小鼠体重小降趋势明显变缓，tpoab升高情况也有显著改善，tgab能够达到与阳性对照组相同或者更好的改善效果，显示了本发明的药物组合物对于甲状腺炎，特别是桥本甲状腺炎良好的治疗作用，更少的副作用。
[0034]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。