专利名称:冠心丹参滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的制备方法，尤其涉及一种治疗冠心病心绞痛的冠心丹参滴丸的制备方法，属于中药领域。
背景技术：
冠心丹参片是治疗冠心病心绞痛的一种疗效确切的中药制剂，其处方组成为丹参200g三七200g降香油1. 75ml ；其制法如下以上三味，三七粉碎成细粉；丹参粉碎成中粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录I)，用90 %乙醇作溶剂进行渗漉，收集漉液，回收乙醇并浓缩成稠膏；药渣加水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入上述细粉及稠膏，搅勻，制成颗粒，干燥，喷加降香油，混勻，压制成1000片，包糖衣，即得。目前，临床上使用的冠心丹参片多是片剂和胶囊剂。
丹参具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦的功效。用于胸腹刺痛、心烦不眠、肝脾肿大及心绞痛，能显著增加冠脉流量，是心血管系统的常用中药。丹参中的主要有效成分有脂溶性成分和水溶性成分，两大部分。脂溶性部分主要是丹参酮类包括丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参酮I、二氢丹参酮等成分，其中丹参酮IIA是丹参中脂溶性化合物的代表成分。药理研究表明丹参酮IIA具有抗血小板聚集作用，抗血栓作用和对实验性心肌缺血何灌注损伤具有保护作用。水溶性部分主要是丹参酚酸类包括丹酚酸A C、迷失香酸及其甲酯、丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等。丹酚酸B是丹参中水溶性化合物的代表成分。药理研究表明丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用、改善微循环作用、抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。
三七具有散瘀止痛，消肿定痛等的功效，用于冠心病心绞痛的治疗，其中三七总皂苷为主要有效成分。
降香油具有有降气、止血、消炎、镇痛等多种功效。
滴丸剂是中药新剂型，粒径小、圆滑、便于吞咽及含服，具有速效、高效、服用剂量小的优点，将冠心丹参片制备成滴丸剂，可提高其生物利用度、更充分的发挥其疗效，最终达到提高疗效的目的，符合中医药理论急病急治原则。
公开号为CN 1939406A的中国专利申请公开了一种冠心丹参滴丸的制备方法，该专利申请仅仅对药物稠膏与基质的用量、基质的种类以及滴制成型等工艺参数进行了摸索或优化。该专利申请没有对丹参和三七的有效成分的提取和纯化方法进行优化，所制备的滴丸在有效成分的含量乃至疗效上都有待提高。由于丹参和三七中含有多种有效成分，其中，丹参中的有效成分分为脂溶性成分和水溶性成分两大部分，不同的提取条件，所得到的提取物中，有效成分的含量差别较大，这直接导致了最终产品在生物利用度和疗效方面存在着显著差别。最大限度的将丹参和三七中的各种有效成分充分的提取出来以及将提取物的纯化程度、药物稠膏与基质的用量比例、基质的种类以及滴制成型等工艺参数都直接关系到所制备滴丸剂的生物利用度和疗效的高低。
发明内容
本发明目的是提供一种冠心丹参滴丸的制备方法，该制备方法对于丹参和三七中的有效成分的提取和纯化方法以及药物稠膏与基质的用量比例、基质的种类以及滴制成型等直接影响产品疗效的工艺参数进行了优化和筛选，最大限度的提高了冠心丹参滴丸的有效成分的含量和生物利用度。
本发明目的是通过以下技术方案来实现的
一种制备冠心丹参滴丸的方法，包括
(1)按以下重量份称取各原料药丹参1600份，三七1600份，降香油14份；
(2)丹参用75-95%乙醇提取，提取液滤过，滤液减压回收乙醇，得药液1，备用；
(3)将步骤O)乙醇提取后的丹参药渣挥干乙醇，再用水或30-70%乙醇提取，提取液滤过，滤液浓缩，浓缩液静置，离心，取上清液用树脂柱吸附；吸附完成后先用水冲洗， 弃取冲洗液，再用30-70%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液2，备用；
(4)三七粉碎后用50-90%乙醇提取，提取液滤过，滤液回收乙醇，浓缩，浓缩液放置过夜，滤过，滤液通过预处理好的树脂柱，上样吸附；吸附完成后先用水冲洗，弃取冲洗液，再用30-70%乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液3，备用；
(5)将药液1、药液2和药液3合并，合并后的药液浓缩成稠膏，备用；
(6)将稠膏与熔融后的基质搅勻，再加入降香油，混合均勻，密闭保温，滴制成型， 即得。
此外，本发明还可以将步骤(2)、(3)和⑷所制备的药液1、药液2和药液3与降香油混合后，加入适宜的制剂辅料和载体，按照本领域的常规制剂方法制备成适宜的口服制剂，例如可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂或口服液等，这些都应在本发明的保护范围之内。
为了达到更好的技术效果，优选的，步骤(2)中将丹参粉碎后每次用4倍量的95% 乙醇提取2次，其中，第1次提取2小时，第2次提取1. 5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙
步骤(3)中将步骤( 醇提后的丹参药渣挥干乙醇后，优选的，每次用4倍量的 70%乙醇提取3次，其中，第1次提取1小时，第2次、第3次各提取0. 5小时；
优选的，步骤(3)中将浓缩液pH值调至3. 0后再进行静置和离心；
步骤(3)中将浓缩液浓度调整为0. 1-0. 3g生药/ml，再调pH值至3.0，静置、离心， 取上清液，然后上大孔树脂D301、大孔树脂DlOl或聚酰胺树脂进行吸附，其中，药材与树脂比为1 2-4，吸附时间为8-Mh;优选的，步骤(3)中将浓缩液浓度调整为0.3g生药/ml， 再调PH值至3. 0，静置、离心，取上清液，然后上DlOl树脂柱进行吸附，其中，药材与树脂比为1 3，吸附时间为24h;
步骤(3)中吸附完成后，优选的，先用水进行冲洗，弃取冲洗液，用30-70%乙醇洗脱、洗脱流速为树脂体积的0. 1-0. 6BV/h、洗脱液用量为树脂体积的8. 0-12. OBV ；优选的， 先用树脂体积6. OBV的水进行冲洗，弃取冲洗液，再用树脂体积8. OBV的70%乙醇洗脱，洗脱流速为树脂体积的0. 3-0. 4BV/h ；
步骤(4)中三七粉碎后，优选的，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小时，加醇量均为药材的4倍量；[0024]步骤中将滤液通过预处理好的DlOl树脂柱，其中，上柱药液浓度为0. 1-0. 6g 生药/ml，药材与树脂比为1 1-3，吸附时间为8-24h ；优选的，上柱药液浓度为0. 4g生药 /ml，药材与树脂比为1 3，吸附时间为他；
步骤中吸附完成后，优选的，先用水冲洗，弃取冲洗液；再用树脂体积的8-12 BV的30-70%乙醇洗脱，洗脱液流速为树脂体积的0. 1 0. 6BV/h ；优选的，吸附完成后，先用树脂体积5. OBV的水冲洗，弃取冲洗液；再用树脂体积的8. OBV的50%乙醇洗脱，洗脱液流速为树脂体积的0. 3 0. 4BV/h ；
步骤(5)中将合并后的药液浓缩成60°C测定时相对密度为1. 15 1. 40的稠膏， 优选为60°C测定时相对密度为1. 25 1. 30的稠膏；
步骤(6)中，所述的基质优选由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000按照1 5_7的重量比例组成，更优选为，由聚乙二醇4000和聚乙二醇6000按照1 7的重量比例组成； 所述药膏与基质的重量比例优选为1 1. 5-2. 5，更优选为1 2;所述的保温优选在80°C 温度下保温；在滴制成型时所用的冷却剂优选为二甲基硅油、植物油或液体石蜡，优选为二甲基硅油。
本发明进行了一系列的正交试验，对该滴丸剂的制备工艺进行了优选，优化和筛选出各个工艺阶段的最佳工艺条件或参数，所制备的滴丸剂在有效成分的含量、生物利用度等方面都有了显著提升，在治疗冠心病心绞痛的疗效上也有明显提高。
图1本发明冠心丹参滴丸的最佳制备工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1滴丸剂的制备
按以下重量称取各原料药丹参1600g，三七1600g，降香油14g (或Hml)；
将丹参粉碎成细颗粒，用95%醇提取2次，加醇量均为药材的4倍量，第一次提取 2小时、第二次提取1. 5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得药液1，备用；
丹参药渣挥干乙醇，再用70%乙醇提取3次，加醇量均为药材的4倍量，第一次提取1小时，第二、三次均提取0. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约5300ml (0. 3g生药/ml)， 用10%盐酸调pH至3.0，静置，离心去沉淀，取上清液，通过DlOl树脂柱(药材与树脂比 1 3;流速为树脂体积的1.0 2.0BV/h)，上样吸附Mh。吸附后先用6倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用70 %乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的8倍量，流速为树脂体积的 (0. 3 0. 4BV/h)，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液2，备用；
三七粉碎成细颗粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小时，加醇量均为药材的4倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，并继续浓缩至约4000ml (0. 4g生药/ml)，放置过夜，滤过，通过预处理好的DlOl树脂柱(药材与树脂比1 3 ；流速为树脂体积的1. 0 2. OBV/⑴，上样吸附》!。吸附后先用5倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用50%乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的8倍量，流速为树脂体积的(0. 3 0. 4BV/h)，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液3，备用。
将上述三种药液合并，并继续浓缩至(相对密度1. 25 1. 30，60°C测)，备用；将聚乙二醇4000与聚乙二醇6000(1 7)适量，在水浴上加热至全部熔融后加入上述稠膏 (药膏与基质比1 2)，搅勻，再加入降香油，混合均勻，密闭并保温在80°C，用定量泵滴丸机以30丸/分的滴速滴制，冷却剂为二甲基硅油。将成型的滴丸浙尽冷却剂，即得。
实施例2
按以下重量称取各原料药丹参1600g，三七1600g，降香油14g (或Hml)；将丹参粉碎成细颗粒，用95%醇提取2次，加醇量均为药材的5倍量，每次提取70分钟，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得药液1，备用；
丹参药渣挥干乙醇，再用8倍量的水煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩， 通过预处理好的大孔吸附树脂柱D101，水洗至洗脱液无色，然后用80 %乙醇洗脱，洗至近无色，收集80%乙醇洗脱液，浓缩，得药液2，备用；
三七粉碎成细颗粒，用4倍量的70 %乙醇加热回流提取3次，每次提取1. 5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，加入适量水，放置过夜，抽滤，滤液通过预处理好的 DlOl树脂柱，上样吸附；吸附后先用水冲洗至洗脱液无色，弃取，再用50%乙醇洗脱，收集 50%乙醇洗脱液，浓缩，得药液3，备用；
将药液1、2和3合并，并继续浓缩至稠膏(相对密度1. 15 1.20，60°C测)，备用； 将聚乙二醇4000与聚乙二醇6000(1 幻适量，在水浴上加热至全部熔融后加入上述稠膏 (药膏与基质比1 2. 4，搅勻，再加入降香油，混合均勻，密闭并保温在85°C，用定量泵滴丸机以30丸/分的滴速滴制，冷却剂为二甲基硅油。将成型的滴丸浙尽冷却剂，即得。
实施例3
按以下重量称取各原料药丹参1600g，三七1600g，降香油14g (或Hml)；将丹参粉碎成细颗粒，用95%醇提取2次，加醇量均为药材的4倍量，第一次提取2小时、第二次提取1. 5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得药液1，备用；
丹参药渣挥干乙醇，再用4倍量的50%乙醇提取3次，第一次提取1小时，第二、三次各提取0. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至约5300ml (0. 3g生药/ml)，用10%盐酸调pH至 3.0，静置，离心去沉淀，取上清液，通过DlOl树脂柱(药材与树脂比1 2;流速为树脂体积的1. 0-2. OBV/h)，上样吸附Mh ；吸附后先用6倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用50% 乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的10倍量，流速为树脂体积0. 6BV/h,，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液2，备用；
三七粉碎成细颗粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小时，加醇量均为药材的4倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，并继续浓缩至约4000ml (0. 4g生药/ml)，放置过夜，滤过，通过预处理好的DlOl树脂柱(药材与树脂比1 3 ；流速为树脂体积的1. 0 2. OBV/ h)，上样吸附他；吸附后先用5倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用50%乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的8. 0BV,流速为树脂体积的0. 3 0. 4BV/h,收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液3，备用；
将药液1、药液2和药液3合并，并继续浓缩至稠膏(相对密度1. 35 1. 40,60°C测)，备用；将聚乙二醇4000与聚乙二醇6000(1 6)适量，在水浴上加热至全部熔融后加入上述稠膏(药膏与基质比1 2. 5)，搅勻，再加入降香油，混合均勻，密闭并保温在80°C， 用定量泵滴丸机以30丸/分的滴速滴制，冷却剂为二甲基硅油。将成型的滴丸浙尽冷却剂， 即得。
试验例1本发明中药组合物滴丸剂的制备工艺优选试验
1、丹参的最佳提取工艺试验
丹参中的主要有效成分有脂溶性成分和水溶性成分两大部分。脂溶性部分主要是丹参酮类包括丹参酮IIA、隐丹参酮、丹参酮I、二氢丹参酮等成分，其中丹参酮IIA是丹参中脂溶性化合物的代表成分。药理研究表明丹参酮IIA具有抗血小板聚集作用，抗血栓作用和对实验性心肌缺血何灌注损伤具有保护作用；
水溶性部分主要是丹参酚酸类包括丹酚酸A C、迷失香酸及其甲酯、丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸等。丹酚酸B是丹参中水溶性化合物的代表成分。药理研究表明丹参酚酸类成分具有抗血小板聚集作用，抗血栓形成作用、改善微循环作用、抗氧化损伤作用和多途径发挥心肌保护作用。为了确保有效成分提取完全，故把脂溶性部分和水溶性部分分别提取出来入药，以确保质量及疗效。
(1)脂溶性部分的提取工艺
①醇浓度的确定
以丹参中脂溶性的主要成分丹参酮IIA的含量为考察指标，采用高效液相色谱法测定不同浓度乙醇对丹参酮II A提取的影响。查阅文献得，此类化合物更易溶解于高浓度醇中及提取时间一般在2小时左右最好，时间不宜过长，因此本发明选取75^^85^^95% 浓度的乙醇来进行试验，在加醇量、提取次数及提取时间相同的条件下进行试验。
丹参酮IIA含量测定照高效液相色谱法(附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水 (75 25)为流动相；检测波长270nm。理论板数按丹参酮II A峰计算应不低于4000。
供试品溶液的制备取丹参细颗粒50g，平行两份，分别加入不同浓度的乙醇，每次加醇量均为药材量的4倍，提取二次，每次均为1小时，合并提取液，蒸干，残渣分别用不同浓度乙醇定容至250ml量瓶中，摇勻，再精密吸取提取液Iml至25ml量瓶中，摇勻，滤过， 滤液作为供试品溶液。
对照品溶液的制备取精密称取经五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的丹参酮IIA对照品适量，加甲醇制成每Iml含35. 6yg溶液，摇勻，即得。
测定法分别精密吸取供试品溶液10 μ 1与对照品溶液各5 μ 1，注入液相色谱仪， 测定，即得。测定结果见表1。
表1.醇浓度测定表(n = 2)
权利要求
1.一种制备冠心丹参滴丸的方法，其特征在于包括以下步骤(1)按以下重量称取各原料药丹参1600g，三七1600g，降香油14g或Hml；(2)将丹参粉碎成细颗粒，用95%醇提取2次，加醇量均为药材的4倍量，第一次提取 2小时、第二次提取1. 5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得药液1，备用(3 )丹参药渣挥干乙醇，再用70%乙醇提取3次，加醇量均为药材的4倍量，第一次提取1小时，第二、三次均提取0.5小时，滤过，合并滤液，浓缩至0. 3g生药/ml，用10%盐酸调pH至3. 0，静置，离心去沉淀，取上清液，通过DlOl树脂柱，药材与树脂比1 :3，流速为树脂体积的1. 0 2. OBV/h,上样吸附24h ；吸附后先用6倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用 70%乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的8倍量，流速为树脂体积的0. 3 0. 4BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液2，备用；(4 )三七粉碎成细颗粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小时，加醇量均为药材的4倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，并继续浓缩至0. 4g生药/ml，放置过夜，滤过，通过预处理好的DlOl树脂柱，药材与树脂比1 :3，流速为树脂体积的1. 0 2. OBV/h，上样吸附他； 吸附后先用5倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用50%乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的 8倍量，流速为树脂体积的0. 3 0. 4BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液3，备用；(5 )将上述三种药液合并，并继续浓缩至60°C测相对密度1. 25 1. 30，备用；将1 :7 的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000适量，在水浴上加热至全部熔融后加入上述稠膏，药膏与基质比1 :2，搅勻，再加入降香油，混合均勻，密闭并保温在80°C，用定量泵滴丸机以30丸/ 分的滴速滴制，冷却剂为二甲基硅油，将成型的滴丸浙尽冷却剂，即得。
2.一种制备冠心丹参滴丸的方法，其特征在于包括以下步骤(1 )按以下重量称取各原料药丹参1600g，三七1600g，降香油14g或Hml ； (2 )将丹参粉碎成细颗粒，用95%醇提取2次，加醇量均为药材的4倍量，第一次提取 2小时、第二次提取1. 5小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，得药液1，备用；(3 )丹参药渣挥干乙醇，再用4倍量的50%乙醇提取3次，第一次提取1小时，第二、三次各提取0. 5小时，滤过，合并滤液，浓缩至0. 3g生药/ml，用10%盐酸调pH至3. 0，静置，离心去沉淀，取上清液，通过DlOl树脂柱，药材与树脂比1 :2，流速为树脂体积的1. (Γ2. OBV/ h，上样吸附Mh ；吸附后先用6倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用50%乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的10倍量，流速为树脂体积0. 6BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液2，(4 )三七粉碎成细颗粒，用70%乙醇提取3次，每次均提取1. 5小时，加醇量均为药材的4倍量，滤过，合并滤液，回收乙醇，并继续浓缩至0. 4g生药/ml，放置过夜，滤过，通过预处理好的DlOl树脂柱，药材与树脂比1 :3，流速为树脂体积的1. 0 2. OBV/h，上样吸附他； 吸附后先用5倍量树脂体积的水冲洗，弃取，再用50%乙醇洗脱，洗脱液用量为树脂体积的 8. 0 BV，流速为树脂体积的0. 3 0. 4BV/h，收集洗脱液，减压回收乙醇，得药液3，备用；(5 )将药液1、药液2和药液3合并，并继续浓缩至60°C测相对密度1. 35 1. 40的稠膏，备用；将1 :6的聚乙二醇4000与聚乙二醇6000适量，在水浴上加热至全部熔融后加入上述稠膏，药膏与基质比1 :2. 5，搅勻，再加入降香油，混合均勻，密闭并保温在80°C，用定量泵滴丸机以30丸/分的滴速滴制，冷却剂为二甲基硅油，将成型的滴丸浙尽冷却剂， 即得。
专利摘要
本发明公开了一种制备冠心丹参滴丸的方法，包括(1)丹参用75-95％乙醇提取，滤过，滤液减压回收乙醇；(2)丹参药渣用水或30-70％乙醇提取，滤过，滤液浓缩，静置，离心，取上清液用树脂柱吸附；(3)先用水冲洗，再用30-70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇；(4)三七用50-90％乙醇提取，提取液滤过，滤液回收乙醇，浓缩液放置，滤过，滤液上树脂柱吸附；先用水冲洗，再用30-70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇；(5)将上述药液合并，浓缩成稠膏；(6)将稠膏与基质搅匀，加入降香油，混合均匀，密闭保温，滴制成型，即得。本发明所制备的滴丸剂在有效成分的含量、生物利用度等方面都有了明显提升。
文档编号A61K47/34GKCN101336961 B发布类型授权 专利申请号CN 200810145728
公开日2011年12月28日 申请日期2008年8月14日
发明者戴浩 申请人:中发实业集团业锐药业有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan专利引用 (2), 非专利引用 (2),