减少皮肤刺激的防晒组合物的制作方法

专利名称：减少皮肤刺激的防晒组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及基本上每天都要使用的能减少皮肤刺激的防晒组合物。这些组合物用来保护皮肤，以防受到紫外线照射的有害的影响，例如晒斑和由阳光引起的皮肤的过早老化。
有许多资料充分证明了阳光对皮肤的有害影响。相反，大多数人们认为，人们晒日光浴而遭受过量的UV照射的恶果不是必然的。事实上，由在日光下的日常活动就可以产生许多危害。某些科学家估计，阳光予以的平均每个人一生的皮肤危害的70%以上是由于仅仅在户外或甚至坐在窗旁引起的。
长期阳光照射的主要的短期危害是红斑(即晒斑)。紫外线照射范围的290～320毫微米波长指定为“UVB”波长波段，其往往开始引起红斑。紫外线照射范围的320～400毫微米波长指定为“UVA”波长波段，其也引起红斑。
除了短期危害即红斑之外，与UV的照射有关的也有长期危害。这些长期危害之一是皮肤表面的恶性变化。许多流行病学的研究说明阳光照射与人皮肤癌之间有极大的关系。
紫外线照射的另外的长期危害是皮肤过早的老化。这种状况的特征是皮肤起皱并发黄，同时有其他身体的变化，例如裂纹、毛细管扩张(蜘蛛血管)、因太阳作用产生的角质物(赘生物)、瘀斑(皮下出血损害)和失去弹性(凹陷)。关于UVA和UVB波长照射的有害影响在文献〔Desimone，“Sunscreen and Suntan Products”，Handbook of Nonprescription Druqs，7th，Ed.，Chapter 26，pp.499～511(American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.，1982);Grove and Forbes“A Method for Evaluating the Photoprotection Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation”，International Journal of Cosmetic Science，4，pp.15～24(1982);和U.S.P.4，387，089，Depolo(1983年6月公开)〕中有较详细的讨论。所有这些公开的内容在此引入作为参考。因此，虽然紫外线照射的直接作用可以使人在表面上和在社会交往上感到满意，但是长期的危害是累积的并有潜在的严重性。
通过研究防晒产品市场的情况启发公众来认真理解这些影响的事实。近年来，该产品市场显著地扩大，并且每年有很多新产品被推广。所以不再认为所用的那些东西是季节性的营业。在不同的人所关心的产品中现在包括防晒化合物，特别是日常所消耗的化妆品。
可以从市场上买到防晒剂来保护皮肤免受UV照射。这些防晒剂散射或反射紫外线照射，其实例包括二氧化钛和氧化锌。但是含有这些防晒剂的组合物是无光泽的，颜色上一般无吸引力，并且认为这样的组合物用在鼻子或耳朵顶部之上的部位是不可接受的。此外，这些防晒剂很容易擦掉或损耗，导致几乎没有保护作用。
用于防晒的最普通的防晒剂是防晒物。这些防晒剂通过化学的方法发挥它们的作用，即它们吸收紫外线照射，致使紫外线不能穿入皮肤。防晒剂给用户带来几个方面的问题，例如，它们必须在日光照射时在皮肤表面才是有效的。防晒剂是预防剂，所以，人们必须预先考虑是在阳光下。为了达到最有效的程度，防晒剂必须在皮肤上是连续均匀的膜，在皮肤的表面作出这样一种均匀的膜是很困难的。在一定的时间内保持这种膜几乎是不可能的。在日光照射期间，防晒剂必须保留在皮肤的表面上。但是，由于出汗或游泳，这些防晒剂很容易被擦掉或洗掉，也可能是渗入皮肤中而损失掉。防晒剂常常引起皮肤和眼睛发炎，开始分别是发红或刺痛。由于每天或几乎每天使用这种东西，这种反应可能是较明显的。
在这里仍然需要不断地发现具有减少皮肤刺激的新的组合物，当每天使用时这些新的组合物用于保护皮肤免受UVA和UVB两种照射波段的紫外线照射是有效的。因此，本发明的一个目的是提供对UVA和UVB两种照射含有有效防晒剂的防晒组合物，这些组合物不容易被皮肤吸收，其可以增加防晒的保护作用，并减少由于每天或几乎每天使用所引起的过敏、刺激或毒性问题的可能性，并且不太容易擦掉。本发明的另一个目的是提供防晒组合物，这些组合物有稳定而均匀的抗UVA和UVB照射的保护作用，并且在化妆方面是可以接受的。
本发明的一个目的是提供一种稳定态的主题组合物，使用这种组合物会防止日光照射的急性(红斑)和慢性(光老化)的影响。
本发明的另一个目的是提供一种特别是每天或几乎每天使用的有减少皮肤刺激的防晒组合物。
本发明还有另一个目的是提供一种可在UV照射前用于皮肤上而不会明显失去效力的防晒组合物。
从下文的详细的描述，这些和其他的目的将会变得很明显。
本发明涉及每天或几乎每天使用的有减少皮肤刺激作用的防晒组合物，这些组合物用于吸收UVA和UVB波长波段的紫外线照射都是有效的。这些防晒组合物包括(1)防晒剂，它是既有选择性吸收UVA的发色团部分，又有共价键一起连到同一分子上的选择性吸收UVB的发色团部分的化合物;和(2)羧酸单体和一种或多种丙烯酸高级烷基酯的特定的共聚物。
基本上每天使用的意思是指本发明的这些组合物可以每天或几乎每天都使用，或相对于偶尔使用来说的连续使用，或对于海滨型防晒产品情况下的娱乐性使用。
防晒剂本发明中有用的防晒剂是那些分子具有呈显不同的紫外线照射吸收光谱的两种性质不同的发色团部分的防晒剂。特别是，一种发色团部分主要吸收UVB照射波段，而另一种强烈吸收UVA照射波段。此外，这些分子具有通过共价键连到分子上的发色团部分，而该共价键不允许该发色团部分的电子系通过该键而被偶合。
更具体地说，一种发色团部分的特征是当该发色团部分在一个单独的分子中被分离时能强有力地吸收UVA波段的照射，另一种发色团部分的特征是当该发色团部分在一个单独的分子中被分离时能主要有效地吸收UVB波段照射。最后，把这两种类型的发色团部分共价连到单独的分子上的连结部分是不允许这两种发色团部分的电子系直接彼此偶合的。因此，在本发明中有用的防晒剂是具有下述通式的化合物
在该通式中，X基是吸收UVA的发色团，该发色团是取代的、含羰基的、含芳环的部分。当这种吸收UVA的部分被分离作为单独的发色团时，它会呈现出至少一个在约320至约400nm波长范围的吸收最大值(在这里指定为λmax，且下面进行更详细的描述)。该吸收最大值会呈现一个至少约9，000，较好至少约20，000，最好至少约30，000的摩尔吸光系数值(在这里指定为“ε”，并按下文所述方法计算)。
在上述通式中，Z基是吸收UVB的发色团，它是取代的、含羰基的、含芳环的部分的发色团。当该吸收UVB的部分被分离作为单独的发色团时，它所呈现的摩尔吸光系数值ε，其值至少约4，000，较好至少约15，000，最好至少约25，000，并且至少一个波长在约290至约320nm范围内。如下文所定义的，当分子中存在唯一的发色团时，最好Z基呈现至少一个在约290至约320nm范围内的吸收最大值λmax。该吸收最大值最好具有的摩尔吸光系数值ε至少约4，000，较好至少约15，000，且最好至少约25，000。最后，如下文所定义的，当在分子中存在唯一的发色团时，对于大于约320nm的任何波长来说，该Z基此外不应呈现有ε大于约9，000的λmax。
上述通式中的第三种组分，即G基，其把X和Z发色团部分共价键合，但是，其把这两种发色团部分的电子系分离开;以使这两种发色团部分没有它们彼此直接偶合的电子系。例如，G连接部分可以是具有约1至约6个碳原子的直链或支链烷基，具有约1至约6个碳原子的直链或支链烷氧基，或具有1至约6个碳原子的直链或支链烷氨基。
另外，G是共价键合X和Z两种发色团部分的化学键或连接部分，以便使这些发色团的电子系直接偶合，即共亨电子。最好G选自单键，或具有可以与两种发色团部分共亨的自由电子的原子或原子的基团，如-O-和-NR-(其中R是H、具有约1至约20个碳原子的直链或支链烷基、(CH2CH2O)m-H、或(CH2CH(CH3)O)m-H，其中m是1至约8的整数，且优选的是m＝1至约3)。更优选的是G是-NH-，且特别是-O-。
在Sabatelli的E.P.0255157(1988年2月3日公开)和E.P.0251398(1988年1月7日公开)充分公开了这些防晒剂，并将这些文献引入本文作为参考。
本发明的这些防晒剂最好仅很微弱地或根本不吸收可见光波长范围(即大于约400nm)的光。因此，这些化合物或者仅仅是淡颜色(例如淡黄或奶油色)或基本上是白色。这使之符合化妆的要求。因此，对于大于约400nm的任何波长来说，优选的是这些防晒剂不具有大于约500的ε值，并且对大于约400nm的任何波长来说，更优选的是ε值基本上是零。
另外比较好的是，本发明的化合物是低分子量的化合物，优选的是分子量小于约2，500，最优选的是小于约1，000。此外，在约10℃以上这些化合物最好是液体。
具体地说，用于本发明的防晒化合物中的适用的X发色团部分的实例包括
在上述所有的结构式中，每个A独自选自由R、-OR、-NR2或-SO3H组成的取代基，或其药物上可接受的盐或酯;每个A1独自是-CN或-CO2R1;每个A2独自是-OR或-NR2;每个A3独自是H或OH;每个A4和A5独自是R或OR，另外，其中或者A3或者A4必须是OH;每个A6独自是H或-SO3H，或其药物上可接受的盐或酯;每个R独自是H、具有约1至约20个碳原子的直链或支链的烷基、(CH2CH2O)p-H、或(CH2CH(CH3)O)p-H，其中p是1至约8的整数，最好p是1至约3;和每个R1独自是具有约1至约20个碳原子的直链或支链的烷基。
最好X发色团部分是下述基团
优选的是或者A3或者A4是OH，其他基团是H;A5是R;且R6是H。最优选的是，A3是OH，且A4、A5和A6是H。优选的是，A是R，且最优选的是，A是H。
另外，在本发明的防晒化合物中有用的Z发色团部分的具体实例包括
在上述的这些结构式中，每个A7独自是-OR或-O2C-R1，只是A7和A3(前面描述的X基团)都不是-OH;且A1、A2R和R1取代基如前面所述的取代的X基团。
比较好的是，Z发色团部分是如下基团
优选的是，-NR2是-NR12，两个R1基可以是不同的烷基。特别优选的是，一个R1基具有多于约2个碳原子(特别是支链烷基，例如2-乙基己基)，另一个R1基是甲基或乙基，尤其是甲基。另外，较好的是，两个R1基都是相同的烷基，最好是2-乙基己基。另外较好的是，A2是-OR或-NR2(优选的是，-NR2是前面所述的-NR12)。最好A2是-OCH3、-OCH2CH3、OH或-NR12(其中一个R1基具有多于约2个碳原子，特别是支链烷基，另一个R1基是甲基或乙基，尤其是甲基)。
在本发明的化合物中有用的Y连接部分包括一般描述的部分
其中每个W1和W2独自选自单链，或最好是选自O或NR(其中R如前所述)的部分;n是1或更大的整数，最好n等于1至约6的整数;m是1或更大的整数，最好m是1或2;每个R2基独自选自H、OH或具有1至约20个碳原子的直链或支链烷基，最好R2是H、OH、甲基或乙基。
有用的G连结部分基团包括-O-(-CH2-)n-O-，其中n是1至约6的整数;
-NH-(-CH2-)n-NH-，其中n是1至约6的整数;
-(-O-CH2CH2-)n-O-，其中n是1或2;
-(-NH-CH2CH2-)n-NH-，其中n是1或2;
特别好的G基团是-OCH2CH2O-。
比较好的防晒剂是2，4-二羟基二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;4-羟基二苯甲酰基甲烷的N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯，4-羟基二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯;2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯和4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的N-N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯及其混合物。
本发明的防晒剂可以由市场上可买到的含发色团分子的物质制备。一般来说，通过酯化或酰胺化反应将能合成该防晒剂。一般可用于合成本发明的防晒剂的合成技术已有报导，例如，1977年1月11日公开的Degen等人的U.S.P.4，002，733和1978年9月19日公开的Degen等人的U.S.P.4，115，547;这两个专利公开的内容都引入本文作为参考。有代表性的合成本发明的防晒剂的方法在下文的实施例中给出。
本文所使用的术语“药物上可接受的盐和酯”的意思是，从毒性的观点上看，这些酯或盐形式的防晒剂是可以接受的。药物上可接受的盐包括碱金属(例如，钠和钾)、碱土金属(例如，钙和镁)、无毒的重金属(例如，亚锡和铟)和铵及低分子量的取代的铵(例如，用甲基和/或乙基取代的单、二、三及四取代的胺)盐。优选的是钠盐、钾盐和铵盐。药物上可接受的酯包括具有1至约20个碳原子的直链或支链烷基酯，最好是甲基或乙基酯。
本文所使用的术语“单独的发色团”的意思是指发色团部分(即，或是X或是Z基团)，但该发色团部分是键连到-O-R3(其中R3代表短链烷基，例如甲基或乙基，最好是甲基)上，而不是该发色团部分键连到X-Y-Z化合物之内的Y连接部分上。例如，前面所述的化合物5的单独的发色团是4-N，N-丁基甲基氨基苯甲酸和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮的乙基酯。另一个例子是，前面所述的化合物8的单独的发色团是4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸和4-甲氧基二苯甲酰基甲烷的甲基酯。
本文所使用的术语“摩尔吸光系数值”是指，在规定的波长下，分子吸收紫外光的能力的定量的数量。在特殊波长的光下，摩尔吸光系数值表示由下述公式计算的摩尔吸收系数(这里由“”表示，其代表单位为升/摩尔厘米)ε＝ (A)/(lC)其中“l”是光通过的吸收介质的路径长度(用厘米计);“C”是发色团分子的浓度(以摩尔/升计);“A”是“吸光度”。吸光度是由观察到的通过含发色团分子的吸收介质的通过前和后的特定波长光的强度的差值来计算。因此，吸光度由下述公式计算A=Iog1o(I0)/(I)其中“I0”是在吸收路径上特定波长的入射光照射的强度;“I”是已通过吸收路径的同样特定波长的透射光照射的强度。
对于特定波长光的摩尔吸光系数值的计算是本技术领域熟知的，并在下列文献中有较详细的介绍Atlas of Spectral Data and physical Constants for Organic Compounds，2nd Ed.，Vol.I，pp.399-408(Grasselli and Ritchey，Editors;CR6 Press，Inc.，Cleveland，Ohio，1975)，其公开的内容引入本文作为参考。为计算摩尔吸光系数值而进行强度测量所用的仪器也是本技术领域熟知的〔例如，Varion DMS-100和Beckman DU-7)。在后面的实施例中达到了用于表示本发明的化合物的摩尔吸光系数值。
本文所使用的术语“吸收最大值”是指，在照射波长下，相对于最接近的大于和小于吸收最大波长的波长来说，含发色团的分子具有最大的摩尔吸光系数值。因此，在典型的UV照射吸收光谱中，吸收最大值作为一个峰，很容易在由测量UV吸收的仪器所得到的光谱图上鉴别出来。在下面的实施例中达到了用于表示本发明的防晒化合物的吸收最大值(本文指定为max)。
相对于UVA吸收分子与UVB吸收分子的简单的混合物来说，本发明中有用的防晒剂有几种合乎要求的性能。一个优点是在皮肤上的相同部位提供UVA和UVB保护的可靠性。由于分子的混合物不均匀地分布在皮肤表面和/或由于皮肤对抗另一种类型的分子而通过一种类型的分子的选择性渗入，则使其分子的混合物可能缺乏这种均匀性。一个有关的优点是本发明的防晒剂提供了UVA与UVB保护的稳定的相应的比例，因为一种发色团比另一种发色团不能更容易地从皮肤上失去(例如，通过较快速度的擦掉或皮肤渗透)。另一个优点是本发明的防晒剂与单独的发色团的混合物比较，被皮肤吸收得更慢。这就使得对皮肤的保护时间更长，并减少了由皮肤吸收引起皮肤受刺激的可能性。此外，在本发明中有用的防晒剂提供这种持续长时间的稳定的UV照射保护至少同新使用的单独的发色团的混合物一样有效。在某些情况下，这种保护比该混合物更强，且具有更宽的光谱(本发明的化合物和单独发色团的混合物吸收UV照射的能力可以用本技术领域一般公知的在玻璃试管内的方法测定，例如在Sayr
等人的“A Comparison of in vivo and in vitro Testing of Sunscreening Formulas”，Photochem.Photobiol.，29，559-566(1979)所述的那些方法，并将其所公开的内容引入本文作为参考)。本发明的某些化合物也更耐由出汗或游泳的水而使之洗掉的情况。
本发明的防晒剂一般地包括约0.1%至约20.0%(重量)的本发明的防晒组合物，优选为约1%至约20%，且最优选约5%至约15%。
羧酸共聚物用于本发明的羧酸共聚物是含有95.9%至98.8%(重量)的选自由丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸组成的烯烃不饱和羧酸单体、约1%至约3.5%(重量)的下式的丙烯酸酯
式中R是含有10至30个碳原子的烷基，R1是氢、甲基或乙基和0.1%至0.6%(重量)的每个分子含有多于一个链烯醚基的多元醇(其中母体多元醇含有至少3个碳原子和至少3个羟基)的可聚合的交联的多链烯基多醚的上述单体混合物的聚合物。
优选的是，这些聚合物含有约96%至约97.9%(重量)的丙烯酸和约2.5%至约3.5%(重量)的丙烯酸酯(其中烷基含12至22个碳原子，且R1是甲基)，最好丙烯酸酯是硬脂酰基的甲基丙烯酸酯。优选的交联单体的量为约0.2%至0.4%(重量)。较好的交联单体是烯丙基季戊四醇、三甲醇丙烷的二烯丙基醚或烯丙基蔗糖。这些聚合物在1985年4月5日公开的Huang等人的U.S.P.4，509，949中进行了详细介绍。
本发明所使用的在生产聚合物中有用的羧酸单体是含有至少一个活性碳对碳的烯烃双键和至少一个羧基的烯烃不饱和羧酸。
优选的羧酸单体是具有下述通式的丙烯酸
其中R2是选自由氢、卤素和氰基(-C＝N)、一价烷基、一价烷芳基、一价环脂基组成的取代基。在这类取代基中，丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸是最优选的。其他有用的羧酸单体是马来酐或酸。所用酸的量为所用单体总重量的约95.5%至约98.9%。最好是约96%至约97.9%。
该类聚合物与含有至少2个端基CH2＝的多功能亚乙烯基单体交联，这些亚乙烯基单体包括，如丁二烯、异戊二烯、二乙烯基苯、二乙烯基萘、丙烯酸烯丙基酯等。用于制备其共聚物的特别有用的交联单体是每个分子具有多于一个链烯基醚的多链烯基多醚。最有用的是具有链烯基，其中存在的烯基双键连到末端的亚甲基
上。最优选的是Carbomer 1342(可以从B.F.Goodrich得到，Carbopol 1342)。
这些聚合物包括约0.025%至约0.75%(重量)的羧酸共聚物，优选的为约0.05%至约0.25%，且最优选的为约0.075%至约0.175%。
药物上可接受的防晒载体除了上述的防晒剂之外，本发明的防晒组合物主要含药物上可接受的防晒载体。这里所用的术语“药物上可接受的防晒载体”的意思是，一种或多种适于局部施用于人或低级动物的皮肤上的基本上无刺激的可相容的填充稀释剂。这里所用的术语“可相容的”意思是，该载体组分必须能够与防晒剂结合，并且彼此能够结合。以这样的方式，使之在使用保护皮肤免受UVA和UVB波长照射的影响的期间，不存在主要是降低该组合物效力的相互作用。当然，药物上可接受的防晒载体必须具有足够高的纯度和充分低的毒性，以使它们适合局部施用于人或低级动物上。
本发明的防晒组合物含有被选择作为用于所需配方的适合的药物上可接受的防晒载体。例如，可能的是，以有机溶剂的溶液、水乳化液、凝胶或气溶胶配方的形式来制备本发明的防晒组合物。本发明的防晒组合物最好是以水乳化液的形式配制。可用于本发明组合物的药物上可接受的防晒载体包括，如水、油、脂肪、蜡、合成聚合物、乳化剂、表面活性剂、香料、染料、防腐剂、人造鞣剂(例如二羟基丙酮)和习用的防晒剂(例如，N，N-二甲基对氨基苯甲酸辛酯、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)。
一般来说，水是本发明的防晒组合物的主要组分。通常，该组合物中水含量为约50%至约99%(重量)，优选的是约60%至约90%，且最优选的是约65%至约75%。
最好在本发明的防晒组合物中包括乳化剂。优选的是含有组合物重量的约0.5%至约10%，最优选的是含有约0.5%至约4%。虽然可以使用其他类型的乳化剂，但优选的乳化剂是阴离子或非离子型乳化剂，最优选的是阴离子型乳化剂。合适的乳化剂公开在下述文献中，例如1973年8月28日公开的Dickert等人的U.S.P.3，755，560、1983年12月20日公开的Dixon等人的U.S.P.4，421，769和Mc Cutcheon的Detergents and Emulsifiers，North American Edition，1983，这些文献公开的内容引入本文作为参考。
用于本发明的防晒组合物的乳化剂的类型包括乙氧基化的脂肪酸、乙氧基化的酯、乙氧基化的醚、乙氧基化的醇、磷酸酯、聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰基的乳酸酯、皂及其混和物。脂肪醇如十六和十八烷醇及Cetearyl alcohol也可以作为本发明目的的乳化剂。
这类乳化剂的实例包括聚氧乙烯(8)硬脂酸酯、十四烷基乙氧基(3)十四酸酯、聚氧乙烯(100)单硬脂酸酯、十二烷酸二乙醇酰胺、十八烷酸单乙醇酰胺、氢化植物甘油酯、十八烷酰-2-乳酸钠和十八烷酰-2-乳酸钙。皂也是可接受的乳化剂。皂可以在形成组合物的过程中就地配制，且最好是长链脂肪酸的碱金属盐或三乙醇胺盐。这类皂包括硬脂酸钠、硬脂酸三乙醇铵和类似的羊毛脂的脂肪酸盐。
用于本发明组合物的同样优选的是乙烯和丙烯酸的共聚物，这些单体乙烯 CH2＝CH2丙烯酸 CH2＝CH-CO2H是以如下的聚合形式存在的
-(CH2-CH2)x(CH2-CH)y-CO2H其中x∶y为约1∶24至约1∶9。重均分子量是约3，500至约4，500，最好约4，000至约4，300。
本发明的组合物除了含有上述的组分外，也可以含有各种各样的另外的油溶性物质和/或水溶性物质。
这些油溶性物质是非挥发性的聚硅氧烷流体，例如，在25℃下粘度为约10至约100，000厘沲的二甲聚硅氧烷、环甲聚硅氧烷和聚二甲基硅氧烷。这些硅氧烷可以从Dow Corning Corporation得到(Dow Corning 200系列)。环甲聚硅氧烷也可以得到(300系列)。
其他油溶性物质包括脂肪酸醇，如十六和十八烷醇;酯，如Cetearyl palmitate、十四烷酸十二烷酯和十六烷酸异丙酯;油，如蓖麻油、西蒙得木油、棉子油、花生油和芝麻油;蜡，如凡士林、地蜡、加洛巴蜡、蜂蜡和蓖麻蜡;十六烷酸十六烷酯和三山俞酸甘油酯;羊毛脂及其衍生物和组分如乙酰化羊毛脂、羊毛脂醇和羊毛脂脂肪酸;油溶性粉末，如淀粉辛烯基琥珀酸铝。甾醇，如大豆甾醇、胆甾醇和植物甾醇也可以用于本发明。这里最好使用新戊酸异癸酯、异十六烷和C12-C15醇的苯甲酸酯(来自Finetex，Finsolv TN)。
可单独地包括这些任意的油相物质，其数量可达防晒组合物总重量的约20%，最好约10%至约15%。
在本发明的组合物中也可以存在附加的水溶性物质，包括的物质是润湿剂，如甘油、己二醇、山梨糖醇、丙二醇、烷氧基化葡萄糖和己三醇;酪氨酸;增稠剂，如羧基乙烯基聚合物(Carbopols 由B.F.Goodrich Company提供，这类聚合物在1957年7月2日公开的Brown的U.S.P.2，798，053中作了详细的介绍，该专利引入本文作为参考);乙基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、植物树胶和粘土，如Veegum (硅酸镁铝，R.T.Vanderbilt，Inc.);蛋白质和多钛;防腐剂，如羟基苯甲酸的甲、乙、丙、丁酯(Parabens-Mallinckrodt Chemical Corp.)，乙二胺四乙酸、甲基异噻唑烷酮和咪唑烷基脲(Germall 115-Sutton Laboratories)和PH控制剂，如氢氧化钠、氢氧化钾或柠檬酸(如果需要的话)。其他的物质包括UV散射粉末(如二氧化钛)和抗氧化剂，如丙二醇(和)BHA(和)棓酸丙酯(和)柠檬酸及螯合剂，如乙二胺四乙酸二钠。
可单独地包括水相物质，其含量可达防晒组合物总重量的约25%，最好达约15%。
本发明的组合物也可以含有用于审美目的的适合的附加剂，如香料和/或染料。
本发明的防晒组合物的PH值最好为约4.5至约9。
用于本发明的水乳化液防晒组合物，分散在水相中的分散的油相物质(例如防晒剂、聚合物、香料等)的平均颗粒大小可以是约5至约10微米，并且小于约12微米的颗粒要大于约75%。
药物上可接受的防晒载体的总含量一般为本发明的防晒组合物的约0.1%至约99.8%(重量)，优选的为约80%至约99%，最优选的为约85%至约95%。
本发明的组合物可以用下面的实施例中所述的方法制备。
预防晒伤的方法本发明进一步涉及保护人或低级动物的皮肤免受UVA和UVB波长照射的影响，如晒伤和皮肤过早老化的方法。这种方法包括，将有效涂层的本发明防晒剂，或最好是本发明的防晒组合物局部施用于人或低级动物上。本文所使用的术语“有效涂层”指的是足以显著地减少到达皮肤表面的UVA和UVB波长光数量的防晒剂的膜。一般来说，皮肤的有效涂层的量为约0.5mg本发明防晒剂/cm2皮肤至约5mg本发明防晒剂/cm2皮肤。
如下的实施例进一步描述和说明了本发明范围内的优选的实施方案。给出的实施例仅仅是为了说明本发明的目的，但不认为是限制本发明，因为在没有违背本发明的精神和范围的情况下，可以进行许多变更。
实施例1一种防晒组合物是通过将下述各组分结合而制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N-癸基氨基苯甲酸4-酯 9.00新戊酸异癸基酯(来自BernelChemical，Dermol 105) 8.00Carbomer 1342(来自B.F.
Goodrich，Carbopol 1342) 0.10三乙醇胺(TEA) 0.10Steareth-21(来自ICI Americas，
Brig.721) 1.00Steareth-2(来自ICI Americas，Brig.72) 0.75丙三醇 1.00咪唑烷基脲(来自Sutton Labs，Germall 115) 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.40对羟苯甲酸乙酯 0.15对羟苯甲酸丙酯 0.20十六烷醇 1.00十八烷醇 0.75在搅拌的同时，将Carbomer 1342、丙三醇、对羟苯甲酸甲酯和咪唑烷基脲与水混合，并加热至75℃。向该混合物中混入三乙醇胺，并将所得混合物加热至85℃。在一个单独的容器中，合并剩余的组分，并在搅拌的同时加热至85℃，以形成油相。然后，在搅拌(使用高剪切，例如Lightnin搅拌器)的同时，将油相加到水相中。然后把得到的组合物冷至室温。
这种乳化液局部施用以防止由急性或慢性UV照射而引起的伤害。该组合物的合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
实施例2一种防晒组合物按上述实施例1所述方法制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%
组分 %W/W2-羟乙氧基二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯 9.00Steareth-21 1.00Steareth-2 0.75对羟基甲酸甲酯 0.40咪唑烷基脲 0.10对羟苯甲酸乙酯 0.15对羟苯甲酸丙酯 0.20新戊酸异癸基酯 8.00丙三醇 1.00十六烷醇 1.00十八烷醇 0.75TEA 0.20Carbomer 1342 0.20这种乳化液局部施用以防止由急性或慢性UV照射所引起的伤害。该组合物的合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
实施例3一种防晒组合物按上述实施例1所述方法制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%2-羟乙氧基二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸 9.00
Carbomer 1342 0.30对羟苯甲酸甲酯 0.30己二醇 1.00二乙醇胺的磷酸十六烷基酯(来自Bernel Chemical，Amphisol) 1.00对羟苯甲酸乙酯 0.15十六烷醇 1.00十八烷醇 0.50TEA 0.30苄醇 0.30这种乳化液局部施用以防止由急性或慢性UV照射所引起的伤害。该组合物的合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
实施例4一种防晒组合物按上述实施例1所述方法制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%Carbomer 1342 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.30己二醇 1.002-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N-癸基氨基苯甲酸4-酯 9.00二乙醇胺的磷酸十六烷基酯 1.00对羟苯甲酸乙酯 0.15
十六烷醇 1.00十八烷醇 0.50TEA 0.10苄醇 0.30这种乳化液局部施用以防止由急性或慢性UV照射所引起的伤害。该组合物的合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
实施例5一种防晒组合物按上述实施例1所述方法制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%Carbomer 1342 0.50对羟苯甲酸甲酯 0.30己二醇 1.002-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸4-酯 6.004-(2羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯 3.00二乙醇胺的磷酸十六烷基酯 1.00对羟苯甲酸乙酯 0.15十六烷醇 1.00十八烷醇 0.50
组分 %W/WTEA 0.10苄醇 0.30这种乳化液局部施用以防止由急性或慢性UV照射所引起的伤害。该组合物的合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
实施例6一种防晒组合物按上述实施例1所述方法制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%Carbomer 1342 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.30己二醇 1.002-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸4-酯 6.004-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯 3.00二乙醇胺的磷酸十六烷基酯 1.00对羟苯甲酸乙酯 0.15十六烷醇 1.00十八烷酸 0.50TEA 0.10苄醇 0.30
组分 %W/W新戊酸异癸基酯 10.00异十六烷 3.00C12～C15醇苯甲酸酯 4.00丙三醇 1.00淀粉辛烯基琥珀酸铅 1.00三山俞酸甘油酯 3.00抗氧剂 0.10乙二胺四乙酸二钠 0.10这种乳化液局部施用以防止由慢性或急性UV照射所引起的伤害。该组合物合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
实施例7一种防晒组合物按上述实施例1所述方法制备。
组分 %W/W水(纯) 足量至100%4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯 9.00新戊酸异癸基酯 8.00Carbomer 1342 0.10TEA 0.10对羟苯甲酸甲酯 0.30己二醇 1.00
对羟苯甲酸乙酯 0.15苄醇 0.30十六烷醇 1.00十八烷醇 0.75二乙醇胺十六烷基磷酸酯 1.00这种乳化液局部施用以防止由急性或慢性UV照射所引起的伤害。该组合物的合适用量为，在UV照射前，基本上每日在皮肤上足以涂抹约2.0mg/cm2的防晒剂，这将几乎不会使皮肤受到刺激。
权利要求
1.一种基本上每天使用的防晒组合物包括(A)0.1%至20.0%的具有如下通式的防晒化合物X-G-Z其中(ⅰ)X是选自由下述基团组成的吸收UVA部分
(ⅱ)Z是选自由下述基团组成的吸收UVB部分
其中，在上述所有式中，每个A独自选自由R、OR--NR2或-SO3H组成的取代基，或其药物上可接受的盐或酯，每个A1独自是-CN或CO2R1；每个A2独自是-OR或-NR2；每个A3独自是H或OH；每个A4和A5独自是R或OR，另外，其中或者A3或者A4必须是OH；每个A6独自是H或-SO3H，或其药物上可接受的盐或酯；每个A7独自是OR或-O2C-R1，只是A7和A3都不是OH；每个R独自是H、具有1至20个碳原子的直链或支链的烷基、(CH2CH2O)P-H或(CH2CH(CH3)O)P-H，其中P是1至8的整数；且每个R1独自是具有1至20个碳原子的直链或支链的烷基；和(ⅲ)G是选自由(a)和(b)组成的连接部分，其中(a)是共价键合X和Z部分成为一个分子，并且另外分离X和Z部分，以使之所说部分的电子系不能直接偶合的连接部分，(b)是共价键合X和Z发色团部分，以使之这些发色团的电子系直接被偶合的化学键或连接部分；(B)0.025%至0.75%的羧酸共聚物，该共聚物包括，含有95.9%至98.8%(重量)的选自由丙烯酸、甲基丙烯酸和乙基丙烯酸组成的不饱和羧酸单体、1%至3.5%(重量)的下式的丙烯酸酯，
其中R是含有10至30个碳原子的烷基，R1是氢、甲基或乙基，和0.1%至0.6%(重量)的每分子含有多于一个链烯醚基的多元醇(其中母体多元醇含有至少3个碳原子和至少3个羟基)的可聚合的交联的多链烯基多醚的上述单体的混合物的聚合物；和(C)0.1%至99.8%的药物上可接受的防晒载体。
2.根据权利要求1的防晒组合物，其中G连接部分具有下述通式其中每个W1和W2独自选自单键，或选自O或NR;n是1或大于1的整数;m是1或大于1的整数;每个R2基独自选自H、OH或具有1至20个碳原子的直链或支链的烷基;和R是H或具有1至20个碳原子的直链或支链的烷基。
3.根据权利要求2的防晒组合物，其中(a)X吸收UVA部分选自下述基团
(b)Z吸收UVB部分选自下述基团
4.根据权利要求3的防晒组合物，其中G连接部分选自如下的部分-O-(-CH2-)n-O-，其中n是1至6的整数;-NH-(-CH2-)n-NH-，其中n是1至6的整数;-(-O-CH2CH2-)n-O-，其中n是1或2;-(-NH-CH2CH2-)n-NH-，其中n是1或2;
并且，其中A是R基，A2选自-OR或-NR2，另外，聚合物组分(B)含有96%至97.9%(重量)的丙烯酸和2.5%至3.5%(重量)的丙烯酸酯，其中烷基含有12至22个碳原子，且R1是甲基。
5.根据权利要求4的防晒组合物，其中G是-O-(CH2-)n-O-，其中n是1至6的整数;而且其中A是H;A2是-OCH2-OCH2CH3、OH或NR12;和NR2是NR21，其中两个R1都是2-乙基己基。
6.根据权利要求5的防晒组合物，其中羧酸共聚物的丙烯酸酯是硬脂酰基的甲基丙烯酸酯，其中共聚物含有0.2%至0.4%(重量)的选自由丙烯基季戊四醇、三甲醇丙烷的二烯丙基醚、烯丙基蔗糖组成的交联单体。
7.权利要求6的防晒组合物选自由下述化合物组成的一类物质2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-二甲基氨基苯甲酸4-酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-甲氧基肉桂酸4-酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-(2-甲基丙氧基)肉桂酸4-酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N-癸基氨基苯甲酸4-酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-丁基甲基氨基苯甲酸4-酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸4-酯、4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-丁基甲基氨基苯甲酸酯、4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯、2-羟基-4-(2-羟乙氧基)二苯甲酮的N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯和4-(2-羟乙氧基)二苯甲酰基甲烷的N，N-二(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯。
8.根据权利要求5的防晒组合物，其中另外包括0.5%至10%的乳化剂。
9.根据任一上述权利要求的防晒组合物，其中另外包括1%至15%的油溶性物质，且其中所说的油溶性物质选自由新戊酸异癸酯、异十六烷和C12至C15醇的苯甲酸酯及其混合物组成的一类物质。
10.一种用于保护人类低级动物的皮肤免受UVA和UVB波长照射的影响的方法，所说的方法包括基本上每天将有效涂层的任一上述权利要求的防晒组合物局部施用于人或低级动物的皮肤上。
全文摘要
本发明涉及基本上每日使用的含有不易被皮肤吸收的用于UVA和UVB照射的有效防晒剂的防晒组合物，该防晒组合物具有增加防晒保护作用，并减少由于每天或几乎每天使用而引起的过敏、刺激或毒性问题的可能性，并不太易于将其擦掉。这些防晒组合物有抗UVA和UVB照射的稳定的和均匀的保护作用，并在化妆上是可接受的。此外，本发明涉及保护人或低级动物的皮肤免受UVA和UVB波长照射的影响的方法，该方法包括基本上每天将有效涂层的本发明防晒组合物局部施用于皮肤上。
文档编号A61K8/37GK1050500SQ9010823
公开日1991年4月10日 申请日期1990年9月8日 优先权日1989年9月8日
发明者珍妮特·格雷斯·哈菲, 杰伊·理查德·加芬克尔, 罗伊·朗尼·布兰克 申请人:理查森-维克斯有限公司