专利名称：对神经降压素活性的取代1-萘基-3-吡啶甲酰胺，其制备及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对人的神经降压素受体具有很大亲合力的新型取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺，其制备方法和含有它们作为活性成分的药物组合物。
能与神经降压素受体结合的、潜在的合成非肽医药产品最初在EP 0 477049中有描述。这些产品是用不同氨基酸取代3-吡唑甲酸而得到的酰胺化合物，它们能以少于一微摩尔的剂量把豚鼠大脑膜上的碘化神经降压素从其受体上转移。这一系列产品导致了化合物2-[1-(7-氯-4-喹啉基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸，即SR 48692的开发，该化合物具有强烈的选择性的抗神经降压素活性(D.Gully等，Proc.Natl.A cad.Sci.USA，1993，90，65-69)。
EP 0 447 049中所述的系列化合物的特征是在吡唑环的1位上存在有，特别是一个被取代的或未被取代的苯基，萘基或4-喹啉基。更特别地是SR 48 692在吡唑的1位上带有一个7-氯-4-喹啉基。在这一文本中所描述的，在吡唑环的1位上具有一个萘基或4-氯-1-萘基的产品对豚鼠神经降压素受体具有极高的亲合力，因为其IC50值为1-10纳摩尔，而对人类受体的亲合力较低，因为其IC50值为10-100纳摩尔。
现在已经发现，用特定基团取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺化合物的萘基上的4位增加了对神经降压素受体的亲合力，更具体地说，增加了对人类神经降压素受体的亲合力。
因此本发明，根据其一个方面，涉及结构式如下的新型取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺及其盐 其中R代表选自如下的基团
-CN，-C(NH2)＝N-OH，-C(NR4R5)＝NR6，-CONR1R2，-CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CON(R7)(CH2)qCN，-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝N-R16，-CH2CN，-CH2CONR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)qCN，-CH2COOR7，-O(CH2)nNR1R2，-O(CH2)nCONR1R2，-O(CH2)nCOOR7，-O(CH2)nSO2NR1R2，-N(R7)COR3，-N(R7)CO(CH2)nNR1R2，-N(R7)CO(CH2)nNHCOR3，-N(R7)SO2R8，-N(R7)CONR9R10，-CH2N(R7)COR3，-CH2N(R7)SO2R8，-CH2CH2NR11R12，-CH2CH2N(R7)COR3，-CH2CH2N(R7)SO2R8，-SO2NR1R2，-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16-N(R7)CO(CH2)qCN，-N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，-SO2N(R7)(CH2)qCN，-SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16;
或者，R与萘基5位上的碳原子相连形成基团-CON(R13)CO-p为2-6;
n为1-6;
q为1-5;
R1和R2各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基;或R1和R2连同与它们相连的氮原子代表选自如下的杂环吡咯烷，哌啶，在4位上用R7取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉;
R3代表氢;C1-C8烷基，C3-C8环烷基，苯基，哌啶基;
R4和R5各自独立地代表氢或C1-C4烷基;
R6代表C1-C4烷基;
R7代表氢或C1-C4烷基;
R8代表C1-C4烷基;
R9和R10各自独立地代表氢或C1-C4烷基;此外，R10可代表基团-(CH2)nNR1R2;
或者R9和R10连同与它们相连的氮原子代表选自如下的杂环;吡咯烷，哌啶，在4位上用R7取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉;
R11和R12各自独立地代表氢或C1-C4烷基;或R11和R12连同与它们相连的氮原子代表吡咯烷或哌啶;
R13代表氢，基团-(CH2)nNR1R2，基团-NHCOR3;
R14和R15各自独立地代表氢或C1-C4烷基;
R16代表氢;此外，当R14代表氢且R15代表C1-C4烷基时R16代表C1-C4烷基;
或R14和R16一同代表亚乙基或三亚甲基，而R15代表氢或C1-C4烷基;
T代表氢，C1-C4烷基，烯丙基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，甲氧基乙基;
基团-NH-AA(OH)代表氨基酸残基 这里，X为氢;X'为氢，C1-C5烷基或非芳香族C3-C15碳环基团;或者，X和X'，连同与它们相连的碳原子形成非芳香族C3-C15碳环;
本发明的优点是涉及式Ⅰ的化合物及其盐，其中R代表选自如下的基团-CN，-C(NH2)＝N-OH，-CONR1R2，-CON(R7)(CH2)pNR1R2，-O(CH2)nNR1R2，-O(CH2)nCONR1R2，-O(CH2)nCOOR7，-O(CH2)nSO2NR1R2，-NHCOR3，-NHCO(CH2)nNR1R2，
-CH2CONR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CH2COOR7，-CH2NHCOR3，-SO2NR1R2，-NHSO2R8，-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2、 p为2-6;
n为1-6;
R1和R2各自独立地代表氢或C1-C4烷基;或R1和R2，连同与它们相连的氮原子代表选自吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉或硫代吗啉的杂环;
R3代表氢，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，苯基;
R7代表氢或C1-C4烷基;
R8代表C1-C4烷基;
T代表氢，C1-C4烷基，烯丙基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基甲基，甲氧基乙基;
基团-NH-AA(OH)代表氨基酸残基 这里，X为氢;X1为氢，C1-C5烷基或非芳香族C3-C15碳环基团;或X和X1，连同与它们相连的碳原子形成非芳香族C3-C15碳环;
根据本发明，C1-C4，或C1-C5，或C1-C8烷基分别指未支化的或支化的C1-C4，或C1-C5，或C1-C8烷基。
非芳香族C3-C15碳环基团包括饱和或不饱和的，稠合或桥连的单环或多环基团，如可选择萜烯类。这些基团可随意用C1-C4烷基单取代或多取代。
单环基团包括C3-C15环烷基，如环丙基，环戊基，环已基，环庚基，环辛基，环十二烷基。
在上述氨基酸残基中，当X和X1，连同与它们相连的碳原子形成非芳香族C3-C15碳环时，该碳环定义为以上相应基团。
在多环非芳香族碳环当中，金刚烷是优选的。当X为氢时相应的基团可能为1-金刚烷基，当X和X1，连同与它们相连的碳原子形成碳环时，相应的基团可能为2-亚金刚烷基(adamantylidene)。
在单环非芳香族碳环当中，环戊烷和环已烷是特别优选的。
在式Ⅰ中，R代表选自如下的基团是有利的-CONR1R2，-CH2CONR2和-O(CH2)nCONR1R2，取代基R1和R2优选为氢，n优选为1;-N(R7)COR3，特别地，取代基R3为C1-C8烷基，优选甲基，R7优选为氢;-CON(R7)(CH2)pNR1R2，取代基R7优选为氢或甲基，R1和R2均优选为甲基，P优选为2，3或4;和-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2，取代基R7优选为氢或甲基，R1和R2均优选为甲基，n优选为2，3或4;且-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，取代基R7最好是氢或甲基，R14和R16最好是甲基，R15最好是氢且优选2或3。更为有利的是，在式Ⅰ中，T代表氢或甲基或环丙基甲基。同时，在式Ⅰ中，优选基团-AA(OH)代表2-羧基-2-金刚烷基或α-羧基环已基甲基，这两个基团与相邻的NH基团一起分别代表2-氨基-2-金刚烷甲酸和α-氨基环己烷乙酸(环己基甘氨酸)的N-末端残基。
本发明的取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺优选式Ⅰ所示的化合物，及其盐，其中R代表氨基羰基，氨基羰甲基，乙酰氨基，N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基，N-甲基-N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨磺酰基;氨基甲酰基甲氧基，N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨基羰基，N-[2-(N'，N'-二甲氨基)乙基]氨基羰基，N-甲基-N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨基羰基，N-甲基-N-[2-(N'，N'-二甲氨基)乙基]氨基羰基;N-甲基-N-[2-N'-甲基-N2-甲基咪基)乙基]氨基甲酰基。
T代表甲基或环丙基甲基;和基团-NH-AA(OH)代表2-氨基-2-金刚烷甲酸或(S)-α-氨基环己烷乙酸的残基。
最优选的是结构式如下的化合物及其盐
其中，Ra代表N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨基羰基或N-[2-(N'，N'-二甲氨基)乙基]氨基羰基。
本发明的盐是由碱金属(优选钠或钾)，碱土金属(优选钙)及有机碱(如二乙胺，三甲醇氨基甲烷葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)，赖氨酸，精氨酸，组氨酸或二乙醇胺)得到的盐。
本发明式Ⅰ的化合物的盐还包括容许式Ⅰ的化合物适当离析或结晶的无机或有机酸盐(所说的酸如苦味酸，草酸或光学活性酸，例如扁桃酸或樟脑磺酸)，以及能形成药理上可接受的盐类的盐，如盐酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，甲磺酸盐，马来酸盐，富马酸盐，2-萘磺酸盐和羟乙磺酸盐(isethionate)。
当化合物Ⅰ包括一个不对称碳时，对映体构成了本发明的一部分。
当基团-NH(AA)OH代表脂环族氨基酸的残基时，氨基或氨基甲基相对于环体系来说可以处在内位或外位;在这两种情况下，式Ⅰ的化合物构成了本发明的一部分。
根据本发明的另一方面，它涉及式Ⅰ的取代1-萘基-3-吡唑甲酰胺及其盐的制备方法，其特征在于1)用一种氨基酸处理结构式如下的1-萘基-3-吡唑甲酸的官能衍生物 其中，T和R具有上面给予式Ⅰ化合物的含义，R1代表R的前体，选自硝基、氨基、羟基、磺基、氯代磺酰基和羧基。上述氨基酸选择性地被在肽合成中常用的结构式如下的保护基团所保护，其结构式为
其中，-NH-A(OH)如以上对式Ⅰ的化合物所定义;
2)对得到的结构式如下的化合物物进行适当的后续处理，以使取代基R1-R的前体转变成取代基R
3)必要时对步骤1)或步骤2)中得到的化合物进行解保护，从而产生式Ⅰ的相应游离酸;
4)适当地由所得化合物Ⅰ制备出盐。
式Ⅱ或Ⅱ'所示的取代1-萘基3-吡唑甲酸的官能衍生物可以使用酰氯，酐，混合酐，C1-C4烷基酯，活化酯(例如对硝基苯酯)，或被适当活化的游离酸，例如用N，N-二环己基碳二亚胺或用六氟磷酸苯并三唑-1-基氧化三(二甲氨基)磷，(BOP)活化的游离酸。
式Ⅲ所示的氨基酸可以使用它们本身或在用肽合成中常用的保护基团对羧基进行预先保护之后使用。有关羧基的保护在，例如《有机化学中的保护基团》(Protective Groups in Organic Chemistry，Ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)第183页或在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，ⅡEd.J.F.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1991)第224页中有描述。
对于这种保护，氨基酸Ⅲ的羧基可以很简单地被酯化，例如以甲酯，异丁酯或叔丁酯的形式，然后通过皂化或还原除去酯化基团。只有当基团R或R1其本身也不含有必须被保护的酯基，例如在R可代表基团O(CH2)nCOOR7或CH2COOR7(R7为烷基)的情况下，或在任何情况下不含有在酯基解保护过程中易受影响的基团时，才可以使用酯化保护。氨基酸Ⅲ的羧基的保护也可以通过甲硅烷基化作用来完成，例如用双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺进行甲硅烷基化，上述保护可以就地完成。在用简单的酸化分离最终产物时化合物Ⅰ的甲硅烷基酯很容易分解。
这样，在上一方法的步骤1)中，通过亚硫酰氯或草酰氯与式Ⅱ或Ⅱ'的酸反应得到的1-萘基-3-吡唑甲酰氯可以与式Ⅲ的氨基酸在溶剂如乙腈，THF，DMF或DCM中，在碱如吡啶，氢氧化钠或三乙胺的存在下，于惰性气氛下室温反应几小时到几天。
步骤1)的一种变化在于通过在碱(如三乙胺)存在下氯代甲酸异丁酯或乙酯与式Ⅱ或Ⅱ'的酸反应而制备1-萘基-3-吡唑甲酸的酰氯或混合酐，还在于使它在溶剂(如乙腈或DCM)中，于惰性气氛中与通过双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲与式Ⅲ的氨基酸反应得到的式Ⅲ的氨基酸的N，O-双(三甲基甲硅烷基)衍生物室温反应1天至几天。
步骤1)的另一变化在于式Ⅱ或Ⅱ'的1-萘基-3-吡唑甲酸的混合酐与式Ⅲ的氨基酸在溶剂(如DCM)中，在碱(如三乙胺)存在下于惰性气氛中室温反应1天至几天。
当式Ⅰ的化合物具有碱性作用且以游离碱的形式得到时，可以在有机溶剂中用选定的酸处理而完成成盐作用。通过用处于同样溶剂或另一溶剂(如乙醚)中的选定酸的溶液处理溶于醇类(如甲醇)中的游离碱，得到相应的盐，该盐用一般技术分离出来。这样就制备了盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，2-萘磺酸盐或羟乙磺酸盐。
当式Ⅰ的化合物具有碱性作用且以它的一种盐的形式(例如盐酸盐或草酸(盐)分离出来时，可以通过用无机或有机碱(如氢氧化钠或三乙胺)，或用碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸或碳酸氢钠或钾)中和该盐而制备游离碱。
当式Ⅰ的产物以酸形式得到时，可以用一般技术把它转变成金属盐，尤其是碱金属盐(如钠盐)或碱土金属盐(如钙盐)。
结构式为 (其中，T和R具有以上给予化合物Ⅰ的定义，R1代表R的前体，选自硝基、氨基、羟基、磺基、氯代磺酰基及羧基)的取代1-萘基-3-吡唑甲酸以及它们的具有酸性作用的官能衍生物在式Ⅰ化合物的制备中是关键的中间体。当R1是羧基以外的基团时，式Ⅱ和Ⅱ'的化合物是新型的，它们构成了本发明的又一方面。
式Ⅱ和Ⅱ'的酸，式Ⅱ和Ⅱ'的酸的氯化物，式Ⅱ和Ⅱ'的酸的C1-C4烷基酯(也可作上述酸的前体，尤其是甲酯，乙酯和叔丁酯)和式Ⅱ和Ⅱ'的酸与氯代甲酸异丁酯或乙酯的混合酐是特别优选的中间产物。
由酯Ⅱa或Ⅱa'制备化合物Ⅱ或Ⅱ'的方法如下图所示
方案1
在第一步α)中，根据L.Claisen(Ber.，1909，42，59)的方法，强碱(如甲醇钠)与式1的酮(T如上所定义)反应，然后与等摩尔量的草酸乙酯在链烷醇(如甲醇)中反应(步骤b))。在醚(如乙醚或异丙醚)中沉淀之后，过滤分离出烯醇钠2。还可以根据W.V.Murray等(J.Heterocyclic Chem.，1989，26，1389)的方法制备烯醇锂。
然后把得到的烯醇金属2和过量的萘肼衍生物3或该衍生物的盐加热到乙酸回流(步骤c))，从而得到酯Ⅱa或Ⅱa'。
通过用碱试剂如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂皂化酯Ⅱa或Ⅱa'，然后酸化，得到了酸或Ⅱ'(步骤d)。
在一个特殊情况下，使用如下图2所示的方法制备了式Ⅱ的化合物，其中R与萘基5位上的碳原子相连构成基团-CO-N(R13)CO-(R13为-NHCOR3)。
方案2
在第一步a')中，通过加热到120℃的温度使4-磺基-1，8-萘二甲酸酐的钾盐与一水合肼反应36小时。在水中沉淀后，过滤分离化合物5。按
图1的步骤c)中所示方法使肼5与烯醇金属2反应(步骤b'))得到酯Ⅱ”a。按图1的步骤d)中所示方法皂化酯Ⅱ”a(步骤c'))得到酸Ⅱ”。酸Ⅱ”与合适的酰氯或酐反应得到预期的化合物Ⅱ。一些式3化合物是新型的，而且是本发明的另一目的。
因此，下式化合物 (其中Ry代表氰基或羧甲基)及其盐是新型的并且在本发明的范围内。
带有取代基R或取代基R1时萘肼衍生物(3)可以通过在亚硝酸钠存在下重氮化相应的萘胺，然后例如用氯化亚锡还原重氮盐而制备。取代萘胺是已知的，或由已知方法制备。
使用如下图3所示的方法制备萘肼衍生物，其中R与萘基5位上的碳原子相连构成基团-CON(R13)CO-(R13为H或-(CH2)nNR1R2)
化合物4与式H2NR13(其中R13为氢或基团-(CH2)nNR1R2)的胺反应得到化合物6(步骤a”)。在水溶液中加热化合物6和一水合肼，得到预期的肼3(步骤b”)。
使用本领域的技术人员熟知的一般方法使萘基被R1取代的式Ⅰ'的化合物或式Ⅱ'的化合物或式Ⅱ'a的化合物分别转变成萘基被R取代的式Ⅰ的化合物或式Ⅱ的化合物或式Ⅱa的化合物。
例如，当R1为SO3H时，制备R1为SO2Cl的化合物Ⅱ'a，然后用合适的结构式为NHR1R2，HN(R7)(CH2)nNR1R2或HN(R7)(CH2)qCN的胺(其中R1，R2，R7，q和n具有以上给予式Ⅰ化合物的定义)使之转变成另一化合物Ⅱa，其中R是可任意取代的氨基磺酰基。
通过制成中间体的酰氯分别与胺HNR1R2，二胺HN(R7)(CH2)pNR1R2或氨基化合物HN(R7)(CH2)qCN反应可由式Ⅱa的化合物(R代表羧甲基)制备R分别代表基团-CH2CONR1R2，基团-CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2或基团-CH2CON(R7)(CH2)qCN的式Ⅱa的化合物。
通过R代表-CH2CONH2基团的式Ⅰ的化合物与过氧化钠的反应制备R代表羧甲基的式Ⅰ的化合物。在由R代表-CH2CONH2基团的式Ⅱ的化合物制备R代表-CH2CONH2基团的式Ⅰ的化合物过程中，也得到了R代表-CH2CN基团的式Ⅰ的化合物，该化合物由色谱法分离。通过对R代表-CH2CN基团的式Ⅰ的化合物的还原，例如在催化剂(如RaneyR镍)存在下进行氢化，得到了R代表-CH2CH2NH2基团的式Ⅰ的化合物。用本领域技术人员已知的方法可由后一化合物制备R代表基团-CH2CH2NR1R2，基团-CH2CH2N(R7)COR3或基团-CH2CH2N(R7)SO2R8，的式Ⅰ的化合物。R1代表硝基的式Ⅱa”的化合物，或式Ⅱ'的化合物或式Ⅰ'的化合物可分别转变成R1代表氨基的式Ⅱ'a的化合物，或式Ⅱ'的化合物或式Ⅰ'的化合物;然后通过已知的方法分别制备R代表基团-N(R7)COR3，基团-N(R7)CO(CH2)nNR1R2，基团-N(R7)CO(CH2)nNHCOR3，基团-N(R7)SO2R8，基团-N(R7)CONR9R10或-N(R7)CO(CH2)qCN的式Ⅱa的化合物，或式Ⅱ的化合物或式Ⅰ的化合物。
还可由R'代表氨基的式Ⅱ'a的化合物，或式Ⅱ'的化合物或式Ⅰ'的化合物分别制备R'代表羟基的式Ⅱ'a的化合物，或式Ⅱ'的化合物或式Ⅰ'的化合物;然后用已知方法分别制备R代表基团-O(CH2)nNR1R2，基团-O(CH2)nCONR1R2，基团-O(CH2)nCOOR7或基团-O(CH2)nSO2NR1R2的式Ⅱa的化合物，或式Ⅱ的化合物或式Ⅰ的化合物。
通过在碱(例如氢氧化钠)存在下与过氧化氢反应可由R为氰基的式Ⅰ的化合物制备R为氨基甲酰基的式Ⅰ的化合物。同样，可由R为氰基的式Ⅱa的化合物得到R为氨基甲酰基的式Ⅱ的化合物。
通过在碱(如碳酸钾)存在下与羟胺的反应也可由R为氰基的式Ⅰ的化合物制备R为-C(NH2)＝NOH基团的式Ⅰ的化合物。
通过分别对R代表氰基的式Ⅱa的化合物，或式Ⅱ的化合物或式Ⅰ的化合物还原，例如在催化剂如氧化铂存在下进行氢化，然后分别与合适的酰氯或酐，或与磺酰氯反应，可分别得到R代表基团-CH2NHCOR3或-CH2NHSO2R8的式Ⅱa的化合物，或式Ⅱ的化合物或式Ⅰ的化合物。同样，通过对中间体胺进行烷基化反应可分别制备R代表基团-CH2N(R7)COR13或基团-CH2N(R7)SO2R8(R7不是氢)的式Ⅱa的化合物，或式Ⅱ的化合物或式Ⅰ的化合物。
通过酰氯中间体分别与胺HNR1R2或与胺HN(R7)(CH2)pNR1R2或与胺HN(R7)(CH2)qCN反应可由R1代表羧基的式Ⅱa'的化合物制备R分别代表基团-CONR1R2或基团-CON(R7)(CH2)pNR1R2或基团-CON(R7)(CH2)qCN的式Ⅱa的化合物。
R代表基团-CON(R7)(CH2)qCN，基团-CH2CON(R7)(CH2)qCN，基团-N(R7)CO(CH2)qCN或基团-SO2N(R7)(CH2)qCN的式Ⅰ的化合物与盐酸在醇溶液中的反应可以以中间体的形式得到相应的亚酰胺化物(imidate)。如果该亚酰胺化物与等摩尔量的胺HNR4R5反应，则可得到R代表基团-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16基团-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，基团-N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15)＝NR16或基团-SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16(R16为氢)的式Ⅰ的化合物。如果亚酰胺化物与过量的胺HNR14R15反应，则可得到R代表基团-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝N-R16基团-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，基团-N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15)＝NR16或基团-SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16(R16不是氢)的式Ⅰ的化合物。如果亚酰胺化物与未被取代或用C1-C4烷基N-取代的1，2-乙二胺或与未被取代或用C1-C4烷基N-取代的1，3-二氨基丙烷反应，则可得到R代表基团-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝N-R16基团-CH2CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16，基团-N(R7)CO(CH2)qC(NR14R15)＝NR16或基团-SO2N(R7)(CH2)qC(NR14R15)＝NR16(其中R14和R16共同构成亚乙基或三亚甲基，R15代表氢或C1-C4烷基)的式Ⅰ的化合物。
通过与五氯化磷反应，然后与胺HNR4R5反应可由R代表氮上单取代的氨基甲酰基的式Ⅰ的化合物制备R代表基团-C(NR4R5)＝N-R6的式Ⅰ的化合物。
式Ⅲ的氨基酸包括，例如甘氨酸，丙氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，1-金刚烷基甘氨酸，2-金刚烷基甘氨酸，环丙基甘氨酸，环戊基甘氨酸，环己基甘氨酸，环庚基甘氨酸，1-氨基环丙烷甲酸，1-氨基环丁烷甲酸，1-氨基环戊烷甲酸，1-氨基环己烷甲酸，1-氨基环庚烷甲酸，1-氨基-4-甲基环己烷甲酸，2-氨基-2-金刚烷甲酸，2-氨基双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，9-氨基双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸和2-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(或2-氨基-2-降冰片烷甲酸)。
式Ⅲ的氨基酸是商业产品或可很容易地按一般方法制备。特别地，非商业氨基酸(Ⅲ)按Strecker合成法(Ann，1850，75，27)或按H.T.Bucherer等的合成法(J.Pract.Chem.，1934，141，5)制备，随后水解得到氨基酸，例如按H.T.Nagasawa等的方法(J.Med.Chem.，1973，16，(7)，823)制备2-氨基-2-金刚烷甲酸。
按B.Gasert等的方法(Groatica Chemica Acta，1976，40(2)，169-178)制备α-氨基-1-金刚烷基乙酸和α-氨基-2-金刚烷基乙酸。
按H.S.Tager等的方法(J.Am.Chem.Soc.，1972，94，968)制备2-氨基-2-降冰片烷甲酸。
按J.W.Tsang等的方法(J.Med.Che.，1984，27，1663)制备α-氨基环烷基甲酸。
按欧洲专利申请EP 477 049的方法制备(R)-和(S)-环戊基甘氨酸。
按Rudman等的方法(J.Am.Chem.Soc.，1952，74，551)制备(R)-和(S)-环己基甘氨酸。
还可催化氢化(R)-和(S)-苯基甘氨酸制备(R)-和(S)-环己基甘氨酸。
还可按J.Hill等的方法(J.Org.Chem.，1965，1321)由相应的外消旋N-乙酰基衍生物的立体定向酶催化水解而制备R或S构型的α-氨基环烷基甲酸。
式Ⅰ的化合物及其盐对上面引用的D.Gully等的刊物所描述的试验中的人的神经降压素受体具有很大的亲合力。更特别的是，相对于EP 0447 049中描述的IC50值等于或大于100nM的1-萘基和4-氯-1-萘基衍生物，本发明的化合物具有显著低的IC50值，即从1nM至50nM。具有特殊重要性的是T为甲基而R为氨基羰基、氨基羰甲基、乙酰氨基、N-甲基-N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基、氨基甲酰基甲氧基、N-[3-(N'，N'-二甲氨基)丙基]氨基羰基、N-[2-(N'，N'-二甲氨基)乙基]氨基羰基的式Ⅰ的产物。这些化合物比SR 48692活性大得多，从EP 0 477 049所述的1-萘基-3-吡唑甲酰胺的活性来看这是意料之外的。
在体内研究了式Ⅰ的化合物和它们的盐。按M.Poncelet等所述的技术(Naunyn Schmiedberg's Arch.Pharmacol.，1994，60，349-357)操作，观察到如下现象经口服本发明的化合物可以拮抗给小鼠单侧纹状体内注射神经降压素所引起的对侧转动。
此外，按D.Nisato等所述的技术(Life Sciences，1994，54，7，95-100)操作，发现如下现象，经静脉内施用本发明的化合物可抑制给麻醉的豚鼠静脉内注射神经降压素所引起的血压升高。
在这些试验中，EP 0447 049所述的化合物的活性比本发明的化合物的活性要低。
本发明的化合物及其药用盐具有低毒性;特别地，它们的急性毒性适于用作医药产品。就这种用途来说，可以把有效量的式Ⅰ的化合物或其药理上可接受的盐中的一种施用于哺乳动物，以治疗依赖于神经降压素的病理症状。因此本发明的化合物可用于治疗神经精神紊乱，尤其是伴有多巴胺能系统机能障碍的神经精神紊乱，例如精神病，更特别的是精神分裂症和运动疾病如帕金森病(D.R.Handrich等，Brain Research，1982，231，216-221和C.B.Nemeroff，Biological Psychiatry，1980，15(2)，283-302)。它们可用来诊断和/或治疗恶性肿瘤疾病，例如外科手术不能达到的人脑膜瘤(P.Mailleux，Peptides，1990，11，1245-1253)，前列腺癌(I.Sehgal等，Proc.Nat.Acad.Sei.，1994，91，4673-4677)和肺的小细胞癌(T.Sethi等，Cancer Res.，1991，51，3621-3623)。它们还可用于治疗运动原、分泌、溃疡性和/或胃肠肿瘤紊乱(A.Shulkes在“Gut PeptidesBio Chemistry and Physiology，Ed.J.Waish and G.J.Dockray，1994”中的综述)。因此本发明的化合物Ⅰ可用于治疗如下疾病过敏性肠综合症，腹泻，结肠炎，溃疡，胃肠道肿瘤，消化不良，胰腺炎和食管炎。本发明的化合物可以用于心血管病，还可用于伴有组胺释放的病理症状如炎性病变(D.E.Cochrane等，Faseb J.1994，8，7，1195)。本发明的化合物还可通过起吗啡的作用而用于止痛(M.O.Urban，J.Pharm.Exp.Ther.，1993，265，D，580-586)。
因此，根据其另一方面，本发明的主题是含有式Ⅰ的化合物或它们的药理上可接受的可能盐类作为活性成分的药物组合物。
在本发明的用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、经皮或直肠给药的药物组合物中，活性成分可以以单剂给药形式，以混合物的形式或与标准药物载体一起供给动物和人类。合适的单剂给药形式包括口服供药形式，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下和颊的供药形式，皮下、肌内或静脉内供药形式及直肠供药形式。
为了达到预期效果，活性成分的剂量为每天0.5-1000mg，优选2-500mg。
各单剂药可含0.5-250mg活性成分，优选1-125mg，与药物载体混合，这种单剂药可以每天供1-4次。
当以片剂形式制得固态组合物时，活性成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯树胶等混合。可以用蔗糖或用其它合适的物质包被药片，或可对它们进行处理，使它们具有持续或延缓的活性并连续释放出预定量的活性成分。
胶囊制剂通过如下方式得到把活性成分与稀释剂混合，然后把得到的混合物倒入软或硬胶囊中。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分和甜味剂(优选零卡甜味剂)，及羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作抗菌剂，以及调味剂和合适的着色剂。
水分散的粉剂或颗粒剂可含有活性成分和分散剂或湿润剂，或悬浮剂，如聚乙烯吡咯烷酮等，以及甜味剂或校味剂。
对于直肠给药，可以使用栓剂，该栓剂用在直肠温度下熔化的粘合剂，如可可脂或聚乙二醇制成。
对于肠胃外给药，使用相悬浮液、等渗盐溶液或无菌可注射的溶液，它们含有药理上相容的分散和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
活性成分还可以制成微胶囊的形式，随意混有一种或多种载体或添加剂。
为了改善本发明产物的溶解性，式Ⅰ的化合物或它们药理上可接受的盐还可以是与环糊精形成的复合体形式。
在本说明书和实施例中，使用了如下缩写MeOH甲醇EtOH乙醇Ether乙醚Iso ether异丙醚AcOEt乙酸乙酯MeCN乙腈DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜THF四氢呋喃HCl盐酸AcOH乙酸TFA三氟乙酸H2SO4硫酸NaOH氢氧化钠KOH氢氧化钾NH4OH氨水
Na2SO4硫酸钠P2O5五氧化二磷Me，MeO甲基，甲氧基Et乙基M.P.熔点RT室温Silica HMERCK(DARMSTAD)公司销售的硅胶60H。
NMR梳磁共振S单峰bs宽单峰d双峰t三重峰qr四重峰qt五重峰U.C.未分辨的杂峰mt多重峰制备14-(2，6-二甲氧基苯基)-4-氧桥-2-氧-3-丁烯酸甲酯钠盐将100g2，6-二甲基苯乙酮和7.5ml草酸乙酯在520ml无水MeOH中形成的溶液慢慢加到由12.7g钠和285ml无水MeOH制备的甲醇钠溶液中。反应混合物加热回流7小时并于室温下放置过夜。然后倾入2升异丙醚中，搅拌15分钟。通过过滤，用异丙醚洗涤并在真空下干燥得到预期产物，m＝120g，m.p.＝178℃。
肼3的制备制备2.11-肼基-4-硝基萘盐酸盐。
将1.9g亚硝酸钠于10ml水中形成的溶液加到5.2g4-硝基-1-萘胺于150ml浓盐酸、100ml1N盐酸和150ml AcOH中形成的、冷却到-5℃的悬浮液中。混合物在-5℃-0℃的温度下搅拌1小时15分钟。然后冷却至-15℃，极缓慢地加入12.5g二水合氯化亚锡于30ml浓HCl中形成的溶液。温度升至室温，反应混合物保持搅拌2.5小时。过滤混合物，然后用水溶解固体，并再次过滤混合物，得到5.9g预期产物。
制备2.24-氰基-1-肼基萘将4.09g亚硝酸钠于30ml水中形成的溶液加到8.35g4-氰基-1-萘胺于180ml 1N HCl中形成的，冷却到0℃的溶液中。反应混合物在0℃搅拌1小时15分钟。然后冷却至-10℃，缓慢加入41.75g二水合氯化亚锡于42ml浓HCl中形成的溶液。反应混合物搅拌1小时，温度升至室温。过滤混合物。将残余物悬浮于水中，加入20ml浓NaOH。经过过滤，用水漂洗，然后真空干燥得到预期产物，m＝8.6g。
制备2.34-肼基-1-萘磺酸盐酸盐。
将4g NaOH加入到22.33g 4-氨基-1-萘磺酸于125ml水中形成的悬浮液中。将混合物冷却到0℃，加入2ml浓NaOH，然后加入7.5g亚硝酸钠和125g冰以使温度维持在0℃。将得到的悬浮液注入75ml预先冷至0℃的浓HCl中，并在该温度下搅拌2小时15分钟。将反应混合物缓慢加到55g二水合氯化亚锡于50ml浓HCl和25ml水中形成的、已预先冷却到-10℃的溶液中。放置一夜后过滤，用1N HCl和水漂洗得到预期产物，m＝23.96g。
制备2.44-肼基-1-萘乙酸盐酸盐A)4-氨基-1-萘乙酸盐酸盐根据Y.Ogata等所述的方法(J.Org.Chem.，1951，16，1588)制备该化合物。
B)4-肼基-1-萘乙酸盐酸盐将3.18g前一步骤得到的化合物与30ml浓HCl和30mlAcOH在-5℃下混合。迅速加入1g亚硝酸钠于15ml水中形成的溶液，混合物在-5℃-+4℃的温度下搅拌2小时。然后加入14.2g二水合氯化亚锡于19ml浓HCl中形成的溶液，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。温度升至室温，反应混合物搅拌1小时。过滤混合物，并把收集到的晶体置于MeCN中搅拌1小时。过滤得到预期产物，m＝2.4g，m.p.＝180℃。
制备2.54-肼基-1-萘甲酸盐酸盐A)4-氨基-1-萘甲酸甲磺酸盐将2.8ml 1.6M的正丁基锂己烷溶液在氩气气氛下加到5g 4-溴-1-萘胺于90ml乙醚中形成的、冷却到-15℃的溶液中，混合物在-15℃下搅拌1小时。然后加入5g1，2-双(氯代二甲基甲硅烷基)乙烷于50ml乙醚中形成的溶液，混合物在-10℃下搅拌30分钟，温度升至室温。然后将混合物冷至-5℃，加入15ml 1.6M的正丁基锂己烷溶液，混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0-5℃的温度下将二氧化碳气流鼓泡到反应混合物中2小时。然后加入2.86ml氯代三甲基硅烷，混合物搅拌30分钟。然后加入水，用AcOEt萃取混合物，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。将残余物溶于丙酮中，加入1.46ml甲磺酸，抽滤形成的沉淀，并用乙醚洗涤。得到4g预期产物，m.p.＝180℃(分解)。
该化合物还可以按下述方法得到。
A1)4-氨基-1-萘甲酸将32g4-氰基-1-萘胺于400ml50%的KOH水溶液中形成的混合物加热回流过夜。冷却后往反应混合物中加入800ml水，滤除不溶物。滤液冷却到+5℃，加入浓HCl酸化至pH为5。抽滤形成的沉淀，干燥后得到35g预期产物。
该化合物还可按下述方法的两步得到。
A”)4-硝基-1-萘甲酸该化合物按J.Am.Chem.Soc.，1929，51，1831-1836中的方法由4-硝基-1，8-萘二甲酸酐制备。
B”)4-氨基-1-萘甲酸盐酸盐在8巴的压力下和RaneyR镍存在下，35g在步骤A”中制备的化合物、1升MeOH和200mlDMF的混合物在帕尔装置中被氢化。4小时后滤除催化剂，滤液在真空下蒸发。用水溶解残余物，混合物搅拌过夜，抽滤沉淀物。将沉淀溶于盐酸的饱和MeOH溶液中，加入乙醚直至出现沉淀。抽滤后干燥，得到21.4g预期产物。
B)4-肼基-1-萘甲酸盐酸盐在0℃下混合2.4g4-氨基-1-萘甲酸盐酸盐和80ml浓HCl。加入0.89g亚硝酸钠于19ml水中形成的溶液，混合物在2-3℃下搅拌2小时。然后冷却至-10℃，缓慢加入9.7g二水合氯化亚锡于90ml浓HCl中形成的溶液。温度升至室温，混合物保持搅拌30分钟。加入200ml水，混合物搅拌30分钟，抽滤形成的固体。用MeCN溶解固体，抽滤，用乙醚洗涤，干燥，得到2.2g预期产物，m.p.＝190℃。
这种化合物也可按照以下三步法制备。
A″′)N-叔丁氧基羰基-4-溴-1-萘胺将5g4-溴-1-萘胺和二碳酸二叔丁酯的120ml叔丁醇混合物加热回流20小时。由此得到的反应混合物到入250ml水;沥干由此形成的沉淀，水洗，溶入DCM，有机相用Na2SO4干燥并真空蒸掉溶剂。得到6.9g预期产物;m.p.＝134℃。
B″′)4-叔丁氧羰基氨基萘-1-甲酸在氮气气氛下，将21.3ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液加到5g步骤A得到的化合物的100ml乙醚溶液(冷却到10℃)中。混合物于0℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到-10℃，然后将二氧化碳气流鼓入反应混合物15分钟。然后，加250ml水，潷除之后，用乙醚洗涤水相。然后，加AcOH将水相酸化到pH6，用DCM萃取，有机相用Na2SO4干燥，真空蒸掉溶剂。得到2.7g预期产物，m.p.＝214℃。
C″′)4-氨基萘-1-甲酸甲磺酸盐在室温下，将15.8ml甲磺酸的50ml DCM溶液滴加到7g步骤B)得到的化合物的70mlDCM悬浮液中。于室温搅拌45分钟后，往反应混合物中加150ml乙醚，并沥干由此形成的沉淀。用乙醚洗涤沉淀物并干燥之后，得到6.5g预期产物，m.p.＝196℃(分解)。
制备2.64-肼基-1，8-萘二甲酰亚胺盐酸盐
A)4-磺基-1，8-萘二甲酰亚胺钾盐在60-70℃下将25g4-磺基-1，8-萘二甲酸酐钾盐和300ml30%氨水溶液的混合物搅拌2小时。室温下放置一天后，抽滤形成的沉淀物，用水洗涤，然后用EtOH洗涤。得到21g预期产物，m.p.＞300℃。
B)4-肝基-1，8-萘二甲酰亚胺盐酸盐将7g前一步骤得到的化合物，3.5ml一水合肼和100ml水的混合物加热至80℃，保持4天。冷却后，加入1N HCl酸化至pH为1，抽滤形成的沉淀。在EtOH/乙醚混合物中研制，然后抽滤得到3.5g预期产物，m.p.＝278℃。
制备2.7N-氨基-4-肼基-1，8-萘二甲酰亚胺(化合物5)将25g4-磺基-1，8-萘二甲酸酐钾盐和50ml一水合肼的混合物加热至120℃，保持1.5天。冷却后往反应混合物中加水，抽滤形成的沉淀并干燥，得到15.7g预期产物，m.p.＝260℃。
酯Ⅱa，Ⅱ'a和Ⅱ”a的制备制备3.15-(2，6-二甲氧基苯基)-1-(4-硝基-1-萘基)-3-吡唑羧酸甲酯(Ⅱ'aR1＝NO2;T＝Me)将10g制备2.1中得到的化合物，13.5g制备1中得到的化合物和200ml AcOH的混合物加热回流5小时30分钟。滤除不溶物之后，将滤液注入2升水和冰的混合物中。滤出得到的沉淀，在300ml异丙醚中搅拌。过滤后得到14.8g预期产物，m.p.＝180℃。
制备3.21-(4-氰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝CN，T＝Me)将8.6g制备2.2中得到的化合物，13.5g制备1中得到的化合物和85mlAcOH的混合物加热回流5小时15分钟。室温下放置一夜后，将反应混合物注入水和冰的混合物中。滤出得到的沉淀，用水洗涤。产物在硅胶上进行层析，用DCM洗脱，然后用DCM/AcOEt(982;V/V)洗脱。得到5.38g预期产物，m.p.＝165℃。
制备3.35-(2，6-二甲氧基苯基)-1-(4-磺基-1-萘基)-3-吡唑甲酸甲酯(Ⅱ'aR1＝SO3H，T＝Me)将22.9g制备2.3中得到的化合物，21.65g制备1中得到的化合物和150ml AcOH的混合物加热回流2小时。冷却后，将反应混合物注入水和冰的混合物中，滤除得到的沉淀。冷却滤液，加入浓NaOH把pH调至5-6。滤出得到的沉淀，用水洗涤。得到28.66g预期产物，m.p.＝236℃。
制备3.41-[4-(羧甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CH2COOH;T＝Me)将2.4g制备2.4中得到的化合物、2.8g制备1中得到的化合物和50ml AcOH的混合物加热至60-70℃，保持2.5小时。冷却后往混合物中加水，分离形成的粘性油。将该油溶于EtOH中，并缓慢加入到水溶液中。搅拌混合物1小时，滤出得到的沉淀。得到2.8g预期产物，m.p.＝200℃。
制备3.55-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(乙基甲酰氨基-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝NHCOEt;T＝Me)将0.87g制备3.1中得到的化合物、0.3g10%披钯木炭和5ml丙酸酐于5mlDMF中形成的混合物在大气压力下于80℃氢化33小时。然后加入0.5ml吡啶，混合物在室温下搅拌下过夜。用硅藻土过滤混合物，用MeOH漂洗过滤器，滤液在真空下蒸发。在硅胶H上进行层析，用甲苯/AcOEt(7030;V/V)混合物洗脱。得到0.45g预期产物，m.p.＝110℃。
制备3.61-[4-(乙酰氨基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CH2NHCOMe;T＝Me)将2g制备3.2中得到的化合物、30ml乙酸酐和0.2g氧化铂的混合物在大气压力下于60℃下氢化12小时，然后在100℃下氢化8小时。用硅藻土过滤之后，用AcOEt洗涤，然后往滤液中加水。用AcOEt萃取滤液，有机相用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。在硅胶H上进行层析，用DCM/AcOEt的梯度液(982，V/V至6040，V/V)洗脱之后得到0.9g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.95ppms3H3.5ppmbs6H3.9ppms3H4.75ppmd2H6.55ppmd1H6.95ppmS1H7.15-8.25ppmU.C.7H8.5ppmt1H制备3.75-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(二甲氨基磺酰基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-SO2N(Me)2;T＝Me)A，1-[4-氯代磺酰基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(Ⅱ′a)R′＝-SO2Cl;T＝Me)5g制备3.3中得到的化合物和3.21g五氯化磷于100mlDCM中的混合物在室温下搅拌5小时。混合物在真空下蒸干，残余物加热至100℃保持1小时。室温放置过夜。用甲苯、DCM和1，2-二氯乙烷溶解几次残余物，每次溶解之后均真空蒸发。得到5.9g预期产物，该产物无需进一步处理就可用于下一步骤。
B，5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(二甲氨基磺酰基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-SO2N(Me)2;T＝Me)将气态二甲胺导入5.9g上一步骤中得到的化合物于100mlDCM中形成的溶液中45分钟。上一溶液中加入1，2-二氯乙烷和DMF直至化合物溶解。然后使混合物室温放置搅拌3小时30分钟。滤除某些不溶物之后，真空蒸发滤液。用AcOEt萃取残余物，用水洗涤有机相，并用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。得到2..67g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)2.65ppms6H3.35ppmbs6H6.45ppmd2H6.95ppms1H7.15ppmt1H7.3-8.8ppmU.C.6H制备3.85-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N[3-(N，N′-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-SO2N(Me)(CH2)3N(Me)2;T＝Me)
将2.34g制备3.7的步骤A中得到的化合物在回流下溶于50ml甲苯中，混合物冷却至室温，加入1.4mlN，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺。然后将混合物在室温下搅拌2小时45分钟，加入0.7mlN，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺。室温搅拌45分钟后，滤除某些不溶物，真空蒸发滤液。用AcOEt萃取残余物，水洗有机相，用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。产物在硅胶上进行层析，用DCM/MeOH(1006，V/V)混合物洗脱。得到0.82g预期产物，m.p.＝87℃。
制备3.91-[4-(氨基甲酰基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CH2CONH2;T＝Me)将1.4g制备3.4中得到的化合物和3ml亚硫酰氯于30mlDCM中的混合物加热至40℃保持3小时;然后真空蒸发至干。将上面制备的酰基氯于THF中形成的溶液加到20ml0.4N的氨的THF溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，真空蒸除溶剂。用水溶解残余物，滤出形成的沉淀。得到预期产物，该产物无需进一步处理就用于制备4.8中。
制备3.101-(4-氨基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧基苯基-3-吡唑甲酸甲酯
(Ⅱ′a)R′＝NH2;T＝Me)在大气压力下将7.5g制备3.1中得到的化合物和0.75gRaney镍于200mlMeOH的混合物室温氢化6天。通过硅藻土过滤反应混合物，用100mlDMF洗涤过滤器，真空蒸除溶剂。在异丙醚中结晶后得到0.7g预期产物，m.p.-246℃。
制备3.115-(2，6-二甲氧基苯基)-1-(4-羟基-1-萘基)-3-吡唑甲酸甲酯(Ⅱ′a)R′＝OH;T＝Me)将0.475g亚硝酸钠于25ml水中形成的溶液加到2.5g制备3.10中得到的化合物于50ml35%H2SO4中形成的、冷却到0℃的混合物中。混合物在3℃下搅拌1.5小时，滤出形成的晶体后干燥得到1.3g重氮盐。将制得的重氮盐加到130g硝酸铜于800ml水中形成的溶液中，混合物搅拌30分钟。然后加入1g硫酸铁，混合物搅拌2小时。过滤反应混合物之后，用MeOH溶解残余物，在骨炭存在下搅拌。用硅藻土过滤混合物，真空蒸发滤液。在EtOH中结晶后得到0.69g预期产物，m.p.＝240℃。
制备3.125-(2，6-二甲氧基苯基)-1-｛4-[3-(N，N-二甲氨基)丙基]-1-萘基｝-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-O(CH2)3N(Me)2;T＝Me)
混合0.44g制备3.11中得到的化合物、0.19ml50%的氢氧化钯水溶液和1mlMeOH，然后蒸发混合物至干。用5mlDMF溶解残余物，加入0.48g3-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐，然后加入1.44g碳酸钾。混合物加热至60℃保持3小时。冷却后加水，用AcOEt萃取混合物，有机相用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。产物在硅胶上进行层析，用DCM/MeOH/NH4OH(10050.5，V/V/V)混合物洗脱，得到0.25g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.9ppmqt2H2.1ppms6H2.4ppmmt2H3.35ppms6H3.7ppms3H4.1ppmt2H6.35ppmd2H6.8ppms1H6.95-8.1ppmU.C.7H制备3.131-[4-(氨基甲酰基甲氧基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-OCH2CONH2;T＝Me)
混合0.39g制备3.11中得到的化合物、0.17ml50%的氢氧休钯水溶液和1mlMeOH，然后蒸发混合物至干。用5mlDMF溶解残余物，加入0.193g乙-溴代乙酰胺。混合物加热至60℃，保持2小时。冷却后加水，用AcOEt萃取混合物，有机相用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。得到0.28g预期产物，该产物无需进一步处理就用于制备4.10中。
制备3.141-(4-羧基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(Ⅱ′a)R′＝COOH;T＝Me)将2.0g制备2.5中得到的化合物、2.65g制备1中得到的化合物和200mlMeOH的混合物加热回流3小时。冷却后加入700ml水，抽滤形成的沉淀。用1，4-二恶烷溶解沉淀，真空蒸除溶剂。干燥后得到2.75g预期产物m.p.＝240℃。
制备3.155-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CONH(CH2)3N(Me)2;T＝Me)将0.5g制备3.14中得到的化合物和5ml亚硫酰氯的混合物搅拌2小时，然后在真空下浓缩混合物。用5mlDCM溶解得到的酰基氯，然后将该溶液滴加到0.165mlN，N-二甲基-1，3-丙二胺和0.172ml三乙胺于10mlDCM中形成的溶液中，混合物室温搅拌过夜。将水加到反应混合物中，沉降后分离有机相，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。得到0.52g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.8-2.0ppmmt2H2.8ppms6H3.05-3.40ppm2t4H3.4ppms6H6.5ppmd2H7.0ppms1H7.1-7.2ppmt1H7.4ppmd1H7.45-7.70ppmU.C.4H8.20ppmmt1H制备3.165-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CONH(CH2)2N(Me)2;T＝Me)该化合物按制备3.15中所述程序由0.5g制备3.14中得到的化合物5ml亚硫酰氯，然后是0.155mlN，N-二甲基乙二胺和0.196ml三乙胺制备。得到0.6g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)2.8ppms6H3.2-3.8ppmU.C.10H3.9ppms3H6.8ppmd2H7.0ppms1H7.2ppmt1H7.4ppmd1H7.45-7.70ppmU.C.3H7.8ppmd1H8.3ppmU.C.1H10.2ppmbs1H制备3.171-｛4-[N-(氰甲基)氨基甲酰基]-1-萘基｝-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CONHCH2CN;T＝Me)该化合物按制备3.15中所述程序由1.22g制备3.14中得到的化合物，12ml亚硫酰氯，然后是0.269g氨基乙腈盐酸盐和0.8ml三乙胺制备。在EtOH中结晶后得到0.77g预期产物，m.p.＝138-140℃。
制备3.18
1-｛4-[N-(2-氰乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1-萘基｝-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CONH(Me)CH2CH2CN;T＝Me)该化合物按制备3.15中所述程序由10g制备3.14中得到的化合物15ml亚硫酰氯，然后是2.4ml3-甲基氨基丙腈和3.3ml三乙胺制备。得到12g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)2.6ppms3H2.8ppmt2H3.3ppms6H3.9ppmU.C.5H6.4ppmd2H6.9ppms1H7.1ppmt1H7.2-7.8ppmU.C.6H制备3.195-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-CONHMe;T＝Me)将4g制备3.14中得到的化合物和20ml亚硫酰氯于20mlDCM中的混合物加热至40℃，保持2小时，然后真空浓缩。用40mlDCM溶解得到的酰基氯，将该混合物滴加到4ml40%的甲胺水溶液于80mlMeOH中形成的，预先冷却到5℃的溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，用水溶解残余物，抽滤形成的沉淀。干燥后得到预期产物，该产物无需进一步处理就用于制备4.15中。
制备3.205-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(6-乙酰氨基己酰氨基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯(ⅡaR＝-NHCO(CH2)5NHCOMe;T＝Me)A，6-乙酰氨基己酰氯将0.37g6-乙酰氨基己酸和2.5ml亚硫酸氯的混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩，得到的酰基氯无需进一步处理就用于下一步骤中。
B，5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(6-乙酰氨基己酰氨基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯将0.5g制备3.10中得到的化合物和0.5ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺于5mlMeCN中的混合物室温搅拌一夜。然后加入前一步中所得化合物在5mlMeCN中形成的溶液，接着加入2ml三乙胺。混合物室温搅拌2天，加入5mlMeOH和5mlH2O。混合物搅拌15分钟，真空浓缩。用50mlDCM萃取残余物，用水和1NHCl溶液洗有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩溶剂。得到0.7g预期产物，该产物无需进一步处理就用于制备4.16中。
制备3.215-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯。
(ⅡaR＝-CON(Me)(CH2)3N(Me)2;T＝Me)。
按照制备3.15中所述的程序，由0.5g得自制备3.14的化合物，5ml亚硫酰氯，0.120ml N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺和0.170ml三乙胺制备这种化合物，得到0.43g预期产物。
制备3.225-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸甲酯。
(ⅡaR＝-CON(Me)(CH2)2N(Me)2;T＝Me)。
按照制备3.15中所述的程序，由0.5g得自制备3.14的化合物，5ml亚硫酰氯，0.179ml N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺和0.2ml三乙胺制备这种化合物。得到0.4g预期产物。
制备3.235-(2，6-二甲氧苯基)-1-[1，3(2H)-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑甲酸甲酯。
将2g得自制备2.6的化合物，2.4g得自制备1的化合物和50ml ACOH的混合物加热回流3小时。冷却后，加入水并排出生成的沉淀物。在硅胶上对沉淀物进行层析，用DCM/MeOH(1002;V/V)混合物洗脱，得到2.4g预期产物，m，p.＝138℃(分解)。
制备3.245-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2-氨基-1，3(2H)-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑甲酸甲酯。
(Ⅱ″aT＝Me)。
将3g得自制备2.7的化合物，3.6g得自制备1的化合物和70ml AcOH的混合物加热至70℃保持2小时。真空浓缩混合物，用水浸溶残余物，排出生成的沉淀物并使之干燥。在硅胶上对沉淀物进行层析，用DCM.AcOH(100∶5;V/V)混合物洗脱，得到3.3g预期产物，该产物不需进一步处理即可用于制备4.20。
酸Ⅱ，Ⅱ′和Ⅱ″的制备制备4.15-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-硝基-1-萘基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ′R′＝-NO2;T＝Me)。
将14.8g得自制备3.1的酯，5.8g KOH，12ml水和50mlMeOH的混合物加热1小时30分钟至40℃。真空蒸发掉溶剂并用250ml水浸溶残余物。加入1NHCl于10℃使混合物酸化至pH1。过滤出生成的沉淀物并用水洗两次。在异丙醚中重结晶后得到14.64g预期产物。m.p.＝255℃。
制备4.25-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(乙烷甲酰氨基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(ⅡR＝-NHCOEt;T＝Me)。
将0.35g得自制备3.5的化合物，和0.079g氢氧化锂-水合物在2mlEtOH中的混合物在室温下搅拌4小时30分钟。真空蒸发混合物，将残余物浸溶于5ml 1NHCl中并搅拌混合物1小时。过滤并用水洗涤后得到0.27g预期产物，m.p.＝168℃。
制备4.31-(4-氰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CN;T＝Me)。
将4.88g得自制备3.2的酯和1.2mlo浓NaOH在500ml MeOH中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物加热3小时至40℃并真空浓缩至1/2体积。加入1.2ml浓NaOH并将混合物加热6小时至40℃。在室温下保持48小时后，将反应混合物部分浓缩并倒入水和冰的混合物中。用乙醚萃取得到的混合物，加入1.2NHCl使水相酸化至pH4并用AcOEt萃取，用硫酸钠干燥有机相并真空蒸发掉溶剂。得到4.6g预期产物，m.p.＝216℃。
制备4.41-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CONH2;T＝Me)。
将1.48g得自制备3.2的化合物，3ml 6N NaOH和3ml过氧化氢(33%水溶液)在15ml 95%EtOH中的混合物加热回流1小时20分钟。然后在室温下搅拌过夜。过滤出得到的沉淀物并用95%EtOH漂洗。向所收集的固体的水悬液中，加入浓盐酸至pH1。过滤，用水洗并干燥后得到0.92g预期产物，m.p.＝305℃。
制备4.51-[4-(乙酰氨基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CH2NHCOMe;T＝Me)。
将0.8g得自制备3.6的化合物和0.1g氢氧化锂-水合物在12ml MeOH中的混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入水和冰的混合物中并用乙醚洗涤得到的混合物。加入1.2N MCl使水相酸化至pH2。过滤出生成的沉淀物，用水洗涤并用P2O5真空干燥后得到0.58g预期产物，m.p.＝252℃。
制备4.6
5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(二甲氨基磺酰基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-SO2N(Me)2;T＝Me)。
在室温下将0.6g KOH的0.5ml水溶液加入到2.15g得自制备3.7的化合物的15ml二噁烷溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后放置过夜。真空下部分浓缩所说的混合物并在室温下搅拌4小时。将混合物倒入水和冰的混合物中并用乙醚洗涤得到的混合物。加入1.2N HCl使水相酸化至pH4-5。过滤出生成的沉淀物，用水洗涤并用P2O5真空干燥后得到2g预期产物，m.p.＝209℃。
制备4.75-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-SO2N(Me)(CH2)3N(Me)2;T＝Me)。
在室温下将0.2g KOH的0.5ml水溶液加入到0.82g得自制备3.8的化合物的16ml二噁烷溶液中。在室温下搅拌混合物1天，然后倒入水和冰的混合物中。用乙醚洗涤得到的混合物并加入1N HCl使水相酸化至pH1。然后用DCM萃取混合物，用硫酸钠干燥有机相并真空蒸发掉溶剂。在乙醚中结晶后得到预期产物，m.p.＝176℃。
制备4.81-[4-(氨基甲酰基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CH2CONH2;T＝Me)。
将得自制备3.9的化合物和0.35gKOH在10ml95%EtOH中的混合物加热回流2小时。真空蒸发反应混合物并用1NHCl溶液浸溶残余物。过滤出生成的沉淀物，然后干燥，得到1.3g预期产物，m.p.＝262℃。
制备4.95-(2，6-二甲氧苯基)-1-｛4-[3-(N，N-二甲氨基)丙氧基]-1-萘基｝-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-O(CH2)3N(Me)2;T＝Me)。
将0.25g得自制备3.12的化合物和0.025g氢氧化锂-水合物在3ml MeOH和0.4ml水中的混合物加热至60℃保持2小时。真空蒸发含水介质并加入1NHCl将其中和至pH7。过滤出生成的沉淀物，然后干燥，得到0.19g预期产物，该产物不需进一步处理即可用于实施例16。
制备4.101-[4-(氨基甲酰基甲氧基)-1-萘基]-5-(2.6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-OCH2CONH2;T＝Me)。
将0.28g得自制备3.13的化合物和0.029g氢氧化锂-水合物在3mlMeOH和3ml水中的混合物加热至60℃保持4小时。真空蒸发混合物，加入水并用1NHCl使得到的混合物酸化至pH2。过滤出生成的沉淀物，然后干燥，得到0.31g预期产物，m.p.＝224℃。
制备4.115-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-｛N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CONH(CH2)3N(Me)2;T＝Me)。
将0.5g得自制备3.15的化合物和0.058g氢氧化锂-水合物在15ml MeOH和5ml水中的混合物加热回流2小时。加入1N HCl溶液至pH6并真空浓缩混合物。用饱和NaCl溶液浸溶残余物，加入DCM并排出生成的固体。将此固化浸溶于EtOH中，滤除某些不溶物并真空蒸发滤液。得到0.41g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.5to1.7ppmqt2H2.2ppms6H2.4ppmu.c.2H3.2ppmu.c.2H3.3ppms6H6.4ppmd2H6.7ppms1H7.1ppmt1H7.2ppmd1H7.3to7.5ppmu.c.4H8.0ppmu.c.1H8.6ppmt1H
制备4.125-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-｛N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CONH(CH2)2N(Me)2;T＝Me)。
将0.6g得自制备3.16的化合物和0.088g氢氧化锂-水合物在10ml MeOH和10ml水中的混合物加热至70℃保持2小时。真空浓缩混合物，用饱和NaCl溶液浸溶残余物，加入1N HCl溶液至pH6.5，用DCM萃取混合物，用Na2SO4干燥有机相并真空蒸发掉溶剂，得到0.44g预期产物，该产物不需进一步处理即可用于实施例20。
制备4.131-｛4-[N-(氰基甲基)氨基甲酰基]-1-萘基｝-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CONHCH2CN;T＝Me)。
将0.77g得自制备3.17的化合物和0.118g氢氧化锂-水合物在15ml MeOH和10ml水中的混合物加热回流1小时30分钟，然后真空浓缩。用饱和NaCl溶液浸溶残余物，用DCM萃取混合物，用Na2SO4干燥有机相并真空蒸发掉溶剂。得到0.55g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)
3.4ppms6H3.8ppms2H6.4ppmd2H6.8ppms1H7.1ppmt1H7.3ppmd1H7.4to7.6ppmu.c.4H8.2ppmu.c.1H8.8ppmu.c.1H制备4.141-｛4-[N-(2-氰基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1-萘基｝-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CON(Me)CH2CH2CN;T＝Me)。
将8g得自制备3.18的化合物和0.77g氢氧化锂-水合物在100mlMeOH和100ml水中的混合物在室温下搅拌过夜。加水稀释反应混合物，然后加入1N HCl至pH2并排出生成的沉淀物。干燥后，得到7.36g预期产物，m.p.＝145℃。
制备4.155-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CONHMe;T＝Me)。
将得自制备3.19的化合物和0.69g氢氧化锂-水合物在50ml MeOHt 50ml水中的混合物加热至50℃保持3小时。加入10%HCl溶液至pH2并排出生成的沉淀物。干燥后，在MeOH中使该化合物重结晶，得到3.3g预期产物，m.p.＞260℃。
NMR谱(200MHz，DMSO)2.8ppms3H3.4ppms6H6.4ppmd2H6.8ppms1H7.1ppmt1H7.35to8.20ppmu.c.6H8.45ppmqr1H制备4.165-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(6-乙酰氨基己酰氨基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-NHCO(CH2)5NHCOMe;T＝Me)。
将0.7g得自制备3.20的化合物和0.18g氢氧化锂-水合物在5ml 1，4-二噁烷和1ml水中的混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，将残余物浸溶于10ml MeOH和5ml水中并在超声浴中将得到的混合物加热至45℃保持2小时。真空浓缩混合物，将残余物浸溶于20ml水中，用30ml乙醚洗涤混合物，加入浓H2SO4使水相酸化至pH1并用500ml AcOEt萃取两次，有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发。得到0.4g预期产物，m.p.＝140℃。
制备4.175-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-｛N-甲基-N[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸。氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑甲酸。
(Ⅱ∶R＝-CON(Me)(CH2)2N(Me)2;T＝Me)。
将0.38g得自制备3.22的化合物和0.052g氢氧化锂-水合物在5ml MeOH和5ml水中的混合物加热回流2小时，真空浓缩混合物，用饱和NaCl溶液浸溶残余物，加入1NHCl至pH6.5，用DCM萃取混合物，用Na2SO4干燥有机相并真空蒸发掉溶剂，得到0.32g预期产物。
制备4.195-(2.6-二甲氧苯基)-1-[1，3(2H)-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑甲酸。
将2.4g得自制备3.23的化合物，0.375g氢氧化锂-水合物，10ml MeOH和10ml水的混合物在室温下搅拌过夜，然后加热2小时至60℃。冷却后，加入1N HCl使混合物酸化至pH2，并排出生成的沉淀物。得到2.3g预期产物，m.p.＝190℃(分解)。
制备4.205-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2-氨基-1，3(2H)-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑甲酸盐酸化物。
(Ⅱ″∶T＝Me)。
将3.3g得自制备3.24的化合物，0.7g氢氧化锂-水合物，15ml MeOH和15ml水的混合物在室温下搅拌过夜。加入1N HCl使反应混合物酸化至pH2，排出生成的沉淀物并使之干燥。得到2.76g预期产物，m.p.＝180℃。
制备4.215-(2，6-二甲氧苯基)-1-[2-乙酰氨基-1，3(2H)-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑甲酸。
将2.26g得自制备4.20的化合物，1.13ml乙酸酐，0.407g碳酸氢钠和75mlAcOH的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，排出生成的沉淀物并使之干燥。得到1.9g预期产物，m.p.＝250℃。
化合物Ⅲ的制备(S)-环己基甘氨酸甲酯盐酸化物。
A)(S)-N-叔丁氧羰基环己基甘氨酸。
在室温、70巴压力下将10.7g(S)-N-叔丁氧羰基苯基甘氨酸和2g 5%铑/氧化铝在100ml MeOH中的混合物氢化4天。用CeliteR滤除催化剂并真空蒸发滤液。得到11.1g预期产物。
αD20°＝+3.5[C＝1;DMF]B)(S)-环己基甘氨酸三氟乙酸盐。
将50ml TFA迅速加入到冷却至0℃的，11g得自前一步的化合物的50mlDCM溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时并真空蒸发。将残余物浸溶于异丙醚中并过滤出生成的沉淀物。得到7.6g预期产物，m.p.＞260℃。
C)(S)-环己基甘氨酸甲酯盐酸化物。
将10ml亚硫酰氯滴加到冷却至-10℃的1.2g得自前一步的化合物的200ml MeOH溶液中。使混合物降回到室温并加热回流2小时。将混合物蒸发至干，将残余物浸溶于甲苯中，然后真空蒸发混合物;重复此操作两次。得到1g预期产物，m.p.＞260℃。
NMR谱(200MHz，DMSO)0.8to2.1ppmu.c.11H2.6ppmDMSO3.4ppmDHO3.8ppms3H3.95ppmd1H8.6ppmbs3H实施例12-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-甲酰氨-1-萘基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-NHCHO;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
A)5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-硝基-1-萘基)-3-吡唑碳酰氯。
将14.6g在制备4.1中制得的酸在100ml DCM和30ml亚硫酰氯中的溶液加热回流4小时。真空蒸发混合物，用DCM浸溶残余物并再次蒸发混合物。所得到的酰基氯不需进一步处理即可用于下一步。
B)2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-硝基-1-萘基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ′∶R′＝-NO2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
在室温下将在前一步中制得的酰基氯的20mlDCM溶液加入到6.8g 2-氨基-2-金刚烷羧酸在100ml DMF和20ml吡啶中的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌过夜并真空蒸发掉溶剂。用200ml 1N HCl浸溶残余物并过滤出生成的沉淀物。在MeCN中两次连续重结晶后得到10g预期产物，m.p.＝268℃。
C)2-[1-(4-氨基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ′∶R′＝-NH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
在室温、大气压下将0.2g在前一步中制得的化合物和0.05g10%钯/炭在200ml EtOH中的混合物氢化4小时。过滤反应混合物并真空蒸发掉溶剂。在异丙醚中结晶和在MeOH中重结晶后得到0.15g预期产物，m.p.＝222℃。
D)-2-[5-(2，6-二甲氧苯基)-1-(4-甲酰氨基-1-萘基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
将0.2g在前一步中制得的化合物与1ml甲酸(99-100%;d＝1.22)在2ml乙酸酐中的混合物搅拌1小时。过滤反应混合物并用异丙醚洗涤收集的固体。在100℃下真空干燥后得到0.17g预期产物，m.p.＝270℃。
实施例22-｛5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(甲基磺酰氨基)-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-NHSO2Me;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.3g在实施例1步骤C中制得的化合物，0.3g三甲基甲硅烷基氯和1.6ml三乙胺在30ml THF中的混合物在室温下搅拌1小时。加入0.09ml甲磺酰氯并将混合物加热回流23小时30分钟。真空蒸发混合物，用DCM萃取残余物，有机相用1NHCl和用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。在硅胶上对产物进行层析，用DCM，然后用DCM/MeOH(97∶3;V/V至88∶12;V/V)混合物洗脱，得到0.15g预期产物，m.p.＝200℃(分解)。
实施例32-[1-(4-乙酰氨基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-NHCOMe;T＝Me，AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
A)2-[1-(4-乙酰氨基-1-萘基-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基]-4-螺[金刚烷-2，4′-(2′-噁唑啉-5-酮]。
将0.2g在实施例1步骤C中制得的化合物与6ml乙酸酐的混合物在室温下搅拌50分钟。真空蒸发混合物并用5%碳酸钠水溶液浸溶残余物。过滤出沉淀物，用水洗并在干燥器中干燥。在硅胶H上对产物进行层析，用DCM/AcOEt(95∶5;V/V)混合物洗脱。在异丙醚中结晶后得到0.093g预期产物，m.p.＝213℃(分解)。
B)2-[1-(4-乙酰氨基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基)-2-金刚烷甲酸。
将0.09g在前一步中制得的化合物在2mlTFA和2mlDCM中的溶液在室温下放置15天。真空蒸发掉溶剂并用乙醚浸溶残余物。过滤并用乙醚洗涤后得到0.065g预期产物，m.p.＝213℃(分解)。
实施例42-｛5-(2，6-二甲氧苯基)-1-[4-(乙烷甲酰氨基)-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-NHCOEt;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
在氮气环境下将0.14g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和0.3ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在7mlMeCN中的混合物加热回流2小时30分钟。将混合物保存在室温下。另外，将0.1ml氯甲酸异丁酯加入到冷却到+5℃的，0.31g在制备4.2中制得的化合物和0.1ml三乙胺的5ml DCM溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将此溶液倒入上述甲硅烷基衍生物溶液中并在室温、氮气环境下放置4天。加入1N HCl使混合物酸化至pH1并用DCM萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。在回流下将残余物浸溶于环己烷中，发生沉降后，在回流下用异丙醚萃取产物。经冷却至室温结晶后得到0.15g预期产物，m.p.＝192℃。
实施例52-[1-(4-氯基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-CN;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
A)1-(4-氰基1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑碳酰氯。
按照实施例1步骤A中所述的程序，由0.5g得自制备4.3的化合物和0.32ml亚硫酰氯制备这种化合物。得到0.47g预期产物，该产物不需进一步处理即可用于下一步。
B)2-[1-(4-氰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
按照实施例1步骤B中所述的程序，由0.47g上一步的酰基氯和0.25g 2-氨基-2-金刚烷羧酸制备这种化合物。真空蒸发后，用DCM浸溶残余物并过滤出生成的沉淀物。在硅胶H上对残余物进行层析，用DCM/AcOEt/AcOH(95∶4.5∶0.5;V/V/V)混合物洗脱。在乙醚中结晶后得到0.152g预期产物，m.p.＝290℃。
实施例62-｛1-[4-(羟基亚氨基甲酰氨基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金铡烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝ ;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.2g盐酸羟胺的10ml MeOH溶液加入到0.2g在实施例5中制得的化合物的20ml EtOH溶液中;然后导入0.2g碳酸钾的4ml水溶液。将反应混合物加热回流2天，然后真空下部分浓缩。加入水并过滤出生成的沉淀物后得到0.15g预期产物，m.p.＝230℃。
实施例72-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-CONH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.2g在实施例5中制得的化合物，0.4ml过氧化氢(33%水溶液)和0.4ml6NNaOH在25ml 95% EtOH中的混合物加热回流2天。然后将0.4ml过氧化氢和0.4ml 6N NaOH加入到反应混合物中并继续回流1天。过滤后，用水稀释滤液并用DCM萃取。加入浓HCl使水相酸化至pH2。过滤出生成的沉淀物并用水洗。结晶后得到0.128g预期产物，m.p.＝287℃。
实施例7的化合物也可以按照下述方法得到。
2-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸。
按照实施例4中所述的程序，由0.45g得自制备4.4的化合物和0.22g2-氨基-2-金刚烷甲酸制备这种化合物。通过硅胶层析，用DCM/MeOH/AcOH(100∶4∶0.5;V/V/V)混合物洗脱，然后在乙醚中结晶纯化该化合物。得到0.3g预期产物，m.p.＝292℃。
实施例82-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基)-2-金刚烷甲酸钠。
(Ⅰ∶R＝-CONH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基，钠盐)。
将0.05g在实施例7中制得的化合物加入到0.005g碳酸钠于0.3ml水和3ml MeOH的溶液中。将混合物在-18℃下放置48小时，真空蒸发至干后，在3ml 2-丙醇中研制残余物。过滤并用P2O5真空干燥后得到0.04g预期产物，m.p.＝335℃(分解)。
实施例9N-甲基-D-葡糖胺2-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸盐。
(Ⅰ∶R＝-CONH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基，N-甲基-D-葡糖胺盐)。
将0.05g在实施例7中制得的化合物加入到0.017g N-甲基-D-葡糖胺的4ml MeOH溶液中;然后加入8ml乙醚。将混合物在-18℃下放置3天。过滤出形成的晶体并用P2O5真空干燥后得到0.04g预期产物，m.p.＝170-172℃。
实施例10(2S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-环己基乙酸。
(Ⅰ∶R＝-CONH2;T＝Me;AA(OH)＝α-羧基-环己基甲基)。
A)(2S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)3-吡唑基羰基氨基]-2-环己基乙酸甲酯。
(Ⅰ∶R＝-CONH2;T＝Me;AA(OH)＝α-羧基-环己基甲基甲酯)。
在室温、氮气环境下将0.45g得自制备4.4的化合物，0.15ml三乙胺和0.15ml氯甲酸异丁酯在10ml DCM中的混合物搅拌1小时30分钟。然后慢慢加入0.224g(S)-环己基甘氨酸甲酯盐酸盐和0.15ml三乙胺的5mlDCM溶液。将混合物在室温下搅拌5天。滤除某些不溶物后，用1NHCl溶液洗涤滤液，用硫酸镁干燥并真空蒸发。在MeCN中重结晶后得到0.37g预期产物，m.p.＝198℃。
B)(2S)-2-[1-(4-氨基甲酰基-1-萘基)-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-环己基乙酸。
在室温下将0.081gKOH的1ml水溶液加入到0.33g得自前一步的化合物的5ml二噁烷溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后真空蒸发混合的并用水浸溶残余物。加入1NHCl溶液使之酸化至pH1。过滤，用水洗并干燥后得到0.28g预期产物，m.p.＝186℃。
αD＝+4°(C＝0.5;EtOH)。
实施例112-｛1-[4-(乙酰氨基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-CH2NMCOMe;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
A)1-[4-(乙酰氨基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑碳酰氯。
按照实施例1步骤A中所述的程序，由0.55g得自制备4.5的化合物和0.31ml亚硫酰氯制备这种化合物。得到的产物不需进一步处理即可用于下一步。
B)2-｛1-[4-(乙酰氨基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
在室温、氮气环境下将在前一步中制得的酰基氯的7ml DCM溶液加入到0.29g 2-氨基-2-金刚烷羧酸和15ml吡啶的混合物中，将得到的混合物在室温下搅拌72小时。然后滤除某些不溶物并真空蒸发滤液。用DCM萃取残余物，有机相用pH2缓冲液洗涤并用硫酸钠干燥，真空下蒸发掉溶液。然后在硅胶H上对产物进行层析，用DCM/MeOH(100∶4;V/V)混合物洗脱。在乙醚中结晶后得到0.15g预期产物，m.p.＝211℃。
实施例122-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(二甲氨基磺酰基)-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-SO2N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)A-5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(二甲氨基磺酰基)-1-萘基]-3-吡唑羰基氯按照实施例1步骤A中介绍的程序，由1.46g制备4.6得到的化合物和0.77ml亚硫酰氯制备这种化合物。所得产品立即用于下一步。
B)2-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(二甲氨基磺酰基)-1-萘基]-3-吡唑基羰氨基｝-2-金刚烷甲酸按照实施例11步骤B介绍的程序，由前一步得到的化合物和0.7g 2-氨基-2-金刚烷甲酸制备这种化合物。产物用硅胶H色谱法纯化，用DCM/AcOEt/AcOH(90∶10∶0.5;V/V/V)混合物洗脱。在己烷中结晶之后，得到0.6g预期的产物。m.p.＝269℃。
实施例132-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸盐酸化物(Ⅰ∶R＝-SO2N(Me)(CH2)3N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例4介绍的程序，由0.37g制备4.7得到的化合物和0.13g2-氨基-2-金刚烷甲酸制备该化合物。产物用硅胶H色谱法纯化，用DCM/MeOH/AcOH(100∶8∶1;V/V/V)混合物洗脱。在乙醚中结晶后，得到0.11g预期产物，m.p.＝246℃(分解)。
按照以下介绍的二步法也可获得实施例13的化合物。
A′)5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基｝-1-萘基]-3-吡啶羰基氯。
于室温氮气气氛下，将0.2g制备4.7得到的化合物和2ml亚硫酰氯的混合物搅拌3小时。然后，再加2ml亚硫酰氯，于室温持续搅拌1.5小时。真空蒸发反应混合物，残余物用DCM溶解，并再次真空蒸发混合物。由此得到的酰氯不用进一步处理用于下一步。
B′)2-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲基氨基)丙基]氨基磺酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
将0.071g2-氨基-2-金刚烷甲酸和0.36ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺溶于10mlMeCN的混合物在氮气气氛下加热回流15分钟。冷却后，加入前步得到的酰氯溶于10mlDCM的溶液，并将混合物于室温搅拌48小时。加入水，加入1.2N HCl将混合物酸化到pH＝2，并用DCM萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。得到0.23g预期产物。
实施例142-｛(1-[4-(氨基甲酰基甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
(Ⅰ∶R＝-CH2CONH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例4介绍的程序，由0.8g制备4.8得到的化合物和0.4g2-氨基-2-金刚烷甲酸制备该化合物。蒸发反应混合物后，往残余物中加1N HCl溶液和EtOH。搅拌之后，滤除形成的沉淀，并真空干燥。然后，将产物用硅胶H色谱法纯化，用DCM/MeOH/AcOH(100∶4∶0.5;V/V/V)混合物洗脱。将所得产物溶于1NNaOH和EtOH的溶液，混合物通过加1NHCl酸化到pH为1，并用DCM萃取，用硫酸钠干燥有机相并真空蒸除溶剂，在EtOH中结晶之后，得到0.53g预期产物，m.p.＝224℃。
实施例152-｛1-[4-(羧甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CH2CO2H;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.17g实施例14得到的化合物和0.135g过氧化钠溶于5ml水和几滴MeOH的混合物加热到60℃，保持1天。混合物通过加1NHCl酸化到pH＝1并搅拌。过滤后，通过在MeCN中结晶得到预期产物，m＝0.1g，m.p.＝267℃。
实施例162-[5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-｛4-[3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基]-1-萘基｝-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-O(CH2)3N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)按照实施例4介绍的程序，由0.19g制备4.9得到的化合物和0.14g 2-氨基-2-金刚烷甲酸制备该化合物。该化合物用硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH/NH4OH(100∶15∶1，V/V/V)混合物洗脱，得到0.04g预期产物，m.p.＝200℃。
实施例172-｛1-[4-(氨基甲酰基甲氧基)-1-萘基]-5-)2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-OCH2CONH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
按照实施例4介绍的程序，由0.31g制备4.10得到的化合物和0.27g2-氨基-2-金刚烷甲酸制备该化合物。该化合物用硅胶H色谱法纯化，用DCM/MeOH/AcOH(100∶1∶0.5;V/V/V)混合物洗脱。得到0.14g预期产物，m.p.＝200℃。
实施例182-｛5-(2.6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CONH(CH2)3N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将2g制备4.11得到的化合物和10ml亚硫酰氯的30ml DCM混合物于加热至35℃，保持1小时。真空浓缩混合物，由此得到的酰氯不经进一步处理便可使用。单独地将1.2g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和3ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的70ml MeCN混合物加热回流1小时。冷却到室温后，加入以上制得的酰氯溶于50ml DCM的溶液，再加入0.57ml三乙胺，反应混合物于室温搅拌48小时。真空浓缩，残余物用水溶解，混合物通过加1N HCl(酸化到pH＝2，并搅拌1小时，沥出形成的沉淀。将沉淀溶于热水中，加5% NaOH溶液到pH为6，用DCM萃取混合物，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸掉溶剂。在2-丙醇中结晶和在MeOH中重结晶后得到0.48g预期产物，m.p.＝244℃。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.4to2.1ppmu.c.14H2.2ppms6H2.4ppmt2H2.55ppmu.c.2H3.4ppmqr2H3.6ppms6H6.5ppmd2H6.9ppms1H7.2ppmt1H7.4to7.8ppmu.c.6H8.2ppmu.c.1H8.7ppmt1H
实施例192-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-[3-(N′，N′-二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸对甲苯磺酸盐将0.130ml氯甲酸异丁酯加到冷却到+5℃的0.4g制备4.11得到的化合物和0.127ml三乙胺的10ml DCM溶液中，并将混合物于室温搅拌2天。单独地，将0.231g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和0.87ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的15ml MeCN的混合物加热回流1.5小时。冷却到室温后，加入以上制得的混合酸酐溶液，并于室温搅拌混合物2天。将水加到反应混合物中，后者通过加1N HCl酸化成pH为2，搅拌并真空浓缩。将残余物溶于水，加5% NaOH溶液到pH为6.5，混合物用DCM萃取，滤除一些不溶物，滤液用Na2SO4干燥并真空蒸除溶剂。得到0.23g粗产物。将0.11g由此得到的产物溶于最低量MeCN，加0.032g对甲苯磺酸-水合物并加乙醚，直至形成沉淀。沥干和干燥后，得到0.050g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.6to2.2ppmu.c.14H2.4ppms3H2.5ppmu.c.2H2.9ppms6H3.2ppmt2H3.3to3.8ppmu.c.8H
6.5ppmd2H6.9ppms1H7.2ppmd3H7.4to7.8ppmu.c.7H8.2ppmu.c.1H8.7ppmt1H实施例202-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CONH(CH2)2N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将2g制备4.12得到的化合物和10ml亚硫酰氯的30ml DCM混合物加热至35℃，保持1小时。真空浓缩混合物，由此得到的酰氯不经过进一步处理便可使用。单独地，将1.2g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和3ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的70ml MeCN的混合物回流加热1小时。冷却到室温之后，加入以上制得的酰氯溶于50mlDCM的溶液，然后加入0.58ml三乙胺，并将反应混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩，残余物用水溶解(产物结晶)，并通过加1NHCl将混合物酸化到pH为2，搅拌1小时。
沥干结晶的产物，干燥后用硅胶H层析，用DCM/MeOH/H2O(100∶5∶0.2;V/V/V-100∶10∶0.75;V/V/V)混合物的梯度洗脱。在丙酮中结晶后，得到0.62g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.4to2.2ppmu.c.12H2.6ppmu.c.2H2.8ppms6H3.3ppmt2H
3.45ppms6H3.7ppmt2H6.4ppmd2H6.9ppms1H7.2ppmt1H7.4ppmd1H7.6ppmu.c.3H7.7ppmd1H8.2ppmu.c.1H8.4ppmt1H这种化合物也可按照以下介绍的程序制备。
将0.139ml氯甲酸异丁酯加到冷却到+5℃的0.44g制备4.12得到的化合物和0.140ml三乙胺的10mlDCM的溶液中，并将混合物于室温搅拌3天。
单独地，将0.321g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和0.49ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的20ml MeCN的混合物加热回流1小时30分钟。冷却到室温后，加入以上制得的混合酸酐溶液，混合物于室温搅拌3天。加1N HCl溶液到pH为2，再加MeOH，混合物真空浓缩。残余物用饱和NaCl溶液溶解，混合物用DCM萃取，有机相用硫酸钠干燥，并真空蒸除溶剂。残余物用水溶解，加氨水溶液至pH7-8，沥干形成的沉淀并进行干燥。沉淀用硅胶H层析，用DCM/MeOH/H2O(80∶10∶0.75;V/V/V)混合物洗脱，再用DCM/MeOH/H2O(80∶15∶2;V/V/V)混合物洗脱。得到0.04g预期产物。
实施例212-[1-｛4-[N-(氰甲基)氨基甲酰基]-1-萘基｝-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CONHCH2CN;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)。
将0.181ml氯甲酸异丁酯加到0.55g制备4.13得到的化合物和0.176ml三乙胺的10ml 1，4-二噁烷溶液中，混合物于室温搅拌6天。单独地，将0.351g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和0.106ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的20ml MeCN混合物加热回流1.5小时。冷却到室温后，加入以上制得的混合酸酐溶液，混合物于室温搅拌3天。然后，加1N HCl溶液至pH为2，混合物于室温搅拌2小时。真空浓缩，残余物用饱和NaCl溶液溶解，混合物用DCM萃取，并滤除一些不溶物。发生沉降后，有机相用Na2SO4干燥并真空蒸掉溶剂。残余物用硅胶H层析，用DCM/MeOH/H2O(80∶5∶0.3;V/V/V)混合物洗脱。得到0.080g预期产物。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.4to2.3ppmu.c.12H2.6ppmu.c.2H3.5ppms6H4.0ppms2H6.4ppmd2H6.9ppms1H7.2ppmt1H7.4to7.8ppmu.c.5H8.4ppmu.c.1H8.8ppmt1H
实施例222-[1-｛4-[N-(2-氰乙基)-N-甲基氨基甲酰基]-1-萘基｝-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基]-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CON(Me)CH2CH2CN;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将4g制备4.14得到的化合物和40ml亚硫酰氯的40ml DCM混合物加热到35℃，保持两小时。将混合物真空浓缩，由此得到的酰氯不经进一步处理便可使用。单独地，将2.34g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和6ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的150ml MeCN混合物加热回流1小时。冷却到室温后，加入以上制得的酰氯溶于100ml DCM的溶液，再加入1.12ml三乙胺，混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩，残余物用水溶解，加1N HCl溶液至pH为2，混合物保持搅拌，并沥干形成的固体。干燥后，固体用硅胶H层析，用DCM/MeOH/H2O(100∶10∶1;V/V/V)混合物洗脱。在丙酮中结晶后，得到预期产物，m.p.＝264℃。
实施例232-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[2-(N1-甲基-N2-甲基脒基)乙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CON(Me)CH2CH2C(＝NMe)NHMe;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将1g实施例22得到的化合物溶于30mlEtOH和10ml乙醚中，然后，将气态HCl鼓泡2小时。混合物于+5℃静置过夜，并于真空浓缩。将残余物溶于50ml EtOH，并于室温将气态甲胺鼓泡2小时。真空浓缩混合物，残余物溶于EtOH/乙醚混合物，滤除结晶的甲胺盐酸化物，并真空蒸发滤液。残余物用水溶解，沥干形成的结晶并进行干燥。在EtOH中在结晶之后，得到0.7g预期产物，m.p.＝235℃。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.4to2.4ppmu.c.12H2.5to4.0ppmu.c.21H6.5ppmd2H6.9ppms1H7.15ppmt1H7.3to7.8ppmu.c.6H实施例242-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(N1-甲基-N2-甲基脒基)-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-C(＝NMe)NHMe;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)A)2-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸按照实施例22介绍的程序，由2g制备4.15得到的化合物、25ml亚硫酰氯和1.39g 2-氨基-2-金刚烷甲酸、3.5ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和0.64ml三乙胺制备这种化合物。产物用硅胶H层析，用DCM/MeOH/H2O(100∶3∶0.2，V/V/V，再用100/5/0.4;V/V/V)混合物洗脱。得到1.2g预期产物，m.p.＝170℃。
B)2-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-(N1-甲基-N2-甲基脒基)-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸将0.5g上步骤得到的化合物和0.34g五氯化磷的15ml甲苯混合物加热回流20分钟。冷却后，沥干结晶的固体，晶体溶解在30ml EtOH中，气态甲胺鼓入溶液。真空浓缩混合物，残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH/H2O(100∶2∶0.2;V/V/V)混合物洗脱。得到0.18g预期产物，m.p.＝180℃。
实施例252-｛1-[4-(2，6-乙酰氨基己酰氨基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-(吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-NHCO(CH2)5NHCOMe;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将0.12ml氯甲酸异丁酯加到冷却到5℃的0.4g制备4.16得到的化合物和0.2ml三乙胺的5mlMeCN的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。单独地，将0.21g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和2ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的3ml MeCN的混合物于室温搅拌2小时。然后，将该溶液加到以上制得的混合酸酐的溶液中，并将混合物于室温搅拌16天。然后，将5ml MeOH和1ml水加到反应混合物中，搅拌30分钟并真空浓缩。残余物溶于100ml DCM，滤除一些不溶物，滤液用水和1N HCl溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH/AcOH(100∶8∶1，V/V/V)混合物洗脱。在乙醚中结晶之后，得到0.07g预期产物，m.p.＝190℃。
实施例262-｛1-[4-(2-氨基乙基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CH2CH2NH2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)A)2-｛1-[4-(氰甲基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸将5g制备4.8得到的化合物和50ml亚硫酰氯的125ml DCM混合物加热到40℃，保持1小时，然后真空浓缩。单独地，将3.38g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和8.75ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的150mlMeCN混合物加热回流1小时。冷却到室湿后，加入以上制得的酰氯的100ml DCM溶液，然后加入1.6ml三乙胺，混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩，残余物溶于EtOH，加乙醚直至出现结晶，沥干结晶(实施例14的化合物)后，真空浓缩滤液。残余物溶于EtOH，加3N HCl至pH为1，沥干形成的沉淀并干燥，将沉淀物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH/AcOH(100∶3∶0.5;V/V/V)混合物洗脱。分离出实施例14的化合物，得到1.2g预期产物。
B)2-｛1-]4-(2-氨乙基)-1-萘基]-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸。
将1.2g前一步骤得到的化合物、0.12g RaneyR镍、60ml MeOH和10ml浓氨水的混合物于室温和大气压下氢化。滤除催化剂，滤液在真空下部分浓缩。沥干形成的晶体并进行干燥。得到0.89g预期产物，m.p.＝250℃。
NMR谱(200MHz，DMSO)1.4to2.2ppmu.c.12H2.5ppmu.c.2H3.0to3.6ppmu.c.10H6.4ppmd2H6.9ppms1H7.1ppmt1H7.2 to7.6ppmu.c.5H8.1ppmu.c.1H实施例272-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸盐酸化物(Ⅰ∶R＝-CON(Me)(CH2)3N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)
按照实施例18介绍的程序，由0.32g制备4.17得到的化合物、2ml亚硫酰氯、5mlDCM以及0.185g2-氨基-2-金刚烷甲酸、0.465ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、10mlMeCN和0.09ml三乙胺制备该化合物。将粗产物溶于最低量的EtOH，加入HCl的乙醚饱和溶液，并将混合物真空浓缩。在乙醚中结晶后得到0.1g预期产物。
实施例282-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[4-｛N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基甲酰基｝-1-萘基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸(Ⅰ∶R＝-CON(Me)(CH2)2N(Me)2;T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)按照实施例18介绍的程序，由0.31g制备4.18得到的化合物、2ml亚硫酰氯、5mlDCM以及0.185g2-氨基-2-金刚烷甲酸、0.465ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、10mlMeCN和0.09ml三乙胺制备这种化合物。将粗产物溶于最低量的EtOH，加入HCl的乙醚饱和溶液并将混合物真空浓缩。在乙醚中结晶后，得到0.08g预期产物。
实施例292-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[1，3(2H)-二氧-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸
T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基)将0.43ml氯甲酸异丁酯加入冷却到5℃的1.4g制备4.19得到的化合物和0.28ml吡啶的20ml MeCN溶液中，混合物于室温搅拌1小时。单独地，将0.64g 2-氨基-2-金刚烷甲酸和1.54ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺的30ml MeCN混合物加热回流1小时。冷却到室温后，加入以上制得的混合酸酐溶液，反应混合物于室温和氮气气氛下搅拌3天。加1N HCl将其酸化到pH为2。残余物用水溶解，混合物用AcOEt萃取，有机相用Na2SO4干燥，并真空蒸掉溶剂。残余物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH/AcOH(100∶1∶0.5，V/V/V)混合物洗脱。得到的产物溶于MeOH，加浓NaOH碱化混合物并真空浓缩。产物以钠盐形式溶于MeOH，混合物通过加1N HCl酸化至pH为1，沥干形成的沉淀。得到0.17g预期产物，m.p.＝210℃。
实施例302-｛5-(2，6-二甲氧基苯基)-1-[2-乙酰胺基-1，3-(2H)-二氧-1H-苯并[de]异喹啉-6-基]-3-吡唑基羰基氨基｝-2-金刚烷甲酸
T＝Me;AA(OH)＝2-羧基-2-金刚烷基按照实施例29介绍的程序，由0.9g制备4.21得到的化合物、0.25ml三乙胺、0.25ml氯甲酸异丁酯和15mlDCM以及0.36g 2-氨基-2-金刚烷甲酸、0.89ml双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和20mlMeCN制备这种化合物。将粗产物在硅胶H上层析，用DCM/MeOH/AcOH(100∶3∶0.5，V/V/V)混合物洗脱。所得产物溶于1NNaOH，加1N HCl将混合物酸化至pH为3，并用AcOEt萃取，有机相用硫酸钠干燥并真空蒸掉溶剂。在乙醚中结晶之后得到0.45g预期产物，m.p.＝292℃。
采用实施例7介绍的程序(第二种方法)，从制备4.4得到的化合物开始，制备下表1整理的本发明的化合物。
表1
采用实施例10介绍的程序，从制备4.4得到的化合物开始，制备下表2整理的本发明的化合物。
表2
实施例402-｛5-(2，6-二甲氧基)-1-[4-[N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]萘-1-基]吡唑-3-基羰氨基｝-金刚烷-2-甲酸盐酸化物按照实施例18的程序，由5.6g制备4.11得到的化合物、20ml草酰氯和200mlDCM以及3.4g2-氨基金刚烷-2-甲酸、8.4mlMeCN和1.6ml三乙胺制备该化合物。在丙醇-2-中结晶和在MeOH(m.p.＝242℃)中重结晶之后，得到碱形式的预期产物。将20ml由此得到的产物溶于最低量的MeOH中，加入用HCl饱和的乙醚溶液酸化到pH为1并真空浓缩。在丙酮/戊烷混合物中结晶后，得到预期产物;m.p.＝200℃(分解)。
NMR谱(200MHz，DMSO)0.4to2.3ppmu.c.14H2.6ppmbs2H2.8ppmbs6H3.15ppmbs2H3.4ppmbs2H3.55ppms6H6.5ppmd2H6.9ppms1H7.2ppmt1H7.3to8.3ppmu.c.7H8.8ppmbs1H10to13ppm2bs2H
权利要求
1.一种下式化合物 其中R代表选自下列的基团-CN，-C(NH2)=N-OH，-C(NR4R5)=NR6，-CONR1R2，-CON(R7)(CH2)PNR1R2，-CON(R7)(CH2)qCN，-CON(R7)(CH2)qC(NR14R15)=N-R16，-CH2CN，-CH2CONR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)pNR1R2，-CH2CON(R7)(CH2)qCN，-CH2COOR7，-O(CH2)nNR1R2，-O(CH2)nCONR1R2，-O(CH2)nCOOR7，-O(CH2)nSO2NR1R2，-N(R7)COR3，-N(R7)CO(CH2)nNR1R2，-N(R7)CO(CH2)nNHCOR3，-N(R7)SO2R8，-N(R7)CONR9R10，-CH2N(R7)COR3，-CH2N(R7)SO2R8，-CH2CH2NR11R12，10-CH2CH2N(R7)COR3，-CH2CH2N(R7)SO2R8，-SO2NR1R2，-SO2N(R7)(CH2)nNR1R2，或R与萘基5位的碳原子一起形成-COM(R13)CO-基团；p=2-6；n=1-6；q=1-5；R1和R2彼此独立地代表氢或C1-C4烷基，或R1和R2与所连氮原子一起代表一个杂环，选自吡咯烷，哌啶，在4位被R7取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉；R3代表氢；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；苯基；哌啶基；R4和R5彼此独立地代表氢或C1-C4烷基；R6代表C1-C4烷基；R7代表氢或C1-C4烷基；R8代表C1-C4烷基；R9和R10彼此独立地代表氢或C1-C4烷基；R10进一步可代表-(CH2)nNR1R2；或R9和R10与所连氮原子一起代表一个杂环，选自吡咯烷，哌啶，在4位上被R7取代的哌嗪，吗啉或硫代吗啉；R11和R12彼此独立地代表氢或VC1-C4烷基，或R11和R12与所连氮原子一起代表吡咯烷或哌啶；R13代表氢，-(CH2)nNR1R2；-NHCOR3；R14和R15彼此独立地代表氢或C1-C4烷基；R16代表氢；当R14代表氢且R15代表C1-C4烷基时，R16可进一步代表C1-C4烷基，或R14和R16一起代表亚乙基或1，3-亚丙基且R15代表氢或C1-C4烷基；T代表氢；C1-C4烷基，烯丙基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基甲基；甲氧基乙基；-NH-AA(OH)基代表氨基酸残基 其中X是氢，X1是氢、C1-C5烷基或非芳族的C3-C15碳环基；或X和X1与所连碳原子一起形成非芳族C3-C15碳环；及其盐。
2.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R代表氨基羰基，氨基羰甲基;乙酰胺基;N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基磺酰基;N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨磺酰基;氨基甲酰基甲氧基;N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基羰基，N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基羰基;N-甲基-N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基羰基;N-甲基-N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基羰基;T代表甲基或环丙基甲基;以及-NH-AA-(OH)代表2-氨基-2-金刚烷甲酸或(S)-α-氨基环已烷乙酸的残基;及基盐。
3.下式化合 其中Ra代表N-[3-(N′，N′-二甲氨基)丙基]氨基羰基或N-[2-(N′，N′-二甲氨基)乙基]氨基羰基，及基盐。
4.制备权利要求1所述的式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于1)用一种氨基酸处理结构式如下的1-萘基-3-吡唑甲酸的官能衍生物 其中，T和R具有上面给予式Ⅰ化合物的含义，R1代表R的前体，选自硝基、氨基、羟基、磺基、氯代磺酰基和羧基。上述氨基酸选择性地被在肽合成中常用的结构式如下的保护基团所保护，其结构式为其中，一NH-A(OH)如以上对式Ⅰ的化合物所定义;2)对得到的结构式如下的化合物进行适当的后续处理，以使取代基R1-R的前体转变成取代基R )必要时对步骤1)或步骤2)中得到的化合物进行解保护，从而产生式Ⅰ的相应游离酸;4)适当地由所得化合物Ⅰ制备出盐。
5.下式酸 其中T和R的定义与权利要求1中化合物Ⅰ的定义相同，R1代表R的前体，选自硝基，氨基，羟基，磺基和氯代磺酰基，以及这种酸官能团的官能衍生物。
6.按照权利要求5所述的化合物，其中该酸的官能衍生物是酰氯、C1-C4烷基酯或与氯甲酸异丁酯或乙酯的混合酸酐。
7.含有按照权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可能的药用盐作为活性成分的药物组合物。
8.按照权利要求7所述的药物组合物，呈剂量单位形式。
9.按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于它含有0.5-250mg活性成分，并与至少一种药用赋形剂混合。
全文摘要
本发明涉及上式取代的1—萘基—3—吡唑甲酰胺，其中各基团如说明书所定义。这类化合物可用于治疗神经精神病学疾病，特别是与多巴胺能系统的机能障碍有关的病症。
文档编号A61P25/18GK1108651SQ94117090
公开日1995年9月20日 申请日期1994年10月12日 优先权日1993年10月12日
发明者B·拉贝瓦, D·古利, F·珍珍, J-C·莫利默德, R·布格根纳 申请人:萨诺费公司