专利名称：含有玻璃酸钠的滴眼液及其制作方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，是一种主要治疗干眼症，也可以治疗各种结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等各种眼病的滴眼液。干眼症是一种更年期患者及老年人的常见病，婴幼儿由于偏食造成维生素A缺乏也可出现干眼症。干眼症是因泪液、粘蛋白分泌不足造成的疾病，并且大多数患者易导致干眼性角膜炎及结膜炎等各种眼病，给患者造成许多痛苦。目前，我国医药市场尚未有专治干眼症的药品，临床上一般仅采用维生素A、维生素D等口服药进行调理，最终仍达不到治疗的效果。而玻璃酸钠(英文SodiumHyaluronate，也称透明质酸钠)具有极强的保湿性和润滑性，国外的临床资料已证明该药物为治疗干眼症的首选药物。
另外，目前治疗眼病的眼药水，由于其不能较长时间停留在眼皮内，故而治疗效果欠佳。虽然眼膏可较长时间停留在眼皮内，但因其为半固体物，遮挡视线，因而只限于睡觉时使用，给患者带来诸多不便。以往，制药行业通过在滴眼液中添加增稠剂的作法来提高药液的粘稠度，以达到使药液在结膜囊内停留时间延长，提高药效之目的，同时还可使滴眼液的刺激性减低。所添加的常用增稠剂有甲基纤维素、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯酮等。近几年的研究结果表明，采用天然粘多糖玻璃酸钠为增稠剂，所起到的效果是以上增稠剂所不可比拟的。玻璃酸钠为一自动物组织中提取或经细菌发酵生产的高分子粘多糖，由D-葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖氨构成的二糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖，分子量为2.7～7.2×106。等空间距离的葡萄糖醛酸残基上的羧基使它具有独特的性质，最突出的一点就是溶液具有高度的粘弹性，分子量越长，溶液粘度越高。加到滴眼液中的玻璃酸钠不但起到了普通增稠剂的增稠效果，且由于玻璃酸钠所构成的滴眼液为一非牛顿流体，粘度可随切变力的增加而急速下降，因而不会使眼感觉眨眼困难，有粘粘糊糊的感觉，而该点是上述增稠剂所不可避免的。更重要的是，国外动物药理学和药效学试验研究表明，动物角膜上皮细胞表面存在着玻璃酸钠结合点，以玻璃酸钠为载体的滴眼液进入眼内后，通过玻璃酸钠和结合点的结合，使药液长时间的滞留于角膜上皮表面，其延长药效的作用要比用其它增稠剂增稠的、粘度甚至高达其粘度数十倍的滴眼液所不能及的。
玻璃酸钠是一个化学性质较稳定的大分子物质，同大多数药物相容，不产生理化反应。已有许多实例证明玻璃酸钠可同绝大多数的抗生素、激素、消炎镇痛药等配伍使用。
本发明的目的是提供一种主要治疗干眼症的滴眼液，也可以同抗生素、激素和其它抗菌药以及症状缓解药配成复方制剂，构成一系列以玻璃酸钠为载体的滴眼液系列，治疗各种结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等多种眼病，具有疗效强、刺激性小，并对眼部有极强的湿润及润滑作用，可有同时缓解症状之优点；并提供本类滴眼液的制备方法。
本发明滴眼液配方的基本构成是玻璃酸钠、甘油、磷酸盐缓冲对或硼酸盐缓冲对、醋酸苯汞和蒸馏水，其中醋酸苯汞可用其它常用的防腐剂替代。该基本构成本身即可配制成滴眼液，用于治疗单纯性干眼症，可解除其症状和起到预防由于干眼症所致的继发性炎性感染。
根据需要还可在该基本构成的基础上，加如药理活性物质，如抗生素、激素、抗菌药、抗病毒药、缩瞳药以及症状缓解药。抗生素类如氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、洁霉素、利福平等水溶液稳定的各类抗生素；抗病毒药如无环尿苷(阿昔洛韦)等；糖皮质激素类如地塞米松磷酸钠等水溶性抗炎激素；抗菌药如氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等喹唑酮类；缩瞳药如盐酸匹洛卡品等胆碱酯酶抑制剂；症状缓解药如硫酸锌、肝素以及羟甲唑啉等β受体阻断剂；促损伤愈合药如尿囊素、硫酸软骨素等。
本发明滴眼液的配方及用量范围是以100毫升滴眼液计，其中玻璃酸钠0.05～0.5克，甘油0～3.0克，乙二胺四乙酸二钠0.01～0.5克，磷酸缓冲对或硼酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠适量以调节pH5.0～7.5，渗透压调节剂氯化钠0～0.9克，防腐剂0.002～0.2，其余是蒸馏水。需加活性成份时，其用量按照药典的有关规定。
本发明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液计，甘油2.6克，硼砂0.03克，玻璃酸钠0.05克，乙二胺四乙酸二钠0.04克，新洁而灭0.004克，pH6.7本发明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液计，氯霉素0.25克，甘油2.4克，硼砂0.01克，玻璃酸钠0.1克，乙二胺四乙酸二钠0.02克，新洁而灭0.003克，pH6.5。
本发明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液计，阿昔洛韦0.01克，甘油2.6克，硼砂0.05克，玻璃酸钠0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.04克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。
本发明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液计，硫酸庆大霉素500000单位，甘油2.2克，硼砂0.05克，玻璃酸钠0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.02克，醋酸苯汞0.002克，pH6.3。
本发明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液计，硫酸新霉素300单位，地塞米松磷酸钠0.1克，硼砂0.5克，玻璃酸钠0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.3克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。本发明滴眼液配方及用量是以100ml滴眼液计，硫酸软骨素3.0克，甘油2.6克，硼砂0.05克，玻璃酸钠0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.03克，醋酸苯汞0.002克，pH7.6。
本发明滴眼液的制作方法，按本发明的滴眼液的配方及用量，将玻璃酸钠浸入水中，使其溶解后备用。取硼砂、乙二胺四乙酸二钠、醋酸苯汞、甘油等加热溶解后，再加入活性药物，若活性成份对热不稳定，可将溶液冷至较低温度时在加入。溶解液冷至室温时，加入玻璃酸钠溶液，然后补加蒸馏水至体积，用0.2～0.5um的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口，即得到本发明滴眼液。
由于本发明滴眼液中添加了玻璃酸钠，所以对眼部具有极强的湿润和润滑作用，并能改善组织的营养，可明显缓解干眼症的症状；药液粘附力强，表面活性高，还可减轻药物对眼部的刺激。由于本发明滴眼液具有一定的粘稠度，不遮挡视线，使用时可较长时间停留在结膜囊内，并不很快流入鼻腔内，也不易溢出眼皮，增加了药液与眼接触的面积和时间，所以其疗效显著提高。经临床试用，治疗干眼症效果显著，治疗沙眼、结膜炎、角膜溃疡、眼球炎等各种疾病比不加玻璃酸钠的滴眼液和各种眼膏的疗效均好。
本发明实施例1.本发明滴眼液，以100ml滴眼液计，取氯霉素0.25克，甘油2.4克，硼砂0.01克，玻璃酸钠0.1克，乙二胺四乙酸二钠0.02克，新洁而灭0.003克，其余是蒸馏水，按照本发明所述方法制备，pH6.5。0.002克，其余是蒸馏水，按照本发明所述方法制备，pH7.6。
3.本发明滴眼液，以100ml滴眼液计，硫酸庆大霉素500000单位，甘油2.2克，硼砂0.05克，玻璃酸钠0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.02克，醋酸苯汞0.002克，其余是蒸馏水，按照本发明所述方法制备，pH6.3。
4.本发明滴眼液，以100ml滴眼液计，硫酸新霉素300单位，地塞米松磷酸钠0.1克，硼砂0.5克，玻璃酸钠0.3克，乙二胺四乙酸二钠0.3克，醋酸苯汞0.002克，其余是蒸馏水，按照本发明所述方法制备，pH7.6。
5.本发明滴眼液的制备方法制备100ml滴眼液，提前将0.3克玻璃酸钠溶于适量水中，使其溶解备用。称取硫酸软骨素3.0克，甘油2.6克，硼砂0.05克，乙二胺四乙酸二钠0.03克，醋酸苯汞0.002克，加热溶解后，溶液放置冷至室温时，加入事先溶解好的玻璃酸钠溶液，混合均匀后加入蒸馏水至体积，用0.2um的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口，即得到本发明滴眼液，pH7.6。
6.本发明滴眼液的制备方法制备100ml滴眼液，提前将0.1克玻璃酸钠溶于适量水中，使其溶解备用。称取氯霉素0.25克，甘油2.6克，硼砂0.02克，乙二胺四乙酸二钠0.02克，新洁尔灭0.004克，加热溶解后，溶液放置冷至室温时，加入事先溶解好的玻璃酸钠溶液，混合均匀后加入蒸馏水至体积，用0.2um的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口，即得到本发明滴眼液，pH6.7。
7.本发明滴眼液的制备方法制备100ml滴眼液，提前将0.1克玻璃酸钠溶于适量水中，使其溶解备用。称取阿昔洛韦0.01克，甘油2.6克，硼砂0.05克，乙二胺四乙酸二钠0.04克，醋酸苯汞0.002克溶于适量水中，加热溶解后，溶液放置冷至室温时，加入事先溶解好的玻璃酸钠溶液，混合均匀后加入蒸馏水至体积，用0.2um的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口，即得到本发明滴眼液，pH7.6。
权利要求
1.一个含有玻璃酸钠为主要成份的滴眼液，用于治疗眼干燥症。其配方中还可含有其它活性物质构成复方制剂，在这种情况下，玻璃酸钠在滴眼液中作为这些物质的载体，治疗各种结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等多种眼病。所述的活性物质如抗生素、激素、抗菌药、抗病毒药、缩瞳药以及症状缓解药。
2.按照权力要求1所述的滴眼液，其特征在于配方中含有玻璃酸钠，该玻璃酸钠即可是自动物体内提取得到的，也可是细菌发酵制得的，分子量范围为50～200万道尔顿。
3.按照权力要求1所述的滴眼液，其特征还在于配方中加入渗透压调节剂，该调节剂即包括常规所使用的氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硼砂、硼酸等电解质类，也包括甘油、葡萄糖等非电解质类，用量按照常规使用量。
4.按照权力要求1所述的滴眼液，其特征还在于配方中根据需要还可加入药理活性成份，所述的活性物质如抗生素、激素、抗菌药、抗病毒药、缩瞳药以及症状缓解药。抗生素类如氯霉素、硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、洁霉素、利福平等水溶液稳定的各类抗生素；抗病毒药如无环尿苷(阿昔洛韦)等；甾体类激素类如地塞米松磷酸钠等水溶性抗炎激素；抗菌药如氟哌酸、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等喹唑酮类；缩瞳药如盐酸匹洛卡品等胆碱酯酶抑制剂；症状缓解药如硫酸锌、肝素以及羟甲唑啉等β受体阻断剂；促损伤愈合药如尿囊素、硫酸软骨素等。
5.按照权力要求1所述的滴眼液，其特征还在于配方中加入控制pH的缓冲体系，如磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对、硼酸-硼砂缓冲对、硼砂-乙二胺四乙酸二钠缓冲对以及盐酸、氢氧化钠或碳酸盐等酸碱性物质。
6.按照权力要求1所述的滴眼液，其特征还在于配方中加入常规使用的防腐剂，如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、新洁尔灭、尼泊金甲、乙、丙、丁酯等，其用量按照常规使用量，根据所采用的防腐剂为每100ml含0.001～0.3克不等。
7.本系列滴眼液的制作方法，其特征在于提前将玻璃酸钠浸入适量蒸馏水中，使其溶解后备用。另取适量蒸馏水，溶解所需的渗透压调节剂、pH控制剂、防腐剂等，然后加入活性成份，该溶液放冷至0～40℃时，加入事先溶好的玻璃酸钠溶液，混合均匀后补加蒸馏水至所需体积，用0.2～0.5um的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口。
8.本系列滴眼液的制作方法，其特征在于制取100ml滴眼液，将0.1克玻璃酸钠事先溶解于约20ml蒸馏水中。称取甘油2.6克，硼砂0.02克，乙二胺四乙酸二钠0.02克，新洁尔灭0.004克，加热溶解于约60ml水中，待温度降至80℃以下时，再加入0.25克氯霉素，溶液放置冷至室温时，加入事先溶解好的玻璃酸钠溶液，混合均匀后加入蒸馏水至体积，用0.2um的微孔滤膜除菌过滤，分装后封口。
全文摘要
本发明属于药品技术领域,是一种主要治疗干眼症以及各种结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等各种眼病的滴眼液,其主要成分是玻璃酸钠(也称透明质酸钠),也可以同抗生素、激素和其它抗菌药以及症状缓解药配成复方制剂,治疗各种结膜炎、角膜炎、角膜溃疡等多种眼病。本发明滴眼液的配方及用量是:以100毫升滴眼液计,其中玻璃酸钠0.05～0.5克,甘油0～3.0克,乙二胺四乙酸二钠0.01～0.5克,磷酸缓冲对或硼酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠适量以调节pH5.0～7.5,渗透压调节剂氯化钠0～0.9克,防腐剂0.002～0.2,其余是蒸馏水。本发明滴眼液治疗干眼症效果显著,治疗沙眼、结膜炎、角膜溃疡、眼球炎等各种眼病比不含玻璃酸钠的同类滴眼液或眼膏疗效均好。
文档编号A61P27/00GK1183302SQ9611607
公开日1998年6月3日 申请日期1996年11月22日 优先权日1996年11月22日
发明者凌沛学, 张琦新, 贺艳丽 申请人:凌沛学