专利名称：含有糖精锌的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有糖精锌的药物制剂，包括含有糖精锌的口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液，以及外用的散剂、软膏剂、滴眼剂。
通常用作抗缺锌症治疗的补锌药剂为硫酸锌口服液和葡萄糖酸锌颗粒剂。但由于硫酸锌和葡萄糖酸锌均具有难吃的金属味，用以制作口服的补锌药剂时，必须添加甜味剂、防腐剂、调味剂方可。如《中华人民共和国药典·一九九五年版·二部》记载的制备1000ml硫酸锌口服溶液，其处方为硫酸锌2g、枸橼酸1g、蔗糖300g、防腐剂适量、调味剂适量、水适量。即使这样仍存在着口感欠佳的缺陷，并且因添加剂配伍而产生一定的毒副作用，同时，也容易被微生物污染变质。
本发明的目的在于提供一种含有糖精锌的药物制剂，包括口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液，以及外用的散剂、软膏剂、滴眼剂。
糖精锌的化学名称为邻一苯甲酰磺酰亚胺锌，是一种有机锌化合物，也是糖精的锌盐，溶于水后离解为糖精根和锌离子。糖精锌晶体的分子式为C14H8N2O6S2Zn·6H2O，含元素锌12.5％，烘干失水后成为无水糖精锌C14H8N2O6S2Zn，含元素锌15.2％，药用糖精锌可直接使用60-120目的糖精锌微晶。关于糖精锌的说明，详见《糖精锌及其生产工艺》(专利申请号95104822.8；公开号CN1122336A)。
糖精锌对胃肠道刺激较轻。糖精锌在人体内离解后，锌离子可被十二指肠和小肠吸收，自胃肠道吸收少，入血后绝大部分与血清蛋白结合；主要由粪便排出，微量由尿、汗、皮肤脱屑、毛发脱落及精液排出。
糖精在体内不能被利用，大部分随尿排出，而且不损害肾功能，不改变体内酶系统活性，也不影响维生素的利用。世界卫生组织(WHO)和联合国粮农组织(FAO)都认为糖精是目前较安全的人工甜味剂，不过，为了慎重起见，还是规定了每天每人的用量不宜超过5mg/kg体重，饮食治疗中可以用到5-10mg/kg体重。
药效学研究表明，锌参与多种酶(如碳酸酐酶、DNA及RNA聚合酶、乳酸脱氢酶、胸腺嘧啶核苷激酶、碱性磷酸酶、胰腺肽酶等等)的合成与激活，对蛋白质、核酸合成、肠道蛋白的吸收消化发挥重要生理功能，促进生长发育；通过对味蕾中味觉素的合成及防止颊粘膜上皮细胞角化不全，维持正常食欲及味觉，增强吞噬细胞吞噬能力，趋化活力及杀菌能力；而且通过超氧歧化酶保持吞噬细胞内自由基水平，自由基能破坏微生物的细胞膜，发挥杀菌作用，加速创伤、烧伤、溃疡的愈合；对维生素A的代谢及视觉起重要作用；促进及维持性机能；稳定细胞膜，改善组织能量代谢及组织呼吸；如补锌能改善下肢血流灌注，减少乳酸积蓄，是治疗间歇性跛行的生化基础；锌离子能沉淀蛋白质，外用有收敛防腐作用，帮助肉芽组织形成。
锌可以增强机体的免疫机能，增强吞噬细胞吞噬能力，趋化活力及杀菌功能，补锌可以治疗和预防流行性(病毒性)感冒，抗感冒新药“康必得”的主要成份之一就是锌盐。糖精锌口服制剂可以给人体补充元素锌，它不但可以用于缺锌症的治疗，也可以用作感冒的治疗。
糖精锌具有口感良好的甜味，其甜度约为食糖的500倍，且化学性质稳定，用于制作药物制剂时，不用再添加糖类甜味剂、调味剂(当然可以添加，但不必要)，不加入或减少防腐剂的加入量，从而减小因添加剂配伍而产生的毒副作用，也更不易被微生物污染变质，利于延长药剂的保质期。糖精锌可以取代硫酸锌和葡萄糖酸锌，是一种很好的药用补锌剂，它可以用于治疗和/或预防肥胖症，流行性(病毒性)感冒，以及因机体缺锌而引起的食欲不振、贫血、生长发育迟缓、营养性侏儒、肠病性肢端皮炎、类风湿性关节炎、间歇性跛行、肝豆状核变性(适用于不能用青霉胺者)、痤疮(粉刺)、漫性溃疡、结膜炎、口疮。
人们平时吃太多的含食糖的甜食会使血糖增加，引起脂肪积累而造成身体肥胖。服用糖精锌口服制剂可以加速人体新陈代谢，提高性欲，并使人逐渐厌食糖类物质和减少食糖摄取量，从而达到减肥效果。糖精锌口服制剂作为抗肥胖症药物使用时，最好在饭前以大量白开水(一般在500ml以上，越多越好)送服或冲服，并在一日三餐之外禁食。糖精锌和白开水利于体内新陈代谢和脂肪分解。
在制作含有糖精锌的口服片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)、口服液时，也可以加入钙盐(如硫酸钙)、碘盐(如碘酸钾或碘化钾)，从而可成为含有多种微量元素的医药制剂。糖精锌也可仅作为甜味剂使用于医药制剂中。
本发明提供的含有糖精锌的固体制剂包括口服片剂、胶囊、颗粒剂(冲剂)、外用散剂(撒布剂)、软膏剂，含有糖精锌的液体制剂包括口服液和滴眼剂，其中固体制剂是把糖精锌混合在一种固体基质中，这种固体基质选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂之类的常用赋形剂，赋形剂是用于将原料主药制成一定剂型的制药辅料；液体制剂是把糖精锌溶解于水溶液中，所用水为纯化水，是指经过滤的蒸馏水、去离子水或白开水。用糖精锌作为补锌剂或甜味剂制得的片剂，每g含糖精锌一般量为0.01-0.9g，优选为0.2-0.6g；制得的胶囊剂每粒中糖精锌的一般含量为0.01-0.2g，优选为0.04-0.1g，典型的有0.04g、0.08g和0.1g；制得的颗粒剂(冲剂)每g中糖精锌的一般含量为1-20mg，优选为2-10mg；制得的口服液每毫升中糖精锌的一般含量为1-50mg，优选为每毫升含4-10mg；制得的散剂(撒布剂)每g中糖精锌的含量为0.01-0.5g，优选为0.05-0.35g；制得的软膏剂每g中糖精锌的一般含量为0.01-0.5g，优选为0.05-0.2g；制得的滴眼剂，每毫升中糖精锌的一般含量为1-20mg，优选为2-10mg。
本发明所述的胶囊剂是指将一定量的糖精锌加辅料或不加辅料在制成粉末或颗粒后充填于空心胶囊中而制成的药物制剂。空心胶囊是由明胶或其它适宜的药用材料(如甲基纤维素、海藻酸钙)加辅料制成的具有弹性的两节圆筒，并能互相紧密套合。
稀释剂(或填充剂)是当药物因剂量过小以致制作一定剂型有困难时加入的用以增加单位制剂(例如1片，1粒，1袋)体积的赋形剂。本发明选用的合适稀释剂是淀粉和/或糊精，还可选用的稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、木糖醇、右旋糖、果糖、硫酸钙、氢氧化铝、聚乙稀醇丁醛、蔗糖及其混合物。
润湿剂本身无粘性，但它是能润湿药粉、启发药粉本身粘性的赋形剂。本发明适用的合适润湿剂为蒸馏水或乙醇。润湿剂在制剂烘干时挥发掉，故不作为制剂的成份。
粘合剂是用来使颗粒具有粘性的赋形剂，以制得物理特性更为稳定的剂量单位，包括微晶纤维素、淀粉浆、糖浆、饴糖、微晶葡萄糖、羧甲基纤维素钠、蜂蜜、羧甲基右旋糖酐钠、糊精为基础的粘合剂，用于本发明的粘合剂优选微晶纤维素或淀粉浆。粘合剂一般占所得到的含有糖精锌的固体制剂重量的0.5％到30％。
崩解剂是加到片剂中使其服用后在胃肠道中容易崩解和溶出的物质或该物质的混合物，一般这类物质是干淀粉、羧甲基淀粉、水解纤维素、淀粉羟乙基酸钠、羧基淀粉丙酸酯。本发明中优选使用的是干淀粉。崩解剂一般占所制得的颗粒重量的5％到50％，优选5％到20％。
常规方法所用的润滑剂是改善片剂颗粒流动率，防止压片物质粘在冲模和冲床表面，减少颗粒间的磨擦，并且有利于片剂排出冲模槽的赋形剂。常用的润滑剂是滑石粉、硬脂酸镁、液状石蜡、十二烷基硫酸镁、长链脂肪酸、硬脂酸。用于本发明的润滑剂优选滑石粉。润滑剂一般占所得到的颗粒重的0.25％到10％。
软膏剂基质是使软膏具有一定的稠度、粘着性及涂展性的赋形剂，包括烃类、类脂、动物油脂、植物油脂等油脂性基质，如凡士林、羊毛脂；水溶性基质，如甲基纤维素、蜂蜜、羧甲基纤维素钠、甘油、明胶；乳剂型基质。适用于本发明的软膏剂基质优选凡士林和/或羊毛脂。软膏剂基质可占软膏剂单位重量的50％到95％。
使用其它常用添加剂或另外的赋形剂如着色剂、稳定剂或抗氧化剂也是可以考虑的，但这是非必要的。
由于糖精锌溶液在pH值为5.0左右时比较稳定，当pH值达7.0以上时，产生乳状氢氧化锌沉淀，因此，应加入pH值调节剂，以使含有糖精锌的液体制剂的pH值控制为4.5-6.0。常用的pH值调节剂包括硼酸、枸橼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、盐酸、硫酸。本发明中，含有糖精锌的口服液优选使用枸橼酸、柠檬酸；含有糖精锌的滴眼剂优选使用硼酸。
本发明所述的固体基质能被制成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂或软膏剂等，这种工艺在现有技术中是熟知的，并且公开于《药剂学》(由於传福主编，人民卫生出版社出版，1986年11月第1版)第22-30页、39-40页、167-176页、及215-216页。
糖精锌制剂的普通化学检验方法如下一、鉴别1、取糖精锌固体制剂0.2g，加10ml蒸馏水；若是颗粒剂则取10g，加20ml蒸馏水。加稀盐酸1滴，摇动10分钟，过滤。取滤液或直接取糖精锌液体制剂10ml，加亚铁氰化钾试液4-6滴，生成白色沉淀，分离，该白色沉淀不溶于稀盐酸，由此，可证明锌的存在。
2、取糖精锌固体制剂0.2g，加10ml蒸馏水；若是颗粒剂则取5g，加20ml蒸馏水。加稀盐酸1滴，摇动10分钟，过滤。取滤液或取糖精锌液体制剂5ml置于小烧瓶中微火加热，减压蒸干水分，加40mg间苯二酚、0.5ml浓硫酸，微火加热至反应液呈深绿色；放凉，加10ml蒸馏水，液体呈棕红色，加入100ml4％的氢氧化钠(NaOH)溶液，则形成有绿色荧光的液体。由此可证明糖精的存在。
二、含量测定取糖精锌固体制剂1g，若是颗粒剂则取20g。精密称量，加蒸馏水100ml，稀盐酸2滴，摇动10分钟，过滤。取滤液或直接取糖精锌液体制剂50ml，精密计量，加NH3-NH4Cl缓冲溶液(pH＝10.0)10ml，加铬黑T指示剂3滴，用0.05M的EDTA标准溶液滴定，每1mlEDTA标准溶液相当于26.89mg糖精锌晶体C14H8N2O6S2Zn·6H2O。糖精锌含服片中若使用氢氧化铝凝胶，则不适用于此含量测定法。
除进行化学检验外，含有糖精锌的药物制剂还应按中国药典规定的制剂通则进行检验。
用下列实施例更加详细地描述本发明。
实施例1取干淀粉200g，置于105℃温度下干燥1小时，备用。取糖精锌微晶800g，过80目筛子，然后与350g微晶纤维素、100g滑石粉、150g备用干淀粉一起混合均匀，过40目筛子两次，经检验合格后，采用直接压片法公知技术，压制成10000片口服片剂。
本片剂为白色片，味甜。每片含糖精锌80mg，含元素锌约10mg。其中，干淀粉为稀释剂、崩解剂，滑石粉为润滑剂，微晶纤维素为稀释、粘合、助流、崩解剂。
实施例2取干淀粉1500g，置于105℃温度下干燥1小时，过120目筛，备用。将100目糖精锌1000g与备用的干淀粉1200g混合均匀，过100目筛两次，充分混合均匀，等量分装入空心胶囊中，每粒胶囊装入0.22g粉末，即制得10000粒胶囊。每粒胶囊含糖精锌100mg，含元素锌约12.5mg。
实施例3取100g糖精锌微晶，20g枸橼酸，10kg糊精，过三号筛两次，混合均匀，将混合的粉料放入混合机中，边搅拌边喷入1500ml50％的稀乙醇，搅拌15分钟制成“握之成团，按之即散”的软材，将软材加入到颗粒机中制粒。湿粒在80℃温度下烘干，烘干过的干粒总重10.2kg，然后用一号筛筛去粗粒，再用四号筛筛去细粒或细粉。筛出的细粉加适量稀乙醇重新制粒，筛出的粗粒适当捣碎后再筛选。筛好的合适颗粒剂经检验合格后，用避光无毒塑料袋等量分装成1000袋，密封保存。本颗粒剂(冲剂)为白色颗粒，味甜，每袋净重10.2g，含糖精锌100mg，含元素锌约12.5mg。
每次就餐前用2杯白开水冲服2袋颗粒剂，可治疗因缺锌而引发的痤疮(俗称青春痘、粉刺)等病症，也可治疗肥胖症，并使人逐渐厌食糖类物质，尤其对因糖尿病而引发的肥胖症更为适用。
实施例4取400ml蒸馏水，煮沸，依次加入枸橼酸2g、糖精锌4g，使溶解，放冷，过滤，自过滤器上添加灭菌蒸馏水，制成1000ml糖精锌合剂(口服液)，以10ml为单位分装入棕色安瓿中，密封保存。本品为无透明溶液，味甜，pH＝5，每支安瓿口服液含糖精锌40mg，含元素锌5mg。
实施例5先将20g薄荷油和20g樟脑研磨液化后，加100g少量滑石粉研匀，再将60g水杨酸、100g十一烯酸、300g糖精锌微晶用七号筛筛过，混合均匀，与薄荷油、樟脑一同研合均匀，最后，逐次加入400g滑石粉至1000g，过七号筛混合均匀，即得1000g30％糖精锌撒布剂(即散剂)。
本撒布剂为白色粉末，可外用撒布，具有止痒、吸湿、收敛与制霉菌作用。其中薄荷油、樟脑为疏风、清热剂，滑石粉为润滑剂、稀释剂，水杨酸与十一烯酸为消毒剂，糖精锌为收敛防腐剂。
实施例6将700g白凡士林水浴加热熔化，分取约100g熔融白凡士林，加150g糖精锌、50g十一烯酸、100g羊毛脂和1g对羟基苯甲酸乙酯，研匀，再渐加剩余的600g熔融白凡士林，搅拌至冷凝，即得1000g15％白色糖精锌软膏。其中对羟基苯甲酸乙酯为抑菌剂，用以防止羊毛脂被细菌污染变质。
糖精为磺酰亚胺类物质，锌因能破坏细菌的DNA结构而具有抑菌作用。烧伤患者体内锌大量丧失，使用糖精锌软膏可补偿锌损失，从而增强机体抵抗感染和促进创面愈合的能力。糖精锌软膏可用于治疗烧伤、外伤所致新鲜创面、慢性溃疡创面、皮肤霉菌病、脚癣。
实施例7取80ml灭菌蒸馏水煮沸，依次加入1.9g硼酸、0.03g对羟基苯甲酸乙酯(抑菌剂)和0.5g糖精锌晶体，使溶，放冷，精滤，自过滤器上加灭菌蒸馏水至100ml，无菌分装，于100℃流通蒸气灭菌30分钟，即得0.5％糖精锌滴眼剂。本滴眼剂为无色透明溶液，pH＝5.0，可用于治疗结膜炎。
临床应用效果1、采用本发明的片剂对18例流行性感冒患者进行了治疗。患者起病急，全身症状较重，畏寒，高热，头痛，乏力，全身酸痛，并出现轻度呼吸道卡他症状咽痛，流涕，喷嚏，干咳。让患者服用含有糖精锌的片剂，每次2片(每片含糖精锌80mg)每日三次，饭后以温开水送服。结果6天后，11例显效，症状全部消失；2例好转，主要症状消失；5例无效，主要症状无改善。有效率为72.2％。
2、采用本发明的胶囊对11例面部痤疮(粉刺)患者进行了治疗。患者面部具有黑头粉刺和红头粉刺。让患者服用含有糖精锌的胶囊，每次2粒(每粒含糖精锌100mg)每日三次，饭后以温开水送服。结果6天后，8名患者面部粉刺全部消退，2名患者粉刺数量减少，1名患者无效。有效率为90.9％。
3、采用本发明的颗粒剂对5例肥胖指数大于24的肥胖症患者进行了治疗，所述的肥胖指数＝体重(kg)÷身高2(m2)。这5名肥胖症患者体重分别为74kg，82kg，78.5kg，76.5kg，82kg，他们的身高分别为1.69m，1.75m，1.74m，1.71m，1.725m。让患者服用含有糖精锌的颗粒剂(冲剂)，每次2袋(每袋含糖精锌100mg)每日三次，饭前用600-1000ml白开水冲服，每日只允许吃早、中、晚三餐，三餐之外不许进食。结果30天后，5名患者体重分别为69.5kg，78kg，72kg，74.5kg，79kg。此外5名患者活动后气促减轻，性欲较前旺盛。
权利要求
1.一种含有糖精锌的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、或口服液、滴眼剂，其特征在于把糖精锌混合在一种固体基质中或溶解在水溶液中，该固体基质选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂之类的常用赋形剂。
2.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于片剂每g中糖精锌的一般含量为0.01-0.9g。
3.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于胶囊剂每粒中糖精锌的含量为0.01-0.2g。
4.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于颗粒剂每g中糖精锌的含量为1-20mg。
5.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于口服液每毫升中糖精锌的含量为1-50mg。
6.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于散剂每g中糖精锌的含量为0.01-0.5g。
7.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于软膏剂每g中糖精锌的含量为0.01-0.5g。
8.如权利要求1所述的含有糖精锌的药物制剂，其特征在于滴眼剂每毫升中糖精锌的含量为1-20mg。
全文摘要
一种含有糖精锌的药物制剂,包括口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液,以及外用的散剂、软膏剂、滴眼剂,其特征在于把糖精锌混合在一种固体基质中或把糖精锌溶解于水溶液中,所述的固体基质选自稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂之类的常用赋形剂。口服糖精锌制剂可用于治疗和/或预防肥胖症、流行性(病毒性)感冒和因机体缺锌引起的各种病症。
文档编号A61K31/428GK1185316SQ96122388
公开日1998年6月24日 申请日期1996年12月19日 优先权日1996年12月19日
发明者张卫民 申请人:张卫民