治疗竞赛类动物eiph的方法

专利名称：治疗竞赛类动物eiph的方法
技术领域：
本发明为在非人类哺乳动物中通过向已患病的或潜在患病的动物给血管舒张药来预防和治疗运动造成的肺出血(EIPH)。特别感兴趣的是来自血管紧张素酶(ACE)抑制剂类的血管舒张药用于预防或治疗竞赛类运动如马、骆驼、狗以及等等动物的EIPH。
运动引起的肺出血(EIPH)对于很大比例的竞赛类或大量运动的动物如马来讲，是常见的一种情况，定义为随例行的剧烈运动后出现的肺部出血。
这些动物通常只有很少部分称为“出血者”，专指在动物鼻孔有血出现。这种情况似乎是起源于动物肺部出血的根本出血源的唯一症状。
例如，随着纤维光学内窥镜的应用，当前技术已经允许兽医确定动物鼻孔出血的起源大部分源于肺部而不是以前认为的鼻孔。
Mills的5,132,118号美国专利阐述了许多用于确定和治疗EIPH的现行理论、技术和组合物。
Mills的专利描述了EIPH的主要损害为中度增生性小气道疾病的多处分散和融合的病灶伴有支气管循环的强烈新生血管化。这些损害是双侧对称并且限制在肺的背角。损伤蔓延仅沿肺的背部发生。死于EIPH的马，显微镜检查其肺部可见肺动脉、静脉及毛细血管充血和毛细血管破裂、出血至肺泡、细支气管、支气管、间质和胸膜下组织。充血和出血的严重性在肺的很多区域是从几乎不存在到大量，但是肺叶的尾侧部分是出血最严重的部位。局灶性广泛的胸膜及间质纤维变性和毛细支气管炎经常伴有大血管和气道周围的严重出血。含铁血黄素吞噬体也出现在这些纤维组织中，特别是在肺实质和胸膜深层连接处。
实施过许多方法试图预防EIPH，如改变食物、睡眠环境和通风，应用外部冷压鼻甲区域、间接应用冷水润喉和捆系尾巴。
更近地，很多非肠道用的药物已被用于努力减小竞赛类或接近最大限度运动的马EIPH的量，即速尿、阿托品、雌激素、凝血剂、克仑特罗(VENTIPULMINTM)，异丙托铵(ATROVENTTM)，色甘酸(INTALTM)，静脉内盐水输注和蒸气吸入。橙皮甙-柑桔属生物黄酮素经口给药不能改变肺出血的盛行。加强休息和恢复期长于3个月不能改变重新由恢复训练和达最大运动量引起的EIPH发作的重复性。
上文提到5,132,118号美国专利为通过给尿素、碱性钾盐和任选的镁盐混合物预防或治疗马的EIPH。此专利中既没有提到在预防或治疗EIPH时用ACE抑制剂，也没有要求应用此类化合物的理论。
其它揭示治疗EIPH很多方法的专利包括Blackmer等的美国4,722,334号专利和4,955,372号专利。这些专利涉及通过吸入潮湿的气体治疗马，包括治疗EIPH。这些专利无意用ACE抑制剂治疗EIPH。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂赖诺普利依那普利-羧烷基二肽衍生物佐芬普利福辛普利-脯氨酸衍生物卡托普利替普罗肽匹伏普利(或Reatiapril或Fentipril)CeranaprilCetapril雷米普利西拉普利Indalapril吲哚普利螺普利培哚普利喹那普利其它血管舒张药肼苯哒嗪哌唑嗪losartan目前掌握的关于EIPH病原学的理论未完全注意到对这种状况的基本的成因影响。在良种马竞赛社团中，最常用的治疗EIPH方法是应用氨磺酰-邻氨苯甲酸的衍生物，例如，竞赛前经非肠道给速尿(LASIXTM)和利尿酸。应用这些药治疗EIPH是作为心功能紊乱来治的，而其它竞赛后的治疗象抗生素、支气管灌洗和/或避免吸入抗原则是作为肺功能紊乱治疗EIPH。直接针对引起EIPH开始的病原状况的治疗方法至目前为此还未提出。
目前，例如竞赛前的马，经非肠道给氨磺酰-邻氨苯甲酸衍生物如速尿(LASIXTM)和利尿酸，试图控制EIPH。这两种药都是强利尿剂，可引起马明显的血循环量减少。这些药预防EIPH的效应已有广泛评价，但结果很不相同-有时为阻止出血，有时为不能阻止出血，还有时为减轻出血的程度而不阻止出血。已有EIPH的马在竞赛前给这些利尿剂，如果提前1小时以上给药即不会影响其竞赛时间也不会影响循环生理。然而，向EIPH阴性的马给速尿可增强竞赛表现。
本发明的目的是确认非人类哺乳动物EIPH的基本原因并治疗之。
治疗或预防非人类哺乳动物如马、骆驼和狗肺出血的一种方法，包括给动物有效剂量的选自血管舒张剂化合物的至少一种化合物，特别是，优选给予有效量的选自赖诺普利、依那普利和卡托普利的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂治疗或预防EIPH。其它血管舒张药包括肼苯哒嗪、派唑嗪和losartan。
认为EIPH是肺毛细血管楔压(PCWP)瞬时升高至与肺水肿相称的水平造成的。升高的机制是突然大运动量引起外周血管阻力不适宜地升高造成的一过性左室功能失调的结果。
人类也和马类似，通常有外周阻力的突然升高(后负荷)，导致在运动开始的数秒内出现收缩压和舒张压升高。个体对运动的血管舒缩反应、高血压倾向、身体状况、焦虑水平、心脏病的类型和严重性及其它因素控制着随后发生什么变化。即使年轻的身体状况好的个体也出现短暂的分离现象即由运动引起的外周血管舒张导致收缩压持续性升高停止并且舒张压回降至原来水平或低于基线。一些个体立即表现出，一些为一两分钟后表现出，其它仅在相对较轻的工作负荷后5分钟或更多分钟后表现出。以高或极大工作负荷开始使暂时的分散现象和血压程度或后负荷的变化加重。有一种现行的观点称奔跑中的“第二阵风”发生在当运动引起外周血管舒张时，导致左室舒张期末压力(LVEDP)和PCWP突然下降，心输出量增加。这些几乎总是在运动极点后几分钟出现。
赛马是一种持续2分钟以下的即时最大运动。一些马没有及时的血管舒张而突然发展成肺楔压升高，引起较低程度的肺水肿和随之出现的肺出血。上气道结构变化和气管气道负压也可增加肺泡压力。
最后，几种因素联合起来引起动物的EIPH。似乎这些因素可协同作用引起反复的EIPH。下列因素是最重要的。
1.不适宜地缺乏运动引起的外周血管舒张或甚至运动引起外周血管收缩，导致高的肺动脉压(PAP)、PCWP、肺毛细血管压(PCP)，促使液体和血液进入肺泡和小的细支气管。
2.大气道负压传输至小气道和肺泡使液体和血液易于向内流动。这可由上气道结构的异常而加重。也许一些解剖上的特点如低垂的上颚足以自己引起出血而没有动物产生的反常的高LVEP或PCWP-这种状况也不能由后负荷缓解剂来减轻。
3.发炎的内皮或支气管粘膜、和或许由前次出血刺激而成的肉芽组织区域构成粘膜的“污损”将在较低PCWP时出现出血。
在竞赛中有出血倾向的马预先用后负荷缓解剂，如用ACE抑制剂包括赖诺普利、依那普利或卡托普利治疗，不易出现突然的不适宜的外周血管收缩。
因为，液量减少和舒张未期容量(EDV)减少可减轻心脏的活动，目前的疗法(LASIXTM)实际是对抗效应的而不是针对由运动引起呼吸紊乱的基本病因的。强利尿剂如LASIXTM可使马的循环量明显减少，因此不利地影响外周灌注并且可能妨碍肌细胞内对酶活性和收缩至关重要的电解质跨细胞膜的正常转运。
另外，这些利尿药预防EIPH的效力经广泛评价，但结果很不一致-有时为防止出血，有时为不防止出血，有些为不防止出血但减轻出血。
本发明者认为EIPH的基本病因是由于急剧不适宜的外周血管阻力增加(即后负荷)引起的短暂性LV功能失调。因此，治疗应针对外周舒张而不是循环量减少。
现已发现前面所提的PCWP升高，用血管舒张药如ACE抑制剂特别是赖诺普利、依那普利或卡托普利或其联合预防治疗，可被抑制。
用于EIPH的一类血管舒张药可以是由血管紧张素转化酶抑制剂组成的一组中选出的任何有效的化合物，包括在美国专利4,374,829和EP12,401中述及的，这两篇专利文献完整地引入本文作为参考。
本发明治疗EIPH的优选实施方案是应用任何有效的血管紧张素转化酶抑制剂，包括选自下组的化合物赖诺普利依那普利-羧烷基二肽衍生物佐芬普利福辛普利-脯氨酸衍生物卡托普利替普罗肽匹伏普利(或Reatiapril或Fentipril)CeranaprilCetapril雷米普利西拉普利Indalapril吲哚普利螺普利培哚普利喹那普利其它血管舒张药肼苯哒嗪哌唑嗪
losartan其它优选的未包括在ACE抑制剂组内的血管舒张药包括肼苯哒嗪、派唑嗪和losartan。派唑嗪阻滞平滑肌突触后的α-受体。losartan和其主要活性代谢物通过选择性地阻断血管紧张素II与在许多组织中可见的AT1受体结合来阻碍血管紧张素II的血管收缩剂作用和醛固酮分泌效应。血管紧张素II是一种强血管收缩剂，由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE，激肽酶II)催化下形成的。Losartan钾盐是一种非肽类分子，化学名称为2-丁基-4-氯-1-〔对-(邻-1H-四唑-5-基苯基)苄基〕咪唑-5-甲醇单钾盐，Merck & Co.，Inc.以商品名Cozaar提供。
一个优选的实施方案是用于预防和治疗非人类哺乳动物EIPH的ACE抑制剂选自赖诺普利、依那普利和卡托普利。
所引述的美国专利涉及赖诺普利、依那普利和它们的衍生物，在本发明的应用中是有用的组合物，在此全部引入供参考。
用ACE抑制剂测试和治疗的个体不必是实际参加竞赛的，只要付出的力度和时程类似即可，如在类似竞赛的状况中。
测试过程中，从“出血者”和“不出血者”两类中取同样的成员。这些个体在试验前至少2周按标准程序照顾、喂养、就寝。
肺动脉漂浮导管(Swan Ganz导管)在无菌操作下由常规的颈静脉入口导入，置于楔(PCW)位，以下将详细描述。检测完安静时楔压和肺动脉压后，放掉气囊内气体。未端开口系于压力传感器上，当术者充盈气囊并推进至楔位就能测量PAP和PCW。心输出量(CO)也能测出。
在一些情形中，LASXITM可与ACE抑制剂联合使用以评价这种联合应用对个体的协同的有害的或其它效应。
马尽全力参与类似于真正的竞赛状况，跑的过程中每15秒测一次PCWP，压力测定结果留待以后研究。
PCWP对于运动的反应用表列出以确定在运动过程中出血者的PCWP平均改变是否高于非出血者的。
经一段合适时期的恢复后，由运动引起PCWP升高的出血者经ACE抑制剂如赖诺普利、依那普利或卡托普利预先处理后再重复测7天。
建议的给药方案赖诺普利-20mg qAM用药3天然后40mg qAM用药4天，或者依那普利-10mg每天两次用3天然后20mg每天两次用4天。
卡托普利-可考虑在竞赛前2小时一次给药50mg。
当然，在使用ACE抑制剂治疗EIPH时，在给药、监视和剂量方案方面有许多变化。这些包括对用LASIXTM预先处理和没处理出血者，LASIXTM与血管舒张药联合治疗出血者，更换血管舒张药(肼苯哒嗪，哌唑嗪和losartan)，长期给药取代竞赛前一次给药治疗法时的血循环动力学监视。
Swan-Ganz(SG)导管经静脉进入心脏再进入肺动脉(PA)，给气囊充气随后漂至能容纳导管尖端和充气囊的腔室和脉管。导管形式和所处的位置允许术者能检测出整个心脏血流动力学中最隐弊的压力-左室舒张未期压力(LVEDP)。这是左室(LV)肌肉在收缩前瞬间能感觉到的压力，是决定那次心跳心脏将挤压多强的主要限定因素。正是心肌的这种特性使得心脏能将流入其中的血液全部泵出而无失误。
SG导管能检测此压力是因为1)为使血液在舒张期流入左室，在整个舒张期，左心房(LAP)压力必须至少高于LV舒张压1mm以上。舒张期开始，二尖瓣打开时LV刚挤出所有的血液，舒张早期室内压降至约5mm Hg(对人)。血液流入顺应性稍微不好的LV，因其质量而不能无限地顺应。随着舒张进行，流入的血液引起轻微的压力升高，在舒张期末约为12-15mm。正常的健康人类LVEDP站立时约为5-8mm，平躺时约为10-12mm。在这些通常的压力下，LV将有一平均的挤压-足以射出约其体积的60％的血液以120mm的压力进入主动脉。另一方面，主动脉压在舒张期血液流入外周时降至80mm。如果血流增加并且更多的血液流入LV，则LV的伸缩性被额外的血液进一步伸展时，LVEDP将轻微上升。LVEDP很小的升高立即引起LV的收缩力与LVDP的升高不成比例的增强，所有额外的血液将很容易被泵出。正常人类的LV在LVEDP约15mm时，作功最大。正常心脏无论多少液体加至此系统中，几乎不能达到高于20mm的压力。正常健康的心脏能将其泵出。如果压力升高至或超过25mm，则肺将盈满泡沫状血染的液体，即肺水肿。这是充血性心衰(CHF)的标志-病态的心脏在少量额外的液体压入时就不能保持LVEDP低于18mm。
迫使正常心脏暂时象心衰的心脏那样活动的一种方法是升高流出阻力，超过生理的收缩极限，LV不能对抗流出阻力而泵血。结果是如果正常人心脏受到严重高血压的威胁-特别是突然严重高血压，能突然衰竭，意味着LVEDP超出18-20mm的范围，势将引起肺水肿。人类肺毛细血管在约25-30mm的肺毛细血管压(PCP)时出现损害。
LVEDP从右侧测出是通过将导管介入右心室将导管的末端孔楔入肺动脉支而进行的。
2)已被很好地证实，如果导管顶端塞入(楔入)肺动脉的分支以至没有血液在其中通过-因而挡住了导管以远的脉管，导管顶端以远的脉管就象一充满液体的导管的延伸。
知道了LA压力就可推出LVEDP与其相比仅小几分之一mm(假定环路中无其它障碍如小肺血管结构的问题或LV流入瓣(二尖瓣)的阻塞)。
最后，LV流出阻力用简单的算式得出。系统血管阻力(SVR)是我们实验的关键检测数据。在竞赛的马中，它可能太高，导致LV暂时的衰竭，引起运动导致的肺出血。
该算式是SVR＝(MAP-CVP)/CO，SVR意为系统血管阻力，MAP为平均动脉压，CVP为平均中心静脉压，CO为心输出量。
动脉血压由插入至任何方便的动脉内的另一导管直接测出。CVP由SG的另一部分测出。CO由SG在注入冷水期间测量温差而得。
下列实施例将说明本发明的实施，证实在患有EIPH的马上ACE抑制剂的有效作用。
实施例1将药物赖诺普利给予一已知的出血者，所有其它有关运动前和运动后常规的参数保持不变。
马是3岁的小雌马，在她第一次赛跑前的准备活动时已经出血。在第一次赛跑前给予LASIXTM，在第一次赛跑和接下来的两次赛跑期间出血，用支气管镜观察，用了LASIXTM后出血仅在“轻度”范围。
赖诺普利以20mg/天给药2周，然后第4次赛跑，支气管镜证实无出血。
本发明的实施由下列实施例进一步说明。
实施例2一5岁去势的马，已知出血很厉害以致其竞赛生崖受到严重损害。它3岁时第二次竞赛时第1次出血，由支气管镜证实。其后它赛跑时用LASIXTM，通常由支气管镜证实在多次赛跑中有反复地由微量到中等量的出血。它接受反复的抗生素疗法，从马棚搬出稻草，从饲料中去掉干草。喂其经高度加工过的饲料以减少灰尘和糠皮。用类固醇类和非类固醇类抗感染药反复灌洗支气管，但仍频繁出血以至于被卖到竞赛少的赛场。
在那个赛场，尽管用了LASIXTM，竞赛期间继续出血。以后在其晨练的跑动中就开始出血。他休息了6个月回来时5岁，回来后的第一次竞赛，尽管用了LASIXTM还出血。
然后此马开始用赖诺普利20mg/天，共3周，在这三周期间，晨练或定时的练习中，没再出血。训练员谈到她还从未知晓此马坚持了这么长时间没有出血。用赖诺普利后还没竞赛过。
本发明已描述了关于具体的组合物和方法及功能。因此本发明的范围仅限于附加权利要求书的范围，从现有技术的观点看具有相当功能和结果的组合物、化合物和方法都属于本发明。
权利要求
1.治疗或预防非人类哺乳动物肺出血的一种方法，包括给所说的非人类哺乳动物有效剂量的选自血管舒张剂化合物的至少一种化合物。
2.治疗或预防非人类哺乳动物由运动引起的肺出血的方法，包括给所说的非人类哺乳动物有效剂量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂。
3.治疗或预防非人类哺乳动物由运动引起的肺出血的一种方法，包括给所说的非人类哺乳动物有效剂量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂，后者选自赖诺普利、依那普利和卡托普利。
4.权利要求3的方法，其中非人类哺乳动物选自马、骆驼和狗。
5.治疗或预防马的由运动引起的肺出血的一种方法，包括给所说的马有效剂量的至少一种血管紧张素转化酶抑制剂。
6.权利要求5的方法，其中所说的血管紧张素转化酶抑制剂选自赖诺普利、依那普利和卡托普利。
7.根据权利要求1的治疗或预防非人类哺乳动物肺出血的一种方法，其中的血管舒张剂选自肼苯哒嗪、哌唑嗪、losartan和其混合物。
8.根据权利要求7的方法，其中的血管舒张剂为losartan。
9.治疗或预防非人类哺乳动物由运动引起的肺出血的一种方法，包括给所说的非人类哺乳动物有效剂量的至少一种血管舒张剂，后者选自肼苯哒嗪、哌唑嗪、losartan和其混合物。
10.根据权利要求9的治疗或预防非人类哺乳动物由运动引起的肺出血的一种方法，其中非人类哺乳动物选自马、骆驼和狗。
11.根据权利要求10的治疗或预防非人类哺乳动物由运动引起的肺出血的一种方法，其中非人类哺乳动物是马。
全文摘要
非人类哺乳动物由运动引起的肺出血的预防和治疗可由适时地给予有效剂量的血管舒张剂来完成。血管舒张剂包括血管紧张素转化酶抑制剂如赖诺普利、依那普利和卡托普利以及血管紧张素Ⅱ阻断性血管舒张剂如losartan钾盐。
文档编号A61K38/55GK1195983SQ96196809
公开日1998年10月14日 申请日期1996年1月16日 优先权日1995年9月7日
发明者J·A·潘塔诺 申请人:J·A·潘塔诺