离子电渗疗法的药物给药组合物的制作方法

专利名称：离子电渗疗法的药物给药组合物的制作方法
技术领域：
本发明是涉及在医学领域内适用于离子电渗疗法的药物给药组合物，同时这种组合物对透皮或透粘膜给药或向活体给以生物活性物质是有用的。
离子电渗疗法是一种应用电流作为外部刺激促进透皮或透粘膜吸收的系统。在该系统中，促进药物分子皮肤屏障的透过速度是基于以下原则的，在用电流在阳极和阴极之间产生的电场中，带正电荷的药物分子从阳极向阴极移动而带负电荷的药物分子从阴极向阳极移动[Joumal of Controlled Release，Vol.18，213-220(1992)，Advanced DrugDelivery Review，Vol.9，119(1992)，and Pharmaceutical Research，Vol.3，318-326(1986)]。
近来的合成技术和基因工程的发展导致天然产生的肽或蛋白的纯的和大量的制备，其氨基酸成分被改变了肽或蛋白或是其化学修饰衍生物。目前已希望这些物质用作药物使用。而另一方面这些肽或蛋白的研究正在进行之中，已经搞清了这些肽或蛋白多样的生物活性受微小和复杂的体内动力学的生理控制。为了让一种肽或蛋白对一种特殊的疾病产生最大的治疗作用并把其副作用减少到最小，需要有一种能严格控制肽或蛋白剂量的系统。例如降钙素有通过抑制骨吸收来抑制骨量的减少的能力并因此用于治疗骨质疏松症或佩吉特氏病。然而超剂量用药会带来如食欲不振的副作用。另外为了提高治疗作用，肽或蛋白反复给药是必要的。
已知根据它的给药方式发展了一些肽类不同的医疗作用。例如副甲状腺激素(或，甲状旁腺激素)表现出彼此相反的不同作用，如促进骨吸收的作用和促进骨形成的作用。当以给定的速率静脉注射时，该激素表现出促进骨再吸收的作用，而通过皮下注射频繁给药则强烈的表现出促进骨形成的作用。为了把副甲状腺激素作为一种治疗骨质疏松症的药物，同时希望其表现促进骨形成的作用，它的制备必须是脉动释放(pulse-release)类型而不是持续释放类型。然而众所周知这样一种生物活性肽或蛋白通常会在胃肠道内被消化液降解或被消化道内壁存在的水解酶水解，因此吸收差。这意味着当这些生物活性肽或蛋白口服给药时得不到任何希望的满意治疗作用。因此习惯是它们通过注射给药。然而注射会引起病人的剧痛因此不可能自我给药，这给病人添加了沉重的负担。对需要重复持续给药的情况，例如在上面提及的降钙素或甲状旁腺激素的情况下，这会变得非常糟糕。
目前在制药或医疗领域中离子电渗疗法已经引起了注意，对于生物活性多肽或蛋白的给药它是一种新型的药物传输系统并已进行了广泛的研究。尤其是如果按惯例只有用注射才能给药的药物能够根据电渗疗法发展一种剂型由病人自己自我给药的话，这也为家庭治疗扫清了道路。电流在使用时间上的精确控制允许得到一种希望的吸收方式。特别是在内源性化合物的辅助治疗中，考虑到生物体的生理节律实现更有效的治疗是可能的。
而且，已对用于离子电渗疗法的施药器(此处用于广意的装置，包括例如界面，电极，适合的容器等)作了广泛的研究，包括一个用做离子电渗疗法的界面(接触体肤或粘膜)这样可使药物以有效的方式透皮吸收。例如，曾经建议面有效地接触而设计的，和在隔层中装于胶囊的药物溶液(日本专利申请公开6-16535)。然而，这种界面对于具有相对大分子量的水溶性药通过离子电渗疗法有效地吸收具有局限性。
为了解决上述的问题，提出了一种改进吸收的技术，例如，应用一种在界面内部显示表面活性的吸收促进剂(例如单萜或单酸甘油酯)(日本专利申请公开6-16538)。然而，通常认为，吸收促进剂作用于皮肤对皮肤会带来刺激，因此不能保证它们应用的安全性。离子电渗疗法的具有药物保持膜和在隔层中药物溶液胶囊的界面在尺寸上是小的并具有相对高的吸收度。这是不利的，即皮肤表面或药物保持器在应用电流的过程中由于药物溶液的蒸发而容易造成缺乏水汽或水，由此降低了界面的导电性。作为结果，长时间附着这种类型界面不能通过离子电渗疗法达到好的透皮吸收。
鉴于现有技术涉及的问题，我们注意到湿润剂，它可以防止水汽或水从离子电渗疗法的界面里蒸发，并作用于皮肤显示促进吸收的效果用而不对皮肤带来任何刺激性。作为对湿润剂广泛研究和调查的结果，我们发现当一种湿润剂调配在用于离子电渗疗法的界面内的胶囊药物溶液中或加入到药物保持膜的界面中时，在一个长时间内具有维持应用电流通过它的能力或具有好的导电性。而且，也发现当使用这种界面时，药物能重现的以很高的生物利用度透皮给药。本发明基于以上的发现已经完成了。
本发明的一个目的是提供一种用于离子电渗疗法的药物给药组合物，它包含一种湿润剂，可适当抑制在给药时间内药物溶液中水的蒸发，同时此组合物可以在一个长时间内使电流通过。
本发明的另一个目的是提供用于离子电渗疗法药给药组合物，其中包含一湿润剂作用在角蛋白上，角蛋白是通过皮肤给药的一种屏障，并在使用电流时促进药物的透皮吸收(当没有电流通过时药物不被吸收，但在应用电流的期间药物被吸收)而不损伤角蛋白，因此达到药物的高生物利用度。
依据本发明，提供一种用于离子电渗疗法的药物-给药组合物，它包括被离子化的药物和一种湿润剂。本发明的组合物不仅可以应用于皮肤，也可应用于粘膜。
图的简要说明如下

图1显示本发明的施药器的剖视图。
图2显示另一种类型的施药器的剖视图。
图3显示实施例1-3和对比例1和2中血清中的hPTH(1→34)时间的变化关系图。
图4显示实施例4-6和对比例3中血清中的hPTH(1→34)浓度与时间的变化关系图。
图5显示实施例7中血清中的hPTH(1→34)的浓度与离子电渗疗法的时间一天天变化的关系图。
图6显示实施例7中血清中的hPTH(1→34)的生物利用度随其离子电渗疗法给药一天天变化的关系图。
图7显示实施例8-10中血清中的hPTH(1→34)的浓度随其离子电渗疗法期间的时间变化的图。
用于本发明的润湿剂应优选地包括单独使用或混合使用的酰胺。对于酰胺，更优选的是应用尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物。该湿润剂至少由一种酰胺和一种非酰胺的润湿剂以混合形式组成。非酰胺的湿润剂(在下文简单地称为辅湿润剂)优选地包括氨基酸或其衍生物。辅湿润剂可单独使用或混合使用。
本发明的用于离子电渗疗法的药物给药组合物中被离子化的药物包括各种类型可被离子化和能够透皮吸收的药物，例如分子量约8000或低于8000的生物活性肽或蛋白质，或是低分子量的药物。生物活性肽的例子包括钙调节激素，典型的是从甲状旁腺素中选择的钙调节激素，其衍生物和盐。离子化药物可以是阴离子化的也可以是阳离子化的药物。优选的是使用可被阳离子化的药物。如果是使用阳离子化的药物，优选的是在pH3-7的缓冲溶液中使它们离子化。这种缓冲液应该优选的是包含水溶性脂肪酸的那种。水溶性脂肪酸的例子包括具有2至6个碳原子，优选的是其中具有1至5个羟基的脂肪单羧酸、二羧酸和三羧酸和它们的盐。脂肪酸的例子包括乙酸，丙酸，草酸，抗坏血酸，乳酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸和它们的盐和/或它们的水合物。在这些酸中，柠檬酸，琥珀酸，酒石酸，和它们的盐，和/或它们的水合物是优选的。盐优选的包括无机盐如钠盐、钙盐和钾盐。更优选的是用钠盐。
现对本发明作详细的说明。在说明书，药物和生物活性物质常简称为“药物”。必须说明，即氨基酸，肽等等在此说明书中以缩写形式表示时，使用的缩写是按照IUPAC-IUB委员会对生物化学命名所规定的，或是基于习惯应用的缩写。如果氨基酸具有旋光异构体，除指明外氨基酸均意指L异构体。
包含在本发明的药物溶液中的湿润剂可以是能够抑制水份或水从药物溶液中蒸发，保持皮肤或粘膜表面或药物容器的湿润并作用在皮肤的角蛋白和粘膜，对皮肤或粘膜没有不利影响的任何物质。优选的例子包括酰胺类。酰胺的例子包括尿素，二甲基乙酰胺，二乙基甲苯甲酰胺，二甲基甲酰胺，二甲基辛酰胺，二甲基癸酰胺，生物可分解的尿素(1-烷基-4-咪唑啉-2-酮)，N-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，1-月桂基-2-吡咯烷酮，1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-羰基-2-吡咯烷酮，1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮，1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮，1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮，N-环己基吡咯烷酮，N-二甲氨基丙基吡咯烷酮，N-可可烷基吡咯烷酮，牛脂烷基吡咯烷酮，N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮，1-十二烷基氮杂环庚-2-酮，1-香叶基氮杂环庚-2-酮-2-酮，1-法呢基氮杂环庚-2-酮，1-(3，7-二甲基辛基)氮杂环庚-2-酮，1-(3，7，1 1-三甲基十二烷基)氮杂环庚-2-酮，1-香叶基氮杂环己-2-酮，1-香叶基氮杂环庚-2，5-二酮，1-法呢基氮杂环戊-2-酮，1-[2-(癸基硫基)乙基]氮杂环戊-2-酮，等等。在这些中尿素和N-甲基-2-吡咯烷基是优选的。尿素与N-甲基-2-吡咯烷酮混合使用是更有效的。
本发明的实践中，优选的是使用至少一种酰胺湿润剂和一种非酰胺湿润剂的辅湿润剂混合物做为湿润剂。此用于混合的辅湿剂可以是在，例如，Natural Moisturing Factor[Fragrance Journal Vol.1，pp.71-80(1995)]中叙述的一种。辅湿润剂的例子包括多羟基醇，糖醇，酸性粘多糖，和氨基酸(包括氨基酸衍生物和环氨基酸)。在这些中，氨基酸，氨基酸衍生物和环氨基酸是优选地被使用，虽然对于其类型不是关键性的，但包括，例如，甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，谷氨酸，门冬氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，色氨酸，脯氨酸，羟基脯氨酸，海藻氨酸，赖氨酸，组氨酸，L-α-氨基丁酸，L-甲基谷氨酸，2-甲基-D-丝氨酸，吡咯烷酮羧酸，哌啶基羰基，哌啶基甲基羰基，吡咯烷基羰基(脯氨酰基)，吡咯烷基甲基羰基等等。特别是L-脯氨酸在离子电渗疗法给药时在减少皮肤刺激性方面是很有效的，最优选的是与尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物联合使用。
本发明的湿润剂在药物溶液中的含量是在一个范围内适当地选择的，此量是足够抑制水分从药物溶液中蒸发并保持皮肤或粘膜和药物容器中的湿润。更特别是含量在约0.1至约90％(w/w)范围之间，优选的是在约0.5至约80％(w/w)之间，更优选的是在约1至约30％(w/w)之间。在一种酰胺与一种辅湿润剂联合使用的情况下是真实的。酰胺湿润剂和辅酰胺湿润剂之间的比率可从一定量的范围间适当地选择，在此范围间可以达到本发明的目的。例如当尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮或它们的混合物用做湿润剂时，组合物中的含量可以是，例如，在约1至约30％(w/w)范围之间。另一种情况，当应用尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物时，重量的比率是在约1∶30至约30∶1的范围之间，优选的是约1∶10至约10∶1之间，更优选的是约1∶1。当L-脯氨酸用作辅湿润剂时，L-脯氨酸的含量是组合物的约1至约30％(w/w)。
依据本发明的优选的实施方案，提供了用于离子电渗疗法的药物给药组合物，其中包含(i)被离子化的药物，和(ii)从(a)尿素，(b)尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮，(c)N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，(d)尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，和(e)尿素和L-脯氨酸所组成的组中选择的一种湿润剂。在这些之中，湿润剂优选地由(e)尿素和L-脯氨酸组成。
这些组合物中可进一步包含一种水溶性的具有2至6个碳原子的脂肪酸。酸优选的例子包括柠檬酸，盐和/或其水合物。在这种情况下，羧酸是用这样的方式调配的，即被离子化的药物分子重量和脂肪羧酸的摩尔当量(也就是羧酸的分子重量×羧酸的电荷数值)间的比率是在约1∶20至约1∶100,000的范围之间，优选的是在约1∶40至约1∶50,000之间。如果使用的湿润剂由(e)尿素和L-脯氨酸组成，尿素和L-脯氨酸的重量比是在约30∶1至约1∶30之间，优选的是约5∶1至约1∶5之间，更优选的是约1∶2。
构成用于离子电渗疗法界面的持药器或药物保持器可由各种形式的能将药物保持其中并具有使溶解的药物可以透过的多孔或毛细管结构的膜做成(具有多孔的或毛细管结构的膜本发明书中常被简称为多孔膜或多孔体)。优选的多孔体包括有机的多孔体。有机多孔体的例子包括纤维体或由天然存在的纤维做成的物体如纤维素，半合成纤维如乙酸纤维素，和合成的纤维如聚乙烯，聚丙烯，耐纶，聚酯等等，片状的纸，纺织或非纺织物，和多孔的合成树脂如多孔聚丙烯，多孔聚苯乙烯，多孔聚异丁烯酸甲酯，多孔耐纶，多孔聚砜，多孔氟树脂，带有亲水性基团聚偏二氟乙烯(fluorinated polyvinylidene)等等。特别是带有亲水性基团的聚偏二氟乙烯是优选的，因为这种树脂对药物如肽的吸附性低，同时在与水接触时易于释放这些药物。
多孔体的形状不是关键性的，可以片状等形式来应用。当多孔体为片状形式时，其厚度是依赖于其要保持的药物的量而适当选择的，例如，在约1至约500μm的范围内，优选的为约10至约200μm之间。多孔体可以是柔软的或塑性的或非可变形的。片状的多孔体的面积是依所要保持的药物量和要接触的皮肤或粘膜的面积来适当选择的。例如面积的范围是从约1至约20cm2，优选的是从约2至约10cm2。片状多孔体的孔的大小是在不妨碍药物保持量和药物的释放性质的范围内选择的。例如平均的孔大小是在约0.01至约50μm的范围内，优选的是约0.2至约20μm的范围内。
本发明实际的多孔体中保持的药物包括各种能够离子化的和能透皮吸收的药物包括，例如，分子量为8000或低于8000的生物活性肽或蛋白质，或是低分子量的药物。至于离子化，至少有一部分被保持的药物被离子化就足够了。离子化的药物可以是阴离子的或是阳离子的。优选的是用可阳离子化的药物。优选的是使用生物活性肽。例如，包括那些在下面(1)至(9)表明的肽，其分子量在5000或低于5000。
(1)1)促黄体发生素释放激素(LH-RH)，2)有与LH-RH活性相似的它的衍生物(在此蛋白和肽的“它的衍生物”包括它们的类似物，突变蛋白部分和有类似功能或活性的结构上相似的多肽)，和3)由下面的通式(I)代表的多肽或它的盐(美国专利号3853837，4008209和3972859，英国专利号1423083，和国家科学院论文集(Proceedings of theNational Acedemy of Science)，Vol.78，pp.6509-6512(1981))(Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 …(I)其中，R1代表His，Tyr，Trp或p-NH2-Phe，R2代表Tyr或Phe，R3代表Gly或一个D-氨基酸残基，R4代表Leu，Ile或Nle，和R5代表Gly-NH-R6，其中R6代表氢原子或低级烷基，它可以有一个羟基或NH-R6，其中R6如上规定。
(2)1)LH-RH拮抗剂，和2)例如由下面通式(II)代表的多肽或它的盐(美国专利号4086219，4124577，4253997和4317815)N-α-t-丁氧基羰基-O-苄基-Ser-Trp-Ser-Tyr-X1-Leu-Arg-Pro-GlyNH2…(II)其中，X1代表D-Ser或D-Trp。
(3)1)胰岛素，2)生长激素释放抑制因子，3)生长激素释放抑制因子的衍生物，和4)例如由下面的通式(III)代表的多肽或它的盐(美国专利号4087390，4093574，4100117和4253998)。
其中，Y代表D-Ala，D-Ser或D-Val，和Z代表Asn或Ala。
(4)1)促肾上腺皮质激素(ACTH)，2)促黑素细胞激素(MSH)，3)甲状腺刺激素释放激素(TRH)和它的衍生物，和4)例如由下面的通式(IV)代表的化合物或它的盐(日本专利申请公开号50-121273和52-116465)。
其中，Xa代表一个4，5或6元环的杂环基团，Ya代表咪唑-4-基或4-羟基苯基，Za代表CH2或S，R1a和R2a可以相同或不同并且代表氢原子或低级烷基，且R3a代表氢原子或任意取代的芳烷基。
(5)副甲状腺激素(PTH)和它的衍生物包括1)由下面通式(V)代表的肽或它的盐(日本公开的专利申请号5-32696和4-247034，和欧洲专利申请公开号510662，477885和539491)，2)人PTH的N端的肽段(1→34位)(此后文中所指的简写为hPTH(1→34))[G.W.Tregear et al.，Endocrinology，93，1349-1353(1973)]，3)加压素和加压素的衍生物{如去氨加压素(desmopressin)[Journal of Society of Endocrinology，Japan，Vol.54，No.5，pp.676-691(1978)]}。上述的PTH及它的衍生物、通式(V)的肽或它的盐通过离子电渗疗法给药治疗疾病，而且hPTH(1→34)包括骨科疾病如骨质疏松、骨折和心肌梗塞等。
R1′-Val-Ser-Glu-Leu-R2′-His-Asn-R3′-R4′-R5′-His-Leu-Asn-Ser-R6′-R7′-Arg-R8′-Glu-R9′-Leu-R10′-R11′-R12′-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-R13′ …(V)其中，R1′代表Ser或Aib，R2’代表Met或天然产生的亲脂性氨基酸残基，R3′代表Leu、Ser、Lys或芳香性的氨基酸，R4′代表Gly或一个D-氨基酸残基，R5′代表Lys或Leu，R6′代表Met或天然产生的脂亲性氨基酸残基，R7′代表Glu或一个碱性氨基酸残基，R8′代表Val或一个碱性氨基酸残基，R9′代表Trp或2-(1，3-二硫戊环-2-基)Trp，R10′代表Arg或His，R11′代表Lys或His，R12′代表Lys，Gin或Leu，R13′代表Phe或Phe-NH2。
(6)1)后叶催产素，2)降钙素，3)作用类似于降钙素的衍生物，4)例如由下面通式(VI)代表的化合物或它的盐[Endocrinology，1992，131/6(2885-2890)]，5)胰高血糖素，6)促胃液素，7)肠促胰液肽，8)胆囊收缩素和9)血管紧张素
其中，Xb代表2-aminosberic酸的残基。
(7)1)脑啡肽，2)脑啡肽的衍生物，和3)寡肽和内啡肽，例如由下面通式(VII)代表的化合物或它的盐[美国专利号4277394和欧洲专利申请公开号31567]
其中，R1c和R3c独立的代表氢原子或有1至6个碳原子的烷基，R2c代表氢原子或D-α-氨基酸残基，R4c代表氢原子或有1至8个碳原子任意取代的脂肪酰基。
(8)1)高托尔分(kyotorphine)，2)白细胞介素(I至XI)，3)促吞噬素(tuftsin)，4)胸腺生成素(thymopoietin)，5)胸腺体液因子(thymus humoral factor(THF))，6)血清中的胸腺因子(FTS)及其衍生物，7)由下面通式(VIII)代表的肽或它的盐[美国专利号4229438]，和8)其他胸腺激素[如胸腺素(thymocinsα1和β4)，胸腺因子X等，”Journal of Clinical Experimental Medicine(Igakuno Ayumi)”，Vol.125，No.10，pp.835-843(1983)]PGlu-Xd-Lys-Ser-Gln-Yd-Zd-Ser-Asn-OH …(VIII)其中，Xd代表L-ALa或D-Ala，Yd和Zd独立的代表Gly或有3至9个碳原子的D-氨基酸残基。
(9)a)促胃动素，b)强啡肽，c)铃蟾肽，d)神经降压肽，e)蛙皮缩胆囊肽(cemlein)，f)缓激肽，g)尿激酶，h)P物质，i)多粘菌素B，j)粘菌素，k)短杆菌肽，1)杆菌肽，m)蛋白刺激合成肽，n)肠抑胃肽(GIP)，o)血管活性肠肽(VIP)，p)血小板衍生生长因子(PDGF)，和生长激素释放因子(GRF，索马托瑞宁(somatoclinine))。
这些生物活性肽可以是人类肽，或来源于从其他动物的肽，如牛，猪，鸡，鲑，鳝等等，人体肽与其他动物衍生的肽的杂交肽。而且，肽的结构经部分修饰而衍生的活性衍生物也可以应用。例如，可以用猪衍生的胰岛素，例如猪，鸡，鲑和鳝衍生的降钙素或包含人和鲑的肽并用下列分子式(IX)代表的杂交体[Endocrinology，1992，131/6(2885-2890)]。Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Glu-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thy-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro…(IX)本发明中实际使用的小分子量的药物包括其分子量大约是1000或更小且具药理活性的化合物。关于小分子量药物的类型是不重要的，包括，例如，抗生素，抗真菌药，降脂药，循环系统药物，抗血小板药物，抗肿瘤药物，解热药，镇痛药和/或抗炎药，镇咳化痰药，镇静药，肌松药，抗癫痫药，抗溃疡药，抗抑郁药，抗变态反应药，强心药(cordiotoncis)，血管扩张剂，利尿降压药，抗心率失常药，治疗糖尿病药，抗凝血药，止血药，抗结核药，激素，麻醉药拮抗剂，抑制骨骼再吸收药，促骨生成药，血管生成抑制剂，局麻药。
抗生素的例子包括庆大霉素、青紫霉素、紫苏霉素、盐酸四环素、氨苄青霉素、头孢噻吩、头孢噻己胺唑、头孢唑啉、硫霉素、sulfazecin等。抗真菌药的例子包括2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-4-[4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基]-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑酮等。降血脂药的例子包括帕拉伐他汀(paravastatin)，新伐他汀(simvastatin)等。循环系统的药物包括地拉普利盐酸盐(delaprilhydrochloride)等。
抗血小板药物的例子包括噻氯匹定，西洛他唑，利马前列腺素，阿司匹林等。抗肿瘤药的例子包括博来霉素盐酸盐，放线菌素D，丝裂霉素C，阿霉素，氟尿嘧啶等。解热药，镇痛药和/或抗炎药的例子包括水扬酸钠，安乃近，吲哚美辛钠，双氯灭痛钠，丁苯诺啡盐酸盐，喷地佐辛，氢溴酸依他佐辛，酒石酸布托啡诺，盐酸曲马朵，酮洛来克(Ketorolac)，哌替啶盐酸盐，盐酸吗啡，硫酸吗啡，氢吗啡酮(氢吗啡)，枸橼酸芬达尼，芬太尼，舒芬太尼，阿芬他尼等。镇咳祛痰药的例子包括盐酸麻黄碱，磷酸可待因，盐酸吡考哌啉。镇静药的例子包括盐酸氯丙嗪，硫酸阿托品等。局部麻醉药的例子包括利多卡因等。肌肉松弛药的例子包括甲烷磺酸普立地诺，氯化筒箭毒碱等。抗癫病药的例子包括苯妥英钠，乙琥胺等。
抗馈疡药的例子包括甲氧氯普胺等，抗抑郁药的例子包括米帕明，硫酸苯乙肼等。抗过敏药的例子包括盐酸苯海拉明，盐酸曲吡那敏，盐酸克立咪唑等。强心药的例子包括反式-π-氧代樟脑，茶碱醇等。抗心律不齐药的例子包括盐酸喜萘洛尔，盐酸氧烯洛尔等。血管扩张药的例子包括盐酸奥昔非君，盐酸托拉唑啉，硫酸巴美生等。降血压一利尿药的例子包括喷托铵酒石酸盐，溴化六甲铵等。抗糖尿病药的例子包括格列嘧啶钠，格列吡扎，甲福明等。抗凝剂的例子包括枸橼酸纳等。
此外，止血药的例子包括亚硫酸氢钠甲萘醌，甲萘氢醌，氯甲环酸等。抗结核病药的例子包括异烟肼，乙胺丁醇等。激素类药物的例子包括β-雌二醇，睾丸素，泼尼松丁二酸酯，地塞米松硫酸钠，甲硫咪唑等。麻醉拮抗剂的例子包括酒石酸左洛非烷，盐酸烯丙吗啡等。骨骼再吸收抑制剂的例子包括(含硫烷基)氨基亚甲基双磷酸酯。血管生成抑制剂的例子包括抑制血管生成甾体比合物[Sciences，Vol.221 p.719(1983)]和烟曲霉素衍生物[例如O-单氯乙酰基-碳酰胺基烟曲霉醇，O-二氯乙酰基碳酰胺基烟曲霉醇[欧洲专利申请公开357061,3590367和41 5294]。
这些药物可将它们溶解于，例如，注射用蒸馏水中或注射用盐水中来保持，并应用形成的溶液到药物保持层中，使用的方法是按照一般的使用操作，包括，例如，浸渍，喷洒或滴注和干燥。当生物活性肽用做药物时，一种双糖(例如海藻糖，麦芽糖，甘露糖，肌醇等)可加入到药物溶液中，加入的量例如为约1至约100mg/ml。加入双糖能改进药物在干燥状态下的稳定性。当药物保留在药物保持器中并在干燥状态下保存时，可以在一个长的时期内保留药物的活性。更特别地，在药物保持器中保留的药已经过很好干燥，此保持器可以按照如真空密封在一种膜(例如铝箔或薄膜)中的方法包装，这种包装的潮气的透过性是很低的。为了保证干燥的条件，在真空密封包装进行时加入干燥剂[例如沸石干燥剂如Ceramr(Tokai Chemical Co.，Ltd的注册商标名)或是硅胶干燥剂]。如果药物可经受氧化分解，则可在加入干燥剂时一起加入氧吸收剂[例如Ageless(Mitsubishi GasChemical Co.，Ltd.的注册商标名)。
药物保持层中必须存在有效量的药物，此量依赖于药物的类型，药物保持层的类型和给药部位。例如，药物量的范围为由约0.1至约5000μg，优选的为由约0.5至1000μg/cm2保持层的。并不总需要将药保持在薄膜中，而是可以在使用时把药物溶液注射到或装在膜的附近。溶解药物的液体可以含有适当类型的吸附抑制剂来抑制由于吸附造成的生物活性肽或蛋白质的损失[例如牛血清蛋白(BSA)，人血清蛋白，苯扎氯铵，苄索氯铵，吐温80]。
提供一个如下文描述的界面施药器对于通过离子电渗疗法透皮给药是有用的。现在参考图1和2，它们分别是如上所述的具有一个界面的施药器部面图。图1显示一种离子交换膜型的施药器，图2表示一种离子交换型的施药器。必须说明，即下面揭示的个别膜的膜的材料和尺寸只是为了方便的缘故才指明的而并不是对其限制。
图1表示离子电渗疗法施药器的基本结构，它包括一个杯型的容器1(例如由聚酯做成，其内直径为30mm)具有一个圆柱形凹陷部。容器1在其底部有一个电极2(例如由银箔压成直径为23mm和厚度为0.04mm的环形电极)，一个环3(例如由聚乙烯做成O型的环状，内直径为23mm，外直径为28mm)，一个导电层4(例如，由非纺织物作成，其标示为wP-2085由Japan Vilene CO.，Ltd.商品提供，直径为23mm，厚度为0.63mm)，一个离子交换膜5(例如AC201膜，由Asahi Chemical Industries，Ltd.商品提供，直径28mm，厚度为0.23mm)，一个环6(例如由聚乙烯做成O型环，内直径为23mm，外直径为28mm)，和一个导电层7(例如由非纺织物制成，标示为LMw-9007，由Japan Vilene Co.，Ltd.商品提供，直径为23mm，厚度为0.63mm)按照图示的顺序安置。
杯型容器1的厚度是这样设计的，即容器1底边的面与导电层7的表面处于同一平面水平。杯型容器1在其底的中间有一个小孔，这样电极2可以通过系于此小孔的连接端8与也就是电源的连接器与电源相连。这样构成的界面与保持药物的膜10附着(在其中保持药的薄膜，例如亲水的Durapore，Millipore Co.，Ltd，注册商标名，直径与28mm厚度为0.125mm)，这个膜片与一个自粘层9附着(例如，有直径为23mm孔的粘着片，由3M Pharmaceuticals.M.N.制的Blenderm)，通过自粘层9使药物保持膜10在使用这个界面时与皮肤接触。本发明的湿润剂和缓冲液组分用于导电层4，离子交换膜5和/或保持药物层10。
图2中显示由具有圆柱形凹陷部分的杯型容器(例如由聚丙烯制作，内直径为30mm)，一个电极12(例如由银箔压制成直径为23mm厚度为0.04mm的环形构成的电极)，和一凝胶层14(例如琼脂胶层，由Ina Foods Co.，Ltd.，标示为UP-16，商品提供)含有，例如，一种含8wt％的消胆胺(一种含有季铵盐和氯离子的强碱性阴离子交换树脂，由Sigma Co.，Ltd，生产)的离子交换树脂分散和/或混合其中。杯型容器11与凝胶层14的平面处于同一水平。
用做凝胶层的凝胶是由那些材料制成，即它能将阴离子交换树脂分散其中并在使用这个界面时能溶解药物层中的有效成分。优选的是使用亲水性高聚物凝胶。这种凝胶包括例如，琼脂，明胶，黄原胶，刺槐豆胶，鹿角莱，gellam胶，罗望子胶，Curdlan胶，果胶，帚叉藻聚糖，瓜耳胶，藻酸；藻酸钠，刺云实胶，刺梧酮树胶，纤维素和它们的衍生物。这些胶可以单独使用或混合使用。如果需要，凝胶层可进一步包含电解质，pH调节剂，稳定剂，增稠剂，湿润剂，表面活性剂，助溶剂，吸收促进剂和防腐剂等。
电极12有一个连接端15(与电源相连的连接器)从杯中心的小孔伸出，这样电极12可与电源连接。这种构成的界面与一个药物保持层17附着(药物保持其中的薄膜，例如亲水性Durapore膜，直径28mm，厚度0.125mm)，此药物保持层先与自粘层16附着(例如由3M Pharmaceuticals，M，N制作的Blenderm自粘片)，自粘层有一个直径为23mm的孔，在使用界面时，通过自粘层使药物保持膜17与皮肤接触。本发明的湿润剂和缓冲溶液组分应用至凝胶层14和/或药物保持层17。
通过离子电渗疗法透皮给药可在界面的电极和一个参比电极之间通过DC电压使电流通过使用。电源可以是能连续供给DC电压的或是提供脉冲DC电压的。脉冲DC电压电源优选的。脉冲DC电压优选是能够供给方脉冲DC电压的那种。脉冲DC电压的频率优选的应在0.1至200KHz范围间选择，更优选的为1至100KHz之间，最优选的是5至80KHz间选择。脉冲DC电压的开/关比是从1/100至20/1的范围之间选择的，优选的是1/50至15/1之间，更优选的是1/30至10/1之间选择。连续应用时的使用时间为24小时或少于24小时，优选的为12小时或少于12小时，更优选的是6小时或少于6小时。间歇使用时的使用总时间为24小时或少于24小时，优选的为12小时或少于12小时，更优选的是6小时或少于6小时。
本发明用举例的方式来特别地说明，但举例不应认为是限制本发明。也描述了比较例。实验例1此实验例1是应用具有图1所示界面的施药器进行的。界面的个别膜的材料和大小分别与在上文中参考图1所做的特别描述的一样。雄性SD大鼠(七周令)用发剪剪去腹部皮肤的毛然后在用戊巴比妥麻醉下用刮刀处理，随后用吸有70％乙醇水溶液的棉花轻擦为了脱脂和消毒。一个药物施药器附着在大鼠腹部中线左边的皮肤上。同时12％PVA(聚乙烯醇)凝胶(含有0.9％氯化钠和厚度为2mm)附着在大鼠腹部左边的皮肤做为参比电极(阴极)。银电极固定在施药器，同时氯化银电极(2.5cm2)被固定做为参比电极。
在此离子电渗疗法中，使用由短路开关产生的脉冲去极化直流电(频率＝30KHz，开/关＝3/7，电压＝10V)，电流应用周期重复三次，其中电流使用15分钟、停止5分钟，随后重复使用电流和停止的操作三次(也就是总的使用和停用电流的时间是60分钟，实际的用电时间为45分钟)，然后在不通电流的情况下放置60分钟。在重复循环的过程中，大鼠始终保持在用戊巴比妥麻醉的状态下。血清中肽浓度是用大鼠PTH试剂盒(商品名，Nicols Co.，Ltd.)做放射免疫分析测定的。在图1所示的界面中对应每个例子和比较例各在做出导电层的非纺织物7中浸渍下列的溶液组合物。实验是这样进行的即在保持药物膜10中使用40μghPTH(1→34)。所有组分的含量均以重量计。实施例1组 分含量(％)尿素 5柠檬酸盐缓冲液(33mM，pH＝5) 95总 计 100实施例2组 分含量(％)N-甲基-2-吡咯烷酮 5柠檬酸盐缓冲液(33mM，pH＝5) 95总 计 100实施例3组 分含量(％)尿素 5N-甲基-2-吡咯烷酮 5柠檬酸盐缓冲液(33mM，pH＝5) 90总 计 100比较例1组分含量(％)N-甲基-2-吡咯烷酮 5柠檬酸盐缓冲液(33mM，PH＝5)95总 计100比较例2组分含量(％)丙二醇 30柠檬酸盐缓冲液(33mM，PH＝5)70总 计100实施例1至3和比较例1、2得到的结果示于图3和表1中。
从图3可以看出，实施例1至3可以重现性的得到血清中较比较例1、2高的浓度。在实施例3的情况中(在图3中用“口”符号表示)是尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮混合用为湿润剂，其血清浓度比实施例1其中单独使用尿素(尿素在图3中用“○”符号表示)和实施例2，其中单独使用N-甲基-2-吡咯烷酮(在图3中N-甲基-2-吡咯烷酮用“△”符号表示)更为提高。特别的，实施例3中甲状旁腺素，hPTH(1→34)在血清中的浓度在第二个周期中高达6000pg/ml，在第三个周期中达4000pg/ml。表1表明hPTH(1→34)静脉给药剂量2μg/kg时的生物利用度(B.A.)，它是由肽-血清浓度-时间曲线下的面积(AUC)计算得到的。如表1所示，实施例1至2的生物利用度比比较例1，2要好的多。特别是实施例3，生物利用度可高达48.89％。
表1实施例 生物利用度B.A.％ 标准误差(SE)实施例1 32.81 5.68实施例2 26.81 6.60实施例3 48.89 5.11比较例1 17.35 2.88比较例2 14.83 1.54实验例2实验例2中，实验操作实际上是以与实验例1相同的方式进行的，其中使用如图2所示的施药器。各自膜的组成及大小与在上文中参考图2所做的特别描述-样。图2中所示的界面，琼脂层14分别用下列各实施例和比较例的溶液组合物浸渍做为导电层。由40μghPTH(1→34)构成的药物浸渍在药物保持膜17中，含量中的个别组分均以重量计。实施例4组分含量(％)尿素5琼脂1消胆胺 8柠檬酸-水合物 0.25柠檬酸三钠盐二水合物0.7注射用蒸馏水 85.05总 计100实施例5组分 含量(％)N-甲基-2-吡咯烷酮 5琼脂 1消胆胺8柠檬酸单水合物0.25柠檬酸三钠盐二水合物 0.7注射用蒸馏水 85.05总 计100实施例6组分 含量(％)尿素 5N-甲基-2-吡咯烷酮 5琼脂 1消胆胺8柠檬酸单水合物0.25柠檬酸三钠盐二水合物 0.7注射用蒸馏水 85.05总计 100比较例3组分 含量(％)琼脂 1消胆胺 8柠檬酸单水合物 0.25柠檬酸三钠盐二水合物 0.7注射用蒸馏水 90.05总 计 100实施例4至6和比较例3的结果示于图4和表2。从图4可以看出，实施例4至6可以重现性的得到比比较例3高的血清肽浓度。在实施例6的情况中，尿素与N-甲基-2-吡咯烷酮混合应用作为湿润剂(在图4中以“□”符号表示)其血清浓度比实施例4，单独使用尿素(图4中尿素用“○”符号表示)和实施例5，单独使用N-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基-2-吡咯烷酮在图4中以“△”符号表示)均高。特别是在实施例6中hPTH(1→34)的血清浓度在第二个周期中高达约5900pg/ml，在第三个周期中达到约5800pg/ml。表2表明hPTH(1→34)静脉给药量2μg/kg所得到的生物利用度(B.A)，它是从肽-血清浓度-寸间曲线下的面积(AUC)计算的。如表2所示，实施例4至6的生物利用度比比较例3要好的多。特别是，实施例6中，生物利用度(B.A)可高达54.85％水平。
表2实施例生物利用度(B.A)％ 标准误差(SE)实施例4 32.17 3.56实施例5 35.27 4.31实施例6 54.85 5.89比较例3 18.35 2.06实验例3在实验例3中使用的是如图1所示的施药器。施药器的材料和尺寸与参考图1时所做的叙述一样。图1所示的施药器中，使用非纺织物4，7，一种溶液浸渍在离子交换层5中做为导电层。用这种施药器，大鼠在非麻醉状态下进行一天天的离子电渗疗法给药以核对吸收度的变化。大鼠给药试验是实际上是在与实验例1的相同条件下进行的，除了下面叙述的连续给药的方式有所改变。更特别是，大鼠在用乙醚麻醚下在腹部中线左半边刮毛(包括靠近背部分)，用药的施药器附着在腹部一侧。在连续五天的连续给药后，给药停止两天，接着又是在左半边腹部连续五天的连续给药，在两天非给药期间后进一步连续给药2天。在给药时，注意使附着的贴片不要移开腹部，如此，用有伸缩性的绷带缠在腹部，同时把大鼠关在Bollman-箱中。
必须说明，在此实验前，实验例1所用的施药器预先以离子电渗疗法给药试验3天并观察给药部位的皮肤，可以看到由于应用电流引起的皮肤刺激病状，但所有的情况都很轻。为避免这种现象，使用10％L-脯氨酸调配到实施例1的组合物中，用这种组合物可以避免皮肤的刺激。按照这个发现，在实施例7中使用的组合物用做导电层的溶液，同时200μghPTH(1→34)包含在保持药物的膜10中。含量中的各组分均以重量计。实施例7组分 含量(％)尿素 5L-脯氨酸 10柠檬酸盐缓冲液(33mM，pH＝5)85总 计 100实施例7的结果示于图5和6。图5(a)至5(1)显示血清中hPTH(1→34)浓度随时间的变化，揭示对于使用电流的回应，每次用药都能确保高血清肽浓度，同时抑制水份的蒸发以保持应用电流时的好效果，导电性可以维持到第16天。用这种方法，可以看出回应电流的开/关所得到的hPTH(1→34)血清脉冲水平，对于hPTH用于骨骼生成和治疗骨质疏松症是合适的。而且，图6显示静脉给药hPTH(1→34)剂量为2μg/kg时所得到的生物利用度(B.A％)，它是由肽-血清浓度-时间曲线下的面积(AUC)计算得到的。如图6所示，在每次给药时都能维持hPTH(1→34)的高生物利用度。实验例4使用不加任何L-脯氨酸的实施例7导电组合物(也就是包含5wt％的尿素和95wt％的柠檬酸盐缓冲液(30mM，pH＝5))和实施例7的组合物，大鼠在使用与实验例1相同类型的施药器，在相同的电流和给药的条件下做离子电渗疗法给药。离子电渗疗法在相同的大鼠上进行，在开始给药后一天和二天来观察每支大鼠的给药部分是否出现局部的刺激。表3表示观察的结果，其中0＝没有刺激，1＝轻度刺激，2＝中度刺激，3＝严重刺激。如表3所示，没有任何L-脯氨酸的导电组合物，可以看出有轻度或中度的局部刺激。另一方面，实施例7的组合物完全没有局部的刺激。
表3
实验例5在实验例5中使用实验例2中所用的如图2的施药器。黄原胶和刺槐豆胶作为增稠剂同时苯甲酸和对羟基苯甲酸甲酯做为防腐剂加到导电组合物中，如下所示。对大鼠离子电渗疗法给药试验，200μg hPTH(1→34)浸渍在药物保持膜17中，脉冲直流电(50KHz，50％负荷)在恒渗透电流f0.1mA/cm2下连续使用60分钟。实施例8组 分 含量(％)尿素5L-脯氨酸 10琼脂1黄原胶 0.25刺槐豆胶0.25消胆胺 5苯甲酸 0.2p-羟基苯甲酸甲酯0.2柠檬酸单水合物 0.25柠檬酸三钠盐二水合物0.7注射用蒸馏水 77.15总计 100实施例9组分 含量(％)尿素5L-脯氨酸 10琼脂1黄原胶 0.25刺槐豆胶0.25消胆胺 5苯甲酸 0.1p-羟基苯甲酸甲酯0.2柠檬酸三钠盐二水合物0.2注射用蒸馏水78.0总 计 100实施例10组分 含量(％)尿素 5L-脯氨酸 10琼脂 1黄原胶 0.25刺槐豆胶 0.25消胆胺 5苯甲酸 0.2p-羟基苯甲酸甲酯 0.2柠檬酸三钠盐二水合物 0.25注射用蒸馏水 77.85总 计 100图7表明当实施例8至10的导电剂组合物各自用于离子电渗疗法给药期间hPTH(1→34)在血清中浓度随时间的改变。所有这些组合物在使用电流的回应方面都具有好的吸收度。对于实施例8至10的组合物，接种了细菌和真菌，接着计算了细菌和真菌数目的变化以核对配方中防腐剂的防腐能力，按照日本药典XII限定的标准项目II对比的结果是满意的(也就是培养的细菌和真菌数目等于或低于这个水平)。
由前面的结果表明，依据本发明的离子电渗疗法药物给药组合物能够适当抑制水份从药物溶液中的蒸发，可以在一个长时间内保持其导电性并促进药物和透皮吸收。因此，药物可以安全地，以高吸收速率透皮给药。尿素或N-甲基-2-吡咯烷酮是优选的湿润剂。尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮合用是更可优选的。用L-脯氨酸作用辅湿润剂是更有效的。
权利要求
1.包含一种可离子化的药物和一种湿润剂的用于离子电渗疗法的药物给药组合物。
2.按权利要求1的药物给药组合物，其中湿润剂以0.1至90％(w/w)的量存在。
3.按权利要求1的药物给药组合物，其中的湿润剂是由一种酰胺组成的。
4.按权利要求1的药物给药组合物，其中的湿润剂是由至少一种酰胺和由氨基酸及它们的衍生物组成的组中选择的一种成分的混合物组成的。
5.按权利要求3或4的药物给药组合物，其中的酰胺为尿素或尿素与N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物。
6.按权利要求4的药物给药组合物，其中的氨基酸或其衍生物是由一种环氨基酸或其衍生物组成的。
7.按权利要求6的药物给药组合物，其中的氨基酸是L-脯氨酸。
8.按权利要求1的药物给药组合物，其中湿润剂包括尿素或尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮混合物，其量为组合物的1至30％(w/w)。
9.按权利要求1的药物给药组合物，其中湿润剂包含L-脯氨酸，其量为组合物的1至30％(w/w)。
10.按权利要求1的药物给药组合物，其中被离子化的药物是在具有pH3至7的缓冲液中被阳离子化的。
11.按权利要求10的药物给药组合物，其中缓冲溶液含有具有2至6个碳原子的亲水性脂肪羧酸。
12.按权利要求11的药物给药组合物，其中亲水性脂肪族羧酸为由柠檬酸，其盐和水合物组成的组中选择的一种。
13.按权利要求1的药物给药组合物，其中的药物为一种生物活性肽。
14.按权利要求13的药物给药组合物，其中生物活性肽由钙调节激素组成的。
15.按权利要求14的药物给药组合物，其中钙调节激素由选自甲状旁腺素其衍生物和其盐组成的组中的一中组成的。
16.一种红物给药组合物，它包括(i)可离子化的药物，和(ii)一种润湿剂，选自由下列化合物组成的组，(a)尿素(b)尿素和N-甲基-2-吡咯烷酮，(c)N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，(d)尿素，N-甲基-2-吡咯烷酮和L-脯氨酸，和(e)尿素和L-脯氨酸。
17.按权利要求16的药物给药组合物，其中湿润剂的存在量为1至60％(w/w)。
18.按权利要求16的药物给药组合物，其中的组合物进一步包含一种具有2至6个碳原子的亲水性脂肪羧酸，其盐和其水合物。
19.按权利要求16的药物给药组合物，其中湿润剂为(e)尿素和L-脯氨酸的混合物，其中，尿素与L-脯氨酸的混合重量比是在约30∶1至约1∶30的范围之间。
20.按权利要求16的药物给药组合物，其中的药物为一种生物活性肽。
21.按权利要求20的药物给药组合物，其中的生物活性肽是钙调节激素组成。
22.按权利要求21的药物给药组合物，其中的钙调节激素是从甲状旁腺素，它的衍生物和其盐组成的组中选择的一种。
全文摘要
合适用于离子电渗疗法的药物给药组合物包括一种被离子化的药物和一种湿润剂。该湿润剂,例如,是由酰胺在有或没有辅润湿剂如氨基酸或其衍生物存在下制成的。这种组合物在抑制水分从药物溶液中蒸发,在一长时间内保持导电性和药物通过离子电渗疗法透皮给药方面是有效的。
文档编号A61K47/16GK1171269SQ9710447
公开日1998年1月28日 申请日期1997年6月20日 优先权日1996年6月20日
发明者肥后成人, 安达博敏, 森健二, 伊贺胜美 申请人:久光制药株式会社, 武田药品工业株式会社