专利名称：人用阿片类毒品戒毒疫苗的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物制品技术领域，特别是一类用于阿片类毒品成瘸者戒断治疗的新的生物制品。
阿片类毒品成瘾后的戒断是十分困难的，特别是要戒断吸食者的精神依赖更为困难。目前采用的戒毒疗法主要有冻火鸡疗法，即对于毒瘾较小的吸毒者在不给予任何药物的情况下强制戒除；递减法，即通过逐次减少给予的毒品，如吗啡、度冷丁等量以逐渐解除吸毒者对毒品的生理依赖；替代法，通过使用成瘾性较小的药物，如美沙酮、二氢埃托啡等替代毒品以解除吸毒者对毒品的生理依赖等。上述戒毒疗法的主要目的是减少吸毒者在戒毒过程中出现的戒断症状，使吸毒者的身体逐渐适应，比较平稳地解除吸毒者对毒品的生理依赖。
然而，上述戒毒疗法仅能解除吸毒者对毒品的生理依赖，而不能消除吸毒者对毒品的精神依赖，即吸毒者渴望体验吸毒时毒品产生的精神作用。这样的精神依赖是毒品戒断的最大难点，也是戒毒人员复吸率极高的最主要原因。
而目前用于毒品戒断治疗的药物如吗啡、度冷丁、美沙酮、二氢埃托啡及含有以上成分或类似成分的复方药物均可对毒品戒断症状有控制作用，但不能消除吸毒者对毒品的心理依赖。
免疫预防，即用接种疫苗的方法预防和治疗疾病是一项十分古老并且目前仍在使用和发展的技术。免疫疗法曾经十分成功地消灭天花、脊髓灰质炎等重大疾病，但到目前为止，疫苗主要还是用于预防病毒性疾病和细菌性疾病。
以小分子药物为“半抗原”与具有抗原性的大分子物质结合成完全抗原并在动物体内用以诱导抗体产生，在1930年代就已经实现。用吗啡与牛血清白蛋白偶联成完全抗原在动物体内诱导抗体，并用所提取的抗体进行药物检测已是一项公知技术，但此技术尚未用于人对阿片类毒品成瘾的戒断治疗。1970年，美国的S.Spector和C.W.Parker等人完成了用吗啡作为半抗原，与蛋白质等大分子偶联，在动物体内诱导抗体用于药物检验的试验研究工作(Science168，1347)。此后，对于阿片类物质的偶联抗原的制备国外已进行了大量的工作(B.H.WainerScience 176，1144等)。然而，上述研究工作仅限于从动物体内提取抗体用于药物的免疫检测，迄今为止，尚未见有偶联阿片类生物碱抗原用于戒毒治疗及人用阿片类毒品戒毒疫苗的报道。
本发明的目的是将偶联阿片类生物碱抗原用于阿片类毒品成瘸者作免疫戒断治疗，及该偶联抗原与免疫佐剂、稳定剂配备成人用疫苗。
本发明提供的疫苗接种于吸毒者，可诱导吸毒者体内产生专属性抗体，使吸毒者在免疫完成后再接触毒品时，进入体内的毒品被该专属性抗体中和或被该专属性抗体遮蔽活性部位而不能产生精神作用，从而达到戒毒的目的。
为此目的，本发明提出如下技术方案用于阿片类毒品成瘾者治疗是将偶联阿片类生物碱抗原用于阿片类毒品成瘾者作免疫戒断治疗。
所述偶联阿片类生物碱抗原包括用吗啡及吗啡衍生物，海洛因、度冷丁、可待因及其衍生物，蒂巴因及其衍生物与具有抗原性大分子或多聚赖氨酸、多聚谷氨酸、动物或植物以及微生物来源的多糖偶联成的完全抗原。
所述吗啡衍生物为二氢吗啡、苄吗啡、二氢去氧吗啡、海洛因、羟二氢吗啡、二氢吗啡酮、甲基去氧吗啡、甲基二氢吗啡、甲氢吗啡酮、吗啡甲溴化物、氧化吗啡、苄吗啡十四酸脂、二烟酰吗啡、去甲吗啡、羟氢吗啡酰、乙酰氧戊甲吗啡。
所述可待因及其衍生物为可待因、可待因酮肟、二氢可待因酮、羟氢可待因酮、醋氢可待因酮、二氢可待因、烟酰可待因、烟氢可待因、去甲可待因、乙酰二氢可待因。
将偶联阿片类生物碱抗原加入免疫佐剂和稳定剂配制成人用疫苗，配方为偶联阿片类生物碱抗原……………………………2μg～500mg免疫佐剂……………………………………………0.2mg～20mg稳定剂………………………………………………0.1mg～20mg配制成……………………………………………………1份疫苗。
本发明所述的最佳疫苗配方如下偶联阿片类生物碱抗原2mg，免疫佐剂2mg，稳定剂1mg，配制成1份疫苗。
偶联阿片类生物碱抗原及疫苗制备方法在下面的实施例中进一步说明1.用具有抗原性大分子在偶联剂的作用下与某种阿片类生物碱(加吗啡、度冷丁、海洛因等)之间形成稳定键，经纯化后即可得到阿片类偶联抗原。
所说抗原性大分子可是蛋白质，如人或牛血清白蛋白、丙种球蛋白、甲状腺球蛋白、血纤维蛋白原，及卵清蛋白、钥孔嘁血蓝蛋白、绵羊红细胞、鞭毛蛋白等；也可是多聚氨基酸，如多聚赖氨酸、多聚谷氨酸等。
所说偶联剂可是碳化二亚胺类、烷基氯甲酸脂类、重氮盐类等物质。
2.偶联阿片类抗原与免疫佐剂、稳定剂按处方量配制后，干燥，灭菌，分装，即得本发明所述疫苗。
所说的免疫佐剂是指能非特异性地通过物理的或/和化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质，包括氢氧化铝、磷酸铝、佐剂65(由高纯度花生油，以二缩甘露醇单油酸脂(Arlacel A)为乳化剂组成)、细胞因子(干扰素、白细胞介素等)、聚乳酸脂/聚羟基乙酸脂共聚物、脂质体、细菌脂多糖、细菌胞壁酞、海藻糖二霉菌酸脂等，以及上述物质的联合使用。
所述稳定剂是指在疫苗加工、贮存中能保护抗原、防止破坏的物质，包括脱脂乳、明胶、蛋白胨、糊精、甲基纤维素，及蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖等糖类、山梨醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇等醇类，柠檬酸、酒石酸、氨基酸、乙二氨四乙酸等酸类，葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等聚合物，维生素类、盐类，以及上述物质的联合使用。
3.取吗啡50mg，琥珀酸酐2.8g，溶解于50ml吡啶中，在50～80℃回流3小时后挥干溶剂，得吗啡-6-琥珀酸酐。取吗啡-6-琥珀酸酐50mg，另取牛血清白蛋白0.5g，蒸馏水20ml，混合均匀，用1N盐酸调整pH为5.5，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺0.2g，室温反应30～60分钟，过滤或离心，取上清液冰冻干燥得粗抗体。粗抗体经柱层析除去未反应的蛋白后挥干溶剂，冰冻干燥，即得吗啡-牛血清白蛋白偶联抗原。
4.取吗啡-牛血清白蛋白偶联抗原100mg，氢氧化铝100mg，充分混合后加入精制糖粉50mg，混匀，灭菌，分装即得。
反应式为
本发明所述戒毒疫苗是应用免疫学方法研制的新生物制品。本发明所述疫苗接种于吸食海洛因、吗啡、度冷丁等阿片类毒品的吸毒者，可诱导吸毒者体内产生专属性抗体。当吸毒者在免疫完成后再吸食毒品时，进入体内的毒品被该专属性抗体中和或被该专属性抗体遮蔽活性部位，阻断毒品与中枢系统的接触，使毒品不能产生精神作用。这样，吸毒者就不能体验吸毒时毒品产生的精神作用，从而消除吸毒者对毒品的心理依赖，达到帮助吸毒者彻底戒断毒品的目的。
权利要求
1.一种用于阿片类毒品成瘾者治疗的方法，其特征在于是将偶联阿片类生物碱抗原用于阿片类毒品成瘾者的免疫戒断治疗。
2.根据权利1所述的治疗方法，其特征在于偶联阿片类生物碱抗原包括用吗啡及吗啡衍生物，海洛因、度冷丁、可待因及其衍生物，蒂巴因及其衍生物与具有抗原性大分子或多聚赖氨酸、多聚谷氨酸、动物或植物以及微生物来源的多糖偶联成完全抗原。
3.根据权利2所述的方法，其特征在于所述吗啡衍生物为二氢吗啡、苄吗啡、二氢去氧吗啡、海洛因、羟二氢吗啡、二氢吗啡酮、甲基去氧吗啡、甲基二氢吗啡、甲氢吗啡酮、吗啡甲溴化物、氧化吗啡、苄吗啡十四酸脂、二烟酰吗啡、去甲吗啡、羟氢吗啡酰、乙酰氧戊甲吗啡。
4.根据权利2所述的方法，其特征在于可待因及其衍生物为可待因、可待因酮肟、二氢可待因酮、羟氢可待因酮、醋氢可待因酮、二氢可待因、烟酰可待因、烟氢可待因、去甲可待因、乙酰二氢可待因。
5.根据权利2所述的方法，其特征在于所述抗原性大分子为人或牛血清白蛋白、丙种球蛋白、甲状腺球蛋白、血纤维蛋白原，及卵清蛋白、钥孔嘁血蓝蛋白、绵羊红细胞、鞭毛蛋白；或多聚氨基酸，如多聚赖氨酸、多聚谷氨酸。
6.根据权利1所述的方法，其特征在于偶联阿片类生物碱抗原加入免疫佐剂和稳定剂配制成人用疫苗，其配方如下偶联阿片类生物碱抗原……………………………2μg～500mg免疫佐剂……………………………………………0.2mg～200mg稳定剂………………………………………………0.1mg～200mg配制成……………………………………………………1份疫苗。
7.根据权利6所述疫苗，其特征在于免疫佐剂是指能非特异性地通过物理的或/和化学的方式与抗原结合而增强其特异免疫性的物质，包括氢氧化铝、磷酸铝、佐剂65(由高纯度花生油，以二缩甘露醇单油酸脂(Arlacel A)为乳化剂组成)、细包因子(干扰素、白细胞介素等)、聚乳酸脂/聚羟基乙酸脂共聚物、脂质体、细菌脂多糖、细菌胞壁酞、海藻糖二霉菌酸脂等，以及上述物质的联合使用。
8.根据权利6所述的疫苗，其特征在于稳定剂是指在疫苗加工、贮存中能保护抗原、防止破坏的物质，包括脱脂乳、明胶、蛋白胨、糊精、甲基纤维素，及蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖等糖类、山梨醇、甘油、甘露醇、肌醇、木糖醇等醇类，柠檬酸、酒石酸、氨基酸、乙二氨四乙酸等酸类，葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等聚合物，维生素类、盐类，以及上述物质的联合使用。
全文摘要
本发明涉及生物制品技术领域,本发明的特征是将偶联阿片类生物碱抗原用于阿片类毒品成瘾者的戒断治疗及该偶联抗原与免疫佐剂等配制的人用疫苗。本发明所述疫苗接种于吸食海洛因、吗啡、度冷丁等阿片类毒品的吸毒者,可诱导吸毒者体内产生专属性抗体。当吸毒者在免疫完成后再吸食毒品时,进入体内的毒品被该专属性抗体中和或被该专属性抗体遮蔽活性部位,阻断毒品与中枢系统的接触,使毒品不能产生精神作用。
文档编号A61P25/36GK1196955SQ98107599
公开日1998年10月28日 申请日期1998年4月24日 优先权日1998年4月24日
发明者韩颖, 熊光滨, 姜成林, 周起均, 李永松, 高心湘 申请人:昆明市生物技术工程研究中心