经舌下或含服给药的控释药物的制作方法

专利名称：经舌下或含服给药的控释药物的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种用于控制经舌下或含服途径给药的水溶性药物释放的组合物。本发明还涉及对精神性阳萎和帕金森氏症方便的治疗方法。
有关的参考申请本申请是U.S.编号08/489,966共同未决申请的部分继续申请，此共同未决申请是1995年6月13日提交的，作为美国专利号5,624,677发布。发明的背景名词“阳萎”被用于表示男性不能达到并保持足以能够满意性交的阴茎勃起。已建议用更准确的措词“男性不能达到作为男性性功能多方面全过程一部分的阴茎勃起”来表示名词“勃起机能障碍”。Droller，M.J.et al，Impotence.Consensus Development Conference Statement，National Institutes of Health(1993)。
勃起机能障碍可能由心理因素(精神性勃起机能障碍)或器官原因，或者二者的组合引起。器官原因包括生理性，神经、血管和激素性病理，或者它们的组合形式。
勃起的正常生理过程包括对某些肌肉发生松弛信号的神经冲动。这些肌肉收缩时可制止血流通过动脉进入阴茎。这些肌肉松弛时，允许血流量显著增加。血流量增加使阴茎内的三种勃起组织充满了血液，使阴茎变得坚硬。充盈的勃起组织以及阴茎的肌肉结构压迫相邻的静脉，制止血液流出阴茎。制止血液流出阴茎可增加和保持勃起。
某些激素如睾酮的缺乏，或者另一些激素如催乳激素的增加，可以导致勃起机能障碍。许多药物如利尿药，抗高血压药，抗惊厥药，麻醉药，酒精和精神治疗药都有可能作为副作用而导致勃起机能障碍，Murray，F.T.et al，Amer.J.Medical Sci.30999-109(1995)。
神经和血管损伤也可能成为勃起机能障碍的器官原因。疾病过程可能涉及几个方面。例如，引起神经和血管损伤的糖尿病可导致勃起机能障碍。显著百分比的所有糖尿病男人将患有勃起机能障碍症。
建议用于治疗勃起机能障碍的方法包括，使用外部装置，性治疗，手术植入内部弥补物，直接将药物注入阴茎，以及局部使用药物。其中没有一个方法是完全有效的。
外部装置包括压脉器(toumiquets)(见美国专利号2,818,855)以及外部使用的真空勃起辅助器。尽管某些临床医生建议以外部使用勃起辅助器作为首选的治疗，但是一些病人还是不愿意使用这种装置。O′keefe，M.，et al.Medical Clinics of North America 79415-434(1995)。
最初由Masters和Johnson发现根据症状的性治疗法有效，但是以后的研究没有显示出给人深刻印象的结果。Freudian精神分析治疗法对病人似乎也不是一个有吸引力的选择。Vickers.M.A.et al.J.Urology 1491258-1261(1993)。
有时候已采用手术植入机械装置，如绞接的或坚硬的小棒，以及可充胀的、弹簧驱动的、或水力的弥补物。
在美国专利No.4,127,118中Latorre提议给予对勃起有效和增强的药物。此专利讲授了一种治疗男性阳萎的方法，该方法是通过对阴茎注入适当的血管扩张剂，特别是类肾上腺素能阻断剂或平滑肌松弛剂，以便引起和增强勃起。
较近期，美国专利No.4,801587中Voss等讲授应用一种软膏来减轻阳萎，这种软膏由血管扩张剂罂粟碱，肼苯哒嗪，亚硝基铁氰化钠，酚苄明，或酚胺唑啉，以及一种促进主要药剂通过皮肤吸收的载体组成。美国专利No.5,256,652中E1-Rashidy讲授使用一种由血管扩张剂如罂粟碱同羟丙基-β-环糊精组合在一起的水性局部组合物。
最近，Segraves，R，T，et al，J.Urology 1451174-1175(1991)，研究了对于为精神性阳萎而苦恼的男性病人，阿扑吗啡对阴茎膨胀的作用。这项研究表明，尽管对于精神性的男性病人，阿扑吗啡确实可以诱发勃起，但是，为达到引起明显勃起反应所需要的阿扑吗啡的剂量，通常伴随有恶心或其它不希望有的严重副作用如血压升高潮红和出汗。
对阿扑吗啡的生物有效度，生物有效剂量，吸收、清除和代谢速率的测定研究已有报导Muhtadi，F.J.and M.S.Hifnawy，AnalyticalProfile of Apomorphine Hydrochloride，见Analytical Pofiles ofDrug Substances，Klaus Florely Ed.，Vol 20，Academic Press，Inc.New York(1991)。已经发现，与注射给药相比较，采用常规的给药途径如口服片剂和液体制剂，要维持这种药物的血浆水平是相对无效的。但是，已研究了用于治疗帕金森氏症的舌下给药途径。在Deffond，D.et al，[J.Neurol.Neurosurg.and Psych.56101-103(1993)]的研究中，发现与注射给药相比较，舌下给予阿扑吗啡的生物利用度是大约10％。
从本世纪初以来，对舌下片剂已有充分的文献资料证明。采用舌下途径给予药物的主要原因是为了使有效的药物快速发挥作用。另一个原因是为了避免首先通过肝脏的代谢。名词“控释”当用于舌下片剂时，限定为最大约60分钟。传统的舌下片剂通常被设计成水溶性片剂，由水溶性的糖类如山梨醇，乳糖，甘露醇等组成。文献中，有关控释的舌下片剂非常罕见。
在美国专利No.3,428,728中，Lowey(1969)公开了几种定时释放的舌下药剂，可能是由于在舌下腔隙内有限的保留时间，或者很少病人适应或接受在舌下长时间有一个外来物体。
Lowey描述了控释的舌下片剂的制备方法通过加热阿拉伯胶和山梨醇，直到部分干燥，随后加入柠檬酸，着色剂，香味剂，并冷却。然后将活性成分如硝酸甘油，咖啡因，guaiocolate，淀粉酶或异丙肾上腺素加到此可倾注的糊状物中，浇注成片剂。但是，Lowey的发明没有应用压片法制片。
药物制剂的释放时间对于药物效果是决定性的。放置在舌下的即释性药物如阿扑吗啡溶液，会导致压倒多数百分比的不良副反应，Heaton，J.P.W.et al，Recovery of erectile function by the oraladministration of apomorphine Urology 45200-206(1995)。与常规的可溶性片剂相比较，本发明的舌下片剂提供了较缓慢的控释药物的释放，因此显著地降低了药物如阿扑吗啡的不良副反应。
需要的是有效地治疗精神性勃起机能障碍，这涉及最低限度的机械作用分心和不良副作用。
发明概述本发明提供了几种在延长的时间内，比较缓慢地释放水溶性药物的组合物。这种组合物为适合于通过舌下或含服途径给药的剂型。在本发明将它用于药物阿扑吗啡的实践中，包含特殊组成成分的舌下片剂，这就使此药物有可能达到其有效治疗的血浆浓度，此浓度低于将发生不良副作用和恶心和呕吐的血浆浓度。除了由本发明产生的这点主要改进之外，另外的好处是，在较长的一段时间内药物从片剂中释放，可以增加药物治疗活性的持续时间。
片剂剂型的组合物，以受控制的速率释放药物如阿扑吗啡，将产生所要求的药物生理作用，同时可防止或减少与阿扑吗啡相关联的副作用如低血压，恶心和呕吐。因此，这种组合物可使阿扑吗啡提供治疗好处，例如，在治疗男性勃起机能障碍和控制帕金森氏症的运动振颤具有最小的副作用。
释放药物，并产生适合于足够治疗作用的血浆浓度分布，是药剂学研究的主要目标。许多药物当通过常规的口服途径给药时，不能充分地被吸收，或者是固有地太不稳定，或者倾向于产生显著的不良反应。某些药物如阿扑吗啡，通过这种途径给药时，迅速地被代谢。并且，已证明这种药物当通过注射途径给药时对治疗是有益的。因此，探索了其它的给药途径，以便获得药物如阿扑吗啡的治疗作用。
以前获得的控释的舌下片剂具有许多缺陷。本发明致力于克服这些缺陷，特别是在如下方面。
1.释放的时间。在以前的研究中对于控释的舌下片剂，释放时间限制在15-60分钟，Defond et al。但是，在某些障碍和疾病的情况下，这样的时间范围可能是不实用的。类似地，这种时间限制对于许多药物可能是不允许的。
2.控制药物释放的机理。对于水溶性药物如阿扑吗啡，含有水分散性聚合物的亲水扩散作用控制基质，将用于延缓药物的溶解和释放，达到在适合于舌下给药的时间范围之内。渗透剂如甘露醇，以及亲水性可膨胀载体的存在，还将防止药物释放时间的过分延迟。
3.药物的稳定作用。
因为许多药物如阿扑吗啡的不稳定性，将药物封闭在聚合物基质中可以减少药物与周围氧气，湿气和光线的接触。因此，选用的材料应该导致增强药物的稳定性。
对于基本上为水溶性的药物，当通过舌下片剂释放时，将迅速地溶解进入周围的液体，通过口腔粘膜被吸收，并从吸收部位基本上消失。吸收与药物的溶解度有关。如果药物是无机酸盐。通过粘膜的吸收可能是缓慢的。对于设计用于粘膜吸收的水溶性药物，本发明在确定药物制剂的依数性时是有用的。
本发明的组合物基本上由水溶性的药物，渗透剂，亲水性可膨胀的载体，以及水中可分散性聚合物组成。将在下面对适合的成分进行述叙，并列举在下面的表1中。合适的水溶性药物包括盐酸阿扑吗啡，硫酸舒喘灵，马来酸噻吗心安，盐酸异搏定，和盐酸纳洛酮。
适合的渗透剂包括，单糖和二糖类，如葡萄糖，果糖，甘露醇，山梨醇，乳糖和蔗糖。还可以使用甘油和尿素。有机盐和无机盐如氯化钠，氯化钾，以及水溶性高分子电解质，作为渗透剂也是适合的。优选的渗透剂是甘露醇。
亲水性载体可选自各种填充剂，此种填充剂适合用于通过湿颗粒制粒法制备的组合物。适合亲水性载体有微晶纤维素，乙基纤维素，交联的聚乙烯吡咯烷酮，雾状二氧化硅，二氧化硅，磷酸二钙和碳酸钙。微晶纤维素是优选的亲水性载体。
可膨胀的亲水性载体的含量为组合物重量的约25％-40％。
水分散性聚合物可以是树胶，藻酸盐纤维素衍生物，明胶，水溶性淀粉或其它的聚合物。适合的树胶包括西黄蓍胶，阿拉伯胶，和瓜耳树胶，优选的是西黄蓍胶。适合的纤维素衍生物包括甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素。优选的纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素(Methocel E4M Premium，NF)。
水分散性聚合物的含量为组合物重量的约0.5％-20％。优选水分散性聚合物的含量为组合物重量的约6％-10％。
渗透剂重量含量与可膨胀的亲水性载体重量含量的比例在大约0.3-4的范围内。对于含有相对较高量活性成分(即在大约10-40mg范围内)的剂型，渗透剂重量含量与可膨胀的亲水性载体重量含量的比例优选在大约0.35-2的范围内。对于含有相对较低量活性成分(即在大约2-10mg范围内)的剂型，渗透剂重量含量与可膨胀的亲水性载体重量含量的比例在大约0.7-4的范围内。
本发明提供了一种适合于舌下片剂或含片比较缓慢地释放水溶性药物的组合物。此外，本发明提供了改变该组合物，以便为最佳吸收调节药物释放，从而提高药物的生物有效度的方法。水溶性药物的受控性药物释放可被用于提高药物的治疗效果，而同时减少或消除它的不良副作用。
如上所述，本发明特别适用于药物如阿扑吗啡。要求本发明实践使用阿扑吗啡，是因为提高这种药物的生物有效度，对治疗精神性阳萎有效。进而，本发明为阳萎男性成功地使用这种药物，并且没有严重的副作用发生(这些副作用是极端不希望有的)创造了条件，在过去它已阻碍了阿扑吗啡成为对这种病症有用的治疗药物。
还可以将本发明使用阿扑吗啡的实践用于治疗帕金森氏症的严重运动震颤。
附图简述在这些附图中，

图1是与购得的水溶性片剂相比较，实施例1，2和3直接压片的阿扑吗啡组合物的溶解曲线；图2是湿颗粒制备法的阿扑吗啡组合物的溶解曲线；图3显示用阿扑吗啡组合物治疗病人的RigiScan计数结果；图4显示按治疗数计算恶心和呕吐的发生率，以受试者的百分数表示，剂量以每公斤体重表示；图5显示按治疗数计算恶心和呕吐的发生率，以受试者的百分数表示，剂量以组合物中阿扑吗啡的毫克数表示；图6显示按治疗数计算的成功率，以受试者的百分数表示，剂量以每公斤体重表示；图7显示按治疗数计算的成功率，以受试者的百分数表示，剂量以组合物中阿扑吗啡的毫克数表示；图8是实施例20和21中直接压片的阿扑吗啡组合物的溶解曲线。
优选实施方案详述本发明提供了适合于舌下或含服药物给药的、按时间控释片剂的配方。对于本发明的组合物，在一段大于约25分钟-300分钟的时间范围内，存在的阿扑吗啡重量的90％在水溶液中释放。在随后的详述和权利要求中，释放时间被称为T90值。也就是说，本发明组合物具有在大于约25分钟-300分钟范围内具有T90值。
片剂是由水不溶性载体构成，载体的孔隙结构已被活性成分、渗透剂以及如果必要还有稳定辅助剂填充、包裹或覆盖。然后将上面载有药物的载体系统与水中可分散性聚合物混合，并直接压制成为片剂。当本发明的片剂与生物液体如唾液接触时，并且借助于渗透剂，将同时发生二个对抗性过程。
1.水中可分散性聚合物的凝胶化，这将延缓药物从片剂基质中扩散出。
2.水不溶性载体的膨胀，由于水通道的形成，将为液体的进一步渗透提供更大的表面积，导致活性成分更快地扩散或释放。
例如，含有以微晶纤维素作为水不溶性载体，以甘露醇作为渗透剂(大约1∶1的比例，w/w)，以及多种水溶性非离子聚合物的片剂，可提供盐酸阿扑吗啡合适的舌下和/或含服给药的控释速率。
还进一步发现，阴离子聚合物如聚丙烯酸盐，藻酸钠或阴离子明胶，可提供异常的受控性药物释放速率。药物能以异常低的速率从含有阴离子水分散性聚合物的片剂中释放，是由于这些片剂的基质中存在水溶性有机酸。这些有机酸在水或生物液体如唾液的存在下，同阴离子水分散性聚合物反应，产生多结构的聚合物凝胶(在原位形成的阴离子聚合物的非离子化形式)。
通过实施本发明，可达到治疗精神性阳萎的目的。实现这项技术要求最好在性活动之前大约1 5-45分钟服用阿扑吗啡舌下片剂。
一般情况下，优选的剂型含有大约2-40mg阿扑吗啡。用于治疗精神性阳萎，优选的剂型含有约2-10mg阿扑吗啡。用于治疗帕金森氏症时，优选的剂型含有约10-40mg阿扑吗啡。
可以用如下结构式表示阿扑吗啡
并且可以以游离碱形式或作为酸加成盐存在。用于本发明的目的，优选盐酸阿扑吗啡，但是，也可充分地利用它的药学上可接受的其它形式。在此使用的名称“阿扑吗啡”既包括此化合物的游离碱形式，也同样包括其药学上可接受的酸加成盐。除了盐酸盐之外，其它适合的酸加成盐是氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，葡糖酸盐等。
在实施例1-17，20和21中列举了几种例证性的优选舌下剂型。还可能由下面表1中所示的另一些药剂成分配制成其它的配方。
表1可溶性成分可膨胀的亲水性载体 渗透剂聚合物乙基纤维素 甘露醇羟丙基纤维素雾状二氧化硅山梨醇羟甲基纤维素交联PVP 乳糖 明胶微晶纤维素 葡萄糖羧甲基纤维素二氧化硅果糖 西黄蓍胶磷酸二钙蔗糖 阿拉伯胶碳酸钙 单和二糖 瓜耳树胶甘油 藻酸钠多聚电解质聚甲基丙烯酸尿素 聚丙烯酸NaCl 聚硅酸盐KCl 聚乳酸有机盐和无机盐水溶性淀粉聚羧乙烯polycarbophils聚乙烯醇聚乙二醇烷氧基嵌段共聚物甲基纤维素聚山梨酸聚马来酸实施例1-18中所述的组合物，为阿扑吗啡的粘膜吸收提供了释放和控制条件，使之有可能达到所要求的血浆浓度最大值水平。该组合物还具有其它一些重要特征。在光和氧的存在下，阿扑吗啡是一种不稳定的化合物。当通过连续检测对此配方组合物测定时，发现该制剂组合物赋予了此化合物不寻常的稳定性。并且，羟甲基纤维素与微晶纤维素和甘露醇协同作为基质而起作用，在唾液中膨胀，并有可能充分地控制阿扑吗啡的释放，因此能控制该药物的血浆浓度。此外，除了可加入各种甜味剂以便克服此药物难闻的味道和尝后的苦味外，还可以对这种配方进行调味。此调味剂的目的有二方面。第一对此制剂以淡薄荷调味剂调味是为满足舌下片剂的客观需要(它可以保持在舌下长达10分钟)。第二使用薄荷型调味剂可以削弱一些位于病人口腔/咽部的局部呕吐型受体。这是所希望的，因为阿扑吗啡对这种受体的局部刺激用可以加重与此药物相关的恶心。
制剂的稳定性和片剂基质的稳定作用，对于实现本发明是极端重要的。已知在空气和光存在下，阿扑吗啡是不稳定的。当阿扑吗啡比较短时间地暴露在空气和光线下，将迅速地氧化成各种醌类，二醌类化合物。这样形成的二醌类化合物，可以并确实已形成二聚体，产生高度共轭的化合物，显示出有明显颜色的产物。因此，不但危及阿扑吗啡的药效，而且可以损坏整个产品的外观，使此产品不能作为药品被接受。
为了克服这个问题，研制形成了可赋予阿扑吗啡显著稳定性的片剂基质。首先是通过该片剂的组合物以及制备它的方法来实现。对本发明重要的是为了制备此片剂，加入这些成分的方法。用于加入这些药物成分的方法体现了一种物理学方法，它是以适当的屏障包围药物，从而降低药物具体局部环境中所包含的氧张力。在将药物配方压制成药物产品即舌下片剂时，药物受到了良好的保护，避免了与环境氧接触，从而赋予了这种产品自身的稳定性和优点。
打算用下面的实施例对本发明进行说明，但是并不局限于这些实施例。实施例1直接压片的组合物A将干燥的各成分混合在一起，通过直接压制法制备片剂。组合物A是通过称取下面表2中列出的各成分配制的。使每种成分通过适当孔径(30目)的筛子。将盐酸阿扑吗啡，抗坏血酸，天冬酰苯丙氨酸甲酯，D&C yellow 10 Lake和柠檬酸置于混合器内，搅拌5分钟。将水分散性聚合物羟丙基甲基纤维素(Methocel E4M，Premium)加入此混合器中，再继续搅拌5分钟。然后向混合器内加入微晶纤维素(AvicelPH102)，继续搅拌5分钟。接下来是向混合器加入甘露醇，并再搅拌5分钟。最后，向混合器内加入硬脂酸镁，并搅拌2分钟，得到最后的粉末状混合物。将此最后的粉末混合物转移到配有合适大小模具的适合的制片机中，压制成片剂。
用II型USP仪(USPXXIII)，以30rpm的搅拌速度测定溶出度，溶出基质是37℃的蒸馏水700ml。借助于高压液相层析法(HPLC)分析释放进入此溶出基质的阿扑吗啡。按限定为一级释放动力学计算溶出动力常数(Kdiss)。将所制备的片剂的溶出特征，同购买的可溶性盐酸阿扑吗啡片剂(6mg的盐酸阿扑吗啡片剂，Lot # 1000AP，Anpro产品，Arcadia，CA.)进行对比。结果显示在下面的表5和表7中，以及图1中。
同购买的可溶性片剂相比较，组合物A溶解和释放阿扑吗啡比较缓慢。实施例2直接压片的组合物B组合物B是通过称取下面表2中列出的各成分配制的，按实施例1中所述的方法，将这些成分混合在一起并直接压制成片剂。所用的水分散性聚合物是羟丙基甲基纤维素。按实施例1中所述测定此片剂的溶出度。结果被显示在下面的表5和表7中，以及图1中。
组合物B溶解和释放阿扑吗啡比购买的可溶性片剂或组合物A都缓慢。实施例3直接压片的组合物C通过称取下面表2中列出的各成分配制组合物C，混合这些成分，按实施例1中所述的直接压制法制成片剂。所用的水分散性聚合物是羟丙基甲基纤维素。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表5和7中，以及图1中。
组合物C按与购买的可溶性片剂和组合物A起初以相同的速度溶解和释放阿扑吗啡。但是，5分钟后释放阿扑吗啡的速度减慢，30分钟后，小于50％的阿扑吗啡被释放。
表2直接压片的组合物成分(mg/片) A BC盐酸阿扑吗啡，USP 4.006.00 8.00抗坏血酸，USP 3.003.00 3.00无水柠檬酸，NF 2.002.00 2.00微晶纤维素，NF(Avicel PH102)22.70 22.7022.70硬脂酸镁，NF1.201.20 1.20羟丙基甲基纤维素5.005.00 5.00(Methocel E4M Premium，NF)D&C Yellow 10 Aluminum 0.100.10 0.10Laks，NF天冬酰苯丙氨酸甲酯，USP1.00 1.00 1.00甘露醇，USP，粉末 21.0019.0017.00总量，mg/片60.0060.0060.00实施例4湿颗粒制粒法组合物D混合各成分并借助于湿颗粒制粒法制成片剂。按下面表3中列出的各成分配制组合物D。所用的水分散性聚合物是聚羧乙烯，卡波姆974P。按所标明的，将每种成分称重。含有盐酸阿扑吗啡，柠檬酸和抗坏血酸的溶液，是通过将这些成分溶解于等体积的纯水和乙醇(USP)混合液中制备的。将此溶液稍加热后加入甘露醇。搅拌此溶液直至清亮，然后使之吸附在微晶纤维素上形成团块状。在不锈钢容器内将此团块状物混合至均匀为止。使此团块状物通过#8目筛子制成颗粒，然后在约60-70℃干燥4小时。在此干燥过程中，间歇地搅拌此团块颗粒。
使形成的干燥颗粒通过32目筛子。用双层外壳的V-形混合器将适当的聚合物和天冬酰苯丙氨酸甲酯以及干燥的颗粒混合搅拌5分钟。在此混合过程的末期，将硬脂酸镁加入此混合器中，再继续搅拌2分钟，得到最后的混合物。
从混合器内取出此最后得到的混合物，并送料到配有双凸面7/32″直径模具的Stoke′s单冲压片机制成片剂。以不同的压缩力制片，产生不同硬度的片剂。
如实施例1所述测定此片剂的溶出度。结果被显示在下面的表6和7中，以及图2中。实施例5湿颗粒制粒法组合物E通过称取下面表3中列出的各成分配制组合物E，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法混合这些成分并制成片剂。所用水分散性聚合物是藻酸钠。按实施例1中所述测定此片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中。以及图2中。实施例6湿颗粒制粒法组合物F通过称取下面表3中列出的各成分配制组合物F，按照实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分，并制成片剂。所用的水分散性聚合物是藻酸钠。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中，以及图2中。实施例7湿颗粒制粒法组合物G通过称取下面表3中列出的各成分配制组合物G，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是明胶。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中，以及图2中。实施例8湿颗粒制粒法组合物H通过称取下面表3中列出的各成分配制组合物H，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是羧甲基纤维素。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中，以及图2中。实施例9湿颗粒制粒法的组合物I通过称取下面表3中列出的各成分配制组合物I，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是西黄蓍胶。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中，以及图2中。
表3湿颗粒制粒法组合物成分(mg/片) D E F G H I J盐酸阿扑吗啡，USP 6.006.006.006.006.006.006.00抗坏血酸，USP 3.003.003.003.003.003.003.00无水柠檬酸，NF2.002.002.002.002.002.002.00微晶纤维素，NF40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00(Avicel PH102)硬脂酸镁，NF 1.001.001.001.001.001.001.00Aspartamo，USP1.001.001.001.001.001.001.00甘露醇，USP，粉末 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00 42.00聚羧乙烯 10.00 - - - - - -(Carbopol 974P)藻酸钠- 5.0010.00 - - - -明胶，NF - - - 10.00 - - -羧甲基纤维素钠- - - - 10.00 - -西黄蓍胶，NF - - - - - 10.00羟丙基甲基纤维素 - - - - - - 10.00(Methocel E4M，NF)总量，mg/片 105.00 100.00 105.00 105.00 105.00 105.00 105.00实施例10湿颗粒制粒法组合物J通过称取上面表3中列出的各成分配制组合物J，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是羟丙基甲基纤维素。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中，以及图2中。实施例11湿颗粒制粒法组合物K通过称取下面表4中列出的各成分配制组合物K，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表6和7中，以及图2中。实施例12湿颗粒制粒法组合物L通过称取下面表4中列出的各成分配制组合物L，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是聚乙二醇。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下表6和7中，以及图2中。实施例13湿颗粒制粒法组合物M通过称取下面表4中列出的各成分配制组合物M，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所用的水分散性聚合物是藻酸钠。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表7中。实施例14湿颗粒制粒法组合物N通过称取下表4中列出的各成分配制组合物N，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所使用的水分散性聚合物是羧酸乙烯(卡波姆974P)。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表7中。
表4其它的湿颗粒制粒法组合物成分(mg/片) KLM N OPQ盐酸阿扑吗啡，USP6.00 6.00 4.004.00 8.00 6.00 4.00抗坏血酸，USP3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00无水柠檬酸，NF 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00微晶纤维素，NF 40.0040.0040.0040.0040.0040.0040.00(Avicel PH102)硬脂酸镁，NF 1.00 1.001.00 1.00 1.00 1.00 1.00天冬酰苯丙氨酸甲酯， 1.00 1.001.00 1.00 1.00 1.00 1.00USP甘露醇，USP，粉末 42.0042.00 42.0042.0042.0042.0042.00聚乙烯吡咯烷酮10.00- -----聚乙二醇 -10.00 -----藻酸钠-- 10.00-10.00-10.00聚羧乙烯- - - 10.00 - - -(Carbopol 974P)薄荷调味剂 - - - - - - 0.2抗坏血酸棕榈酸盐- - - - - 10.00 -总量mg/片 105.00105.00103.00103.00107.00105.00103.20实施例15湿颗粒制粒法组合物O通过称取上面表4中列出的各成分配制组合物O，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所使用的水分散性聚合物是藻酸钠。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表7中。实施例16湿颗粒制粒法组合物P通过称取上面表4中列出的各成分制配组合物P，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所使用的水分散性聚合物是抗坏血酸棕榈酸盐。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表7中。实施例17湿颗粒制粒法组合物Q通过称取上面表4中列出的各成分配制组合物Q，借助于实施例4中所述湿颗粒制粒法，混合这些成分并制成片剂。所使用的水分散性聚合物是藻酸钠。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在下面表7中。实施例18溶出度特性的比较按实施例1中所述测定组合物的溶出时间和溶出常数。结果被显示在下面表5，6和7中，以及图1和2中。
表5直接压片的组合物的溶出度时间(分钟)ABCSOLUBLE TABLET0 0.00 0.00 0.00 0.002 16.320.00 8.90 18.245 32.815.14 21.0856.977 47.5418.3825.3788.471056.2025.5931.0597.001563.5136.9638.0298.223075.5365.8851.26100.00表5显示从片剂基质中释放的盐酸阿扑吗啡百分数。这些数据证明，同可溶性片剂的溶出时间相比较，直接压片法能够产生时药物的充分控释。同可溶性片剂相比较，上述3个实施例中每种片剂的阿扑吗啡释放速率常数和硬度，被显示在下面表7中。这些数据表明，对于按本发明制备的干法压制的舌下片剂，具有显著不同的阿扑吗啡释放特征。
由实施例4至12所述的湿颗粒制粒法制备的舌下片剂，也在同样的条件下对它们的溶出特征进行了比较。结果显示在下面表6中。
表6湿颗粒制粒法组合物的溶出度时间(分钟) DE F G H I J K L0 0.00 0.000.000.000.000.000.000.000.002 1.05 0.710.003.100.001.110.632.493.815 2.73 2.130.005.555.144.386.156.777.077 5.14 3.931.298.7118.38 12.11 13.78 7.9110.9310 7.16 10.66 7.7911.44 25.59 19.85 21.84 11.51 13.8715 13.3820.60 19.62 14.90 36.96 32.73 32.42 17.42 17.6430 14.9736.80 36.08 23.78 48.23 56.93 48.00 20.08 26.06用这些溶出数据计算了每种配方的溶出常数，将它们连同片剂的硬度一起显示在下面的表7中。
这些发现证明，可用于实践本发明的合成和天然存在的阴离子聚合物，都能够产生针对从片剂基质中释放阿扑吗啡机理的动力学特征。对于本制剂所制成片剂的硬度，不是其释放特征的决定性因素。
表7片剂的特性组合物 KdissT50T90r2硬度，KpA 0.075 9.2430.566670.92 2.91B 0.038717.9069859.431520.96532.73C 0.035519.5211364.788730.89012.74D 0.008581.52941270.58820.936415.2E 0.012455.8871 185.48390.816313.2F 0.010486.63462221.15380.681211.2G 0.011560.26087200 0.968711.7H 0.038717.9069859.431520.96539.8I 0.023130 99.5671 0.897111.3J 0.024128.7551995.435682 0.93197.2K 0.012655 182.53970.993411.9L 0.014 49.5164.28670.94757.2M 0.025627.1764790.196080.946 9.6N 0.0045154 511.11110.948 8.5O 0.025527.1764790.196080.96 8.7P 0.018737.05882122.99470.991 6.0可溶性片剂 0.286 2.423077 8.0419580.9087-实施例19临床研究在临床研究“Apomorphine Hydrochloride，USP SublingualTablet Escalating Dose Tolerance Study for the Treatmentof Psychogenic Male Erectile Dysfunction(MED)”中，测定了舌下片剂的效果，按照多中心，双盲法，安慰剂控制进行逐步升高耐受剂量的门诊研究。所有的受试者都既接受安慰剂，又接受阿扑吗啡。
在进行基本的筛选评定之后，将研究分为三个阶段，在第一阶段，合格的受试者在1周基本的筛选评定时间内报告安慰剂阶段就诊1次的结果。在第8天受试者开始第二阶段，包括4周的治疗(就诊2-5次)。在第5次就诊后的末期受试者开始第三阶段，5周的家庭治疗，其中包括就诊6次。最后结束就诊，第7次就诊是在此阶段的末期进行。设计此项研究共历时约6个月，其中每个受试者参与11周。
许可的男性受试者年龄在18-65岁，是按照协议的包含/排除标准(inclusion/exclusion criteria)确定具有神经性勃起机能障碍的男性。87名可能的受试者在起始筛选阶段证明不合格。52名受试者参加该项研究，其中36名受试者完成该项研究。
供研究的药品是盐酸阿扑吗啡舌下片剂，有三种剂量的片剂4mg(组合物A)，6mg(组合物B)和8mg(组合物C)，以及与之相匹配的安慰剂片剂。
在开始就诊之后，在每个随后的就诊治疗阶段，按照使每个受试者逐步提高耐受剂量的原则给予受试者药物。片剂经舌下给药，使之可能在至少约15分钟时间内吸收。
根据物理检查，重要的指征，试验室化验的改变以及副作用的发现评价安全性。在筛选就诊之后的每次就诊时，对受试者的副反应和重要指征改变进行评定。在开始就诊和就诊7次时按研究方案规定测定重要指征和实验室参数。
在就诊1-7次时评定药物效果。一个可变性的基本效果是在对性受和无性爱的录像带的反应中阴茎外形和坚硬度的最大增加，如借助于RigiScan仅所测定，结果以RigiScan数表示。另一个不变性基本效果是受试者对所设计调查表的回答，此种调查表分别用于家庭和临床。
阿扑吗啡组合物产生了由性爱录像带诱发的与剂量有关的RigiScan数增加，而由无性爱录像带诱发的RigiScan数增加是与剂量无关的(图3)。恶心和呕吐的发生率在最高剂量水平时，恶心小于3％，呕吐小于15％，在较低剂量水平时发生率更小(图4和5)。以每公斤体重表示的较低剂量给药在家庭给药阶段之后报告的成功率较高(图6)。对于成功率，特定的组合物没有显示出不同的效果(图7)。实施例20直接压片的组合物R通过称取下面表8中列出的各成分配制组合物R，借助于实施例1中所述直接压片法，混合这些成分并制成片剂。所使用的水分散性聚合物是羟丙基甲基纤维素。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在图8中。所得到的T90值在35-45分钟的范围内。实施例21直接压片的组合物S通过称取下面表8中列出的各成分配制组合物S，借助于实施例1中所述在接压片法，混合这些成分，并制成片剂。所使用的水分散性聚合物是羟丙基甲基纤维素。按实施例1中所述测定片剂的溶出度。结果被显示在图8中。得到的T90值在30-45分钟的范围内。
表8直接压片的组合物成分(mg/片) RS盐酸阿扑吗啡，USP 40.0 40.0抗坏血酸，USP 7.5 8.4无水柠檬酸，NF 5.0 5.6微晶纤维素，NF(Avicel PH102)57.0 39.2硬脂酸镁，NF3.0 2.8羟丙基甲基纤维素(Methocel E4M Premiun，NF) 12.5 8.4湖兰3.0 2.8天冬酰苯丙氨酸甲酯，USP 2.5 2.8甘露醇，USP，粉末 19.5 30.0总量，mg/片 150.0140.0仅打算用上述内容对本发明进行说明，但不是限制性的。许多不偏离本发明其实精链和范围的变化和修改也可能是有效的。
权利要求
1.通过舌下给药途径提供比较缓慢地释放水溶性药物的组合物，该组合物基本上由如下成分组成一种水溶性药物，包括如下药物中的一种盐酸阿扑吗啡，硫酸舒喘灵，马来酸噻吗心安，盐酸异搏定和盐酸纳洛酮；一种渗透剂；一种可膨胀的亲水性载体；以及水中可分散性聚合物；此组合物的T90值在大于约25～300分钟范围内；以及此组合物的渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例在大约0.3～4的范围内。
2.权利要求1的组合物，含有大约2mg～40mg水溶性药物。
3.权利要求1的组合物，含有大约2mg～10mg水溶性药物。
4.权利要求1的组合物，含有大约10mg～40mg水溶性药物。
5.权利要求1的组合物，其中渗透剂是选自糖类，甘油，多聚电解质，有机盐和无机盐。
6.权利要求1的组合物，其中渗透剂是甘露醇。
7.权利要求1的组合物，其中可膨胀的亲水载体是选自乙基纤维素，微晶纤维素，交联的聚乙烯吡咯烷酮，磷酸二钙，碳酸钙和二氧化硅。
8.权利要求1的组合物，其中可膨胀的亲水性载体是微晶纤维素。
9.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是选自甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸盐，明胶，瓜耳树胶，西黄蓍胶，阿拉伯胶，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚硅酸，聚乳酸，聚马来酸，聚乙烯醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，非离子嵌段聚合物，聚羧乙烯，polycarbophils以及水溶性淀粉。
10.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是甲基纤维素。
11.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是羧甲基纤维素。
12.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
13.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是藻酸钠。
14.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是西黄蓍胶。
15.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
16.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是聚羧乙烯。
17.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是聚乙二醇。
18.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物是明胶。
19.权利要求1的组合物，其中的水分散性聚合物是抗坏血酸棕榈酸盐。
20.权利要求1的组合物，其中水分散性聚合物构成组合物重量的约0.5％～20％。
21.权利要求1的组合物，其中可膨胀的亲水性载体构成组合物重量的约25％～40％。
22.权利要求1的组合物，其中渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例大约小于4。
23.权利要求1的组合物，其中渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例大约小于2。
24.一种适合用于治疗精神性阳萎的组合物，通过舌下给药途径它可提供比较缓慢地释放水溶性药物，并且该组合物基本上由如下成分组成大约2mg～10mg盐酸阿扑吗啡；一种渗透剂；一种可膨胀的亲水性载体；以及一种水分散性聚合物；此组合物的T90值在大于约25-300分钟范围内；以及此组合物的渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例在大约0.7-4的范围内。
25.一种适合用于治疗帕金森氏症的组合物，通过舌下给药途径它可提供比较缓慢地释放水溶性药物，并且该组合物基本上由如下成分组成大约10mg～40mg盐酸阿扑吗啡；一种渗透剂；一种可膨胀的亲水性载体；以及一种水分散性聚合物；此组合物T90值在大于约25-300分钟范围内，以及此组合物的渗透剂重量与可膨胀的亲水性载体重量的比例在大约0.35-2的范围内。
全文摘要
一种用于经舌下或含服途径给药的组合物,该组合物可使水溶性药物如阿扑吗啡比较缓慢地释放。
文档编号A61K31/137GK1271276SQ98806498
公开日2000年10月25日 申请日期1998年4月29日 优先权日1997年4月29日
发明者R·埃尔－拉施戴, B·隆森, E·E·哈桑 申请人:彭特克药品公司