专利名称：纯中药镇痛、镇静药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药领域的镇痛镇静类药物，特别是涉及一种纯中药镇痛镇静药物及其剂型，本发明还涉及该药物的制备方法。
目前临床上常用的镇痛镇静剂有三类，一类是消炎镇痛药，约有40余种，如布洛芬、双氯灭痛等；二是解热镇痛药，大约有20余种，如阿司匹林、安痛定、索密痛等，此二类药物只有轻度的镇痛作用；第三类是强镇痛药，约有十余种，如度冷丁、强痛定、曲马多等，此类药物的镇痛作用强，是目前临床上用于缓解由手术、癌症、神经痛等因素所致剧痛的主要镇痛和镇静药物。
在上述众多的镇痛药中，可用于抑制剧烈疼痛的强镇痛药很少，而且几乎都是西药制剂，象上述的度冷丁、强痛定等注射剂几乎均为西药制剂，在临床使用中大都存在镇痛时间短、毒副作用大及容易产生耐药性的不足，并且都存在有一个共同的致命弱点，就是易使机体产生药物依赖性，使得这些药物在临床应用时受到了严格的控制。
在国内也有一些中药的单方和复方镇痛药使用，但效果均不理想。
本发明的目的在于提供一种纯中药镇痛镇静药物，其与目前临床上常用的西药制剂相比镇痛时间长、毒副作用小，且几乎没有耐药性和完全没有机体依赖性。
本发明的另一个目的在于提供该纯中药镇痛镇静药物的不同剂型，包括注射针剂和口服剂型。
本发明的再一个目的在于提供该纯中药镇痛镇静药物的一种制备方法。
本发明提供的镇痛镇静药物，其每100毫克的有效成分中含有延胡索甲乙素20～60毫克乌头碱 35～80毫克白屈菜碱 10～30毫克莨菪碱 15～30毫克。
上述用于镇痛的有效成分即有机生物碱主要存在于一些具有镇痛、镇静作用的中草药中，所以该药物中所含有效成份优选是从相应的天然中药植物中提取的天然活性成份，作为本发明的一个优选实施方案，所述镇痛镇静药物是由包括下列原料药的原料所制备而成的延胡索20～50％，川乌10～30％，干制的白屈菜10～30％，干制的洋金花5～30％，辅型剂或充填剂20～30％，上述原料的重量百分比之和为100％。
其中延胡索为经醋制的，川乌为经灸制的。
本发明的上述镇痛、镇静药物，其剂型可以是针剂、贴剂或口服制剂，其中口服制剂包括胶囊剂、口服液、片剂或颗粒剂。
本发明还提供该镇痛药物的一种制备方法，包括选用含有上述有效成份的中草药植物原料，以乙醇回流提取，再进行分离精制的过程。即本发明提供的制备方法，其选用原料组成包括延胡索20～50％，川乌10～30％，干制的白屈菜10～30％，干制的洋金花5～30％，辅型剂或填充剂20～30％，其中，各原料的重量百分比之和为100％，其制备方法如下取除辅型剂和填充剂外的原料药以浓度70～95％的乙醇回流提取2～3次，每次1～3小时，每次加入的乙醇量为原料药的6～12倍；合并各次的回流液，在400～600MPa真空度下回收乙醇至浓缩液的相对密度D20℃为1.12～1.15；向该浓缩液中加入相当于原料药3～6倍量的中性氧化铝粉末，搅拌均匀后于40～60℃烘干粉碎，过160～200目筛后装填入层析柱，使用90～95％乙醇洗脱至洗脱液中无生物碱，在400～600MPa真空度下浓缩该洗脱液回收乙醇至浸膏最终无醇味；用pH3～4的盐酸溶液分多次溶解该浸膏至溶解液中不含生物碱，全部盐酸溶解液在450～550MPa真空减压浓缩至相对密度D20℃为1.02～1.05；所得浓缩产物于2～5℃冷藏48～72小时，过滤除去沉淀物，滤液加入到经予处理后的聚酰胺柱中，以溶剂洗脱至洗脱液无生物碱，收集合并洗脱液，以水浴浓缩至1/3～1/2体积，再次冷藏48～72小时后过滤，滤液用氢氧化钠溶液调整至pH4.0～4.5，冷藏24～48小时，向过滤后的滤液中加入辅型剂或填充剂，制成制剂。
其中所用延胡索最好为经醋制的，而川乌为经灸制的。
中性氧化铝在制备过程中作为载体，用于分散该浓缩提取液中的组分，增大其表面积，优选使用粒度为200～300目的中性氧化铝粉末，该混合物经烘干粉碎后装入层析柱，所用层析柱的规格和材质可根据实际生产的需要选定，按常规操作装填，但装柱量应不少于柱高的2/3，最好选用直径与柱高之比在1∶6～1∶8范围内的柱。使用乙醇洗脱时，洗脱速度优选为850～1500ml/分钟。
本发明制备方法所用聚酰胺柱可使用普通规格的聚酰胺产品装填得到，优选使用聚酰胺的粒度为60～90目，对所用层析柱的规格和材质亦无特殊要求，且柱的尺寸根据实际处理量确定，但最好选用直径与柱高之比在1∶6～1∶8范围内的柱，且装柱量应不少于柱高的2/3。
本发明制备过程中生物碱的检测通常是采用薄层色谱法，该方法属于本领域的常规操作，一般技术人员通过查阅有关的教材或手册均可获知，亦可参见《中华人民共和国药典》95版一部，附录35页的记载完成，当然也可通过其它任何可行的检测方法和手段来达到检测上述生物碱的目的，故本发明对此没有限定。
本发明是发明人将传统中医药学理论与现代提取精制工艺相结合的产物，是从众多具有镇痛作用的原料药中不断摸索和筛选，首先确定有效成份的合理组方，然后针对其中起主要作用的活性成份的性质，最终确定优选的原料成份及制备方法，所以本发明提供的是一种不同于传统复方中药的纯中药制剂，其镇痛和镇静效果是通过其中所包括的几种镇痛活性成份的组合协同作用来实现的，随着分离提取和制药技术的不断发展，本发明也可以通过提取技术对各原料分别提取出所需组分，然后进行合理配比，结合现代制药技术实现更广泛意义上的工业化生产。
本发明提供的药物与目前临床使用的同类药物特别是所述西药制剂相比，具有镇痛时间长、毒副作用小的特点，且其最突出的特点就是几乎没有耐药性和完全没有机体依赖性，可以在临床上取代度冷丁、强痛定等西药制剂，成为可以广泛应用于临床治疗慢性疼痛和剧痛的安全有效的首选药物。
本发明提供的制剂剂型可以是针剂、贴剂或口服制剂，其中口服制剂包括胶囊剂、口服液、片剂或颗粒剂，本发明优选为注射针剂，特别是冻干粉针剂。
作为本发明制备方法的一个优选方案，在制备冻干粉针剂时，使用注射用水洗脱聚酰胺柱至洗脱液无生物碱，且所用辅型剂是甘露醇；该方法还进一步包括加入甘露醇搅拌溶解后以注射用水稀释至所要求浓度，该稀释液用5～8层滤纸抽滤，滤液再经垂融漏斗过滤，和0.22～0.26μm微孔滤膜过滤后分装冻干。
在制备其它口服制剂时，选用的辅型剂还可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖等常规充填剂，该后期的制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。
本发明提供的是一种新型的纯中药镇痛镇静药物，为证明其在镇痛、镇静方面的效果及安全性，发明人使用按上述实施方案或实施例1中提供的方法制备得到的针剂进行了一系列的毒理、药理及药效学的试验研究，结果和结论如下一、毒理学试验1、小鼠急性毒性测定用Bliss法测得，本发明针剂对小鼠皮下注射的半数致死量(LD50)为242mg/kg，95％可信区间为220.84-256.20，折合生药量为23.0g/kg；对小鼠静脉注射的LD50为87.28mg/kg，95％可信区间为72.84-87.28，折合生药量为7.6g/kg，均为皮下注射毒性的3倍(本发明针剂的临床使用剂量一般为100～200mg)。
2、大鼠长期毒性测定分别以甘露醇100mg/kg和本发明针剂84mg/kg、42mg/kg、21mg/kg和10.5mg/kg(分别为皮下注射LD50的1/3、1/6、1/12和1/24)给100只Wastei大鼠连续皮下注射30天，结果是，除84mg/kg组大鼠有明显毒性反应外，其余各组动物均未见因药物毒性引起的明显异常，停药21天后各组大鼠均未见异常。
3、狗长期毒性测定分别以甘露醇25mg/kg和本发明针剂70mg/kg、35mg/kg和17mg/kg(分别为皮下注射LD50的1/3.5、1/7和1/14)连续给18只杂种狗进行肌肉注射30天，结果除70mg/kg组动物有明显毒性反应外，其余各组动物均未见因药物毒性引起的异常改变，停药15天后各组动物均未见异常改变。
大鼠和狗的药物中毒主要表现为对肝、肾功能的损害，但在恢复期(15-21天)后，其肝、肾功能基本恢复正常，证明本发明药物制剂所用剂量在一定时期内给动物的肝、肾等脏器造成损害是可逆的(但高剂量组动物的体重的恢复与其它组比较，仍有明显差别p＜0.05)。
4、动物安全性试验1)动物对药物的依赖性试验给小鼠以首日皮下注射本发明针剂500mg/kg，以后以持续递增每日剂量方式连续给药7日，动物未见明显依赖性现象；给大鼠以每日多次注射法，按180mg/kg皮下注射，也可以相同方式递增剂量进行观察，在连续给药28天后，动物未见明显依赖性症状；给猴以每日多次注射法，按400mg/kg剂量连续肌肉注射2个月和3个月，在给药期间和停药后动物未见明显药物依赖现象和戒断症状；以上试验结果说明本发明药物不能使机体产生任何依赖性。
2)豚鼠过敏性试验给豚鼠以40mg/kg剂量首次皮下注射本发明针剂1ml/只，同时阴性对照组注射生理盐水，阳性对照组注射蛋清，21天后再行攻击，各剂量组动物与阴性对照组和阳性对照组比较，未见过敏反应，结果符合中药注射剂有关的检查标准。
3)家兔刺激性试验给家兔以40mg/kg剂量在股四头肌部位注射1ml/只，间隔48小时后处死动物检查，结果注射部位皮下及附近组织未见局部刺激性反应，符合中药注射剂的有关检查标准。
二、药效学试验研究1、镇痛试验使用本发明的注射针剂进行了小鼠热板、大鼠甩尾、家兔牙髓、醋酸所致小鼠扭体反应4种锐痛试验模型镇痛试验，结果显示，本发明注射剂在给药后20分钟即产生明显镇痛作用，30分钟即可达到其作用强度的峰值(p＜0.001)，该峰值可持续约4小时开始下降，该镇痛作用可一直持续6～8小时。阳性对照药物为度冷丁，在给药后10分钟开始即可达到与本发明药物镇痛作用强度相同的峰值，该峰值约持续1小时左右开始下降，该作用可维持2～2.5小时。另一对照药物强痛定的上述镇痛作用约为度冷丁的50％和本发明药物的30％，。但对于醋酸或酒石酸锑钾引起的小鼠腹部钝痛和加压法所致小鼠尾根部的钝性疼痛，本发明药物的镇痛作用较度冷丁和强痛定弱。但与水组比较仍有显著差别(p＜0.05)。
上述试验结果说明，本发明药物制剂对强刺激性疼痛的镇痛作用很强，但对一般性钝痛的镇痛作用较弱。
2、镇静试验通过给小鼠注射本发明针剂，可明显抑制小鼠的自主活动，并可增加小鼠戊巴比妥钠阈下剂量(30mg/kg)的入睡率，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续期，还与巴比妥类药物有协同作用，说明本发明药物具有较强的镇静作用。
3、拆方试验对本发明实施方案中所含四味中药的每味单独提取有效部位，再将各单味提取物按比例进行单一测试和分成10个组合测试，结果证明4味中药中的任意一种单味提取物和10个组合中的任意一种组合的镇痛和镇静作用均低于本发明实施方案的效果。
三、一般药理学试验研究给7只麻醉狗注射本发明针剂后，测试对其心血管系统(平均动脉压、心电图等)和呼吸系统(呼吸频率、幅度)的影响，结果表明，本发明药物对狗的呼吸系统无明显影响(p＞0.05)，对心血管系统具有加快心率的趋势(p＞0.05)和具有一过性降压反应(平均降压2.7～3.9kp)。
给家兔注射后测试其消化系统的变化情况，发现本发明药物可使家兔离体肠平滑肌蠕动减慢，并有一定抑制作用(p＜0.05)，但对家兔在体肠运动无明显影响(P＞0.05)。
本发明药物对机体神经系统的作用与药效学结果相同，即对小鼠的自主活动具有较强的抑制作用，并与巴比妥类药物有明显的协同作用。
上述试验结果表明，本发明药物在所用剂量下除对神经系统外，对其它各系统均无明显影响。
四、临床效果试验应用本发明的针剂(临床名称痛必定注射液)，采取随机对照单盲的方法，对63例晚期癌症病人进行了临床观察。
选取的63例病人随机分为治疗组41例，对照组22例。其中治疗组中肺癌14例，胃癌10例，食管癌8例，乳腺癌6例，纵隔肿瘤3例，其中有骨转移3例，脑转移2例，全身转移2例；对照组中肺癌10例，胃癌6例，乳腺癌3例，纵隔肿瘤3例，其中有脑转移1例，骨转移4例。治疗组使用痛必定2ml(200mg)，痛时肌肉注射，对照组使用度冷丁2ml(100mg)，痛时肌肉注射。
观察结果治疗组和对照组的总疗效均为100％，p＞0.05，二者无差异。即刻见效时间，治疗组是15～30分钟，注射度冷丁的对照组是10～25分钟，p＜0.05；镇痛维持时间，治疗组1.5～4.5小时，对照组1～2小时，p＜0.01。
结论治疗组和对照组在镇痛疗效上无差异，在起效时间上，痛必定略迟于度冷丁，但镇痛持续时间痛必定则明显长于度冷丁。综合考虑，可以看出，在一个同样需镇痛时间段内，痛必定的使用量将明显少于度冷丁，这一点从病人角度考虑，具有明显的优势。所以本发明的药物完全可以成为临床镇痛治疗的首选药物，并具有很好的推广应用前景。
综上所述，由以上各项试验结果可得出，本发明药物作为经特殊工艺提取制备的复方纯中药制剂，具有明显的镇痛、镇静作用，其镇痛作用强度在给药后30分钟至1.5小时等于度冷丁，大于强痛定(p＜0.05)；给药后2小时至8小时，则明显大于度冷丁(p＜0.01～p＜0.001)和强痛定(p＜0.001)。药理实验表明，本发明的镇痛制剂镇痛时间长，对于锐痛时间为度冷丁的2～3倍，为强痛定的4～5倍；本发明制剂的良好镇痛作用表现在，可明显减少实验小鼠的自主活动次数，与戊巴比妥钠有明显协同作用。毒理实验表明，本发明制剂的毒副作用小，无刺激性和过敏反应，尤其是无机体依赖性(成瘾性)。
采用本发明药物的其它剂型进行相关试验也得到类似的结果，所以说，本发明提供了一种纯中药的长效和强效的、毒副作用小、并且不使机体产生药物依赖性的新型强镇痛剂。
附
图1为本发明提供的镇痛药物制备方法的工艺流程图。
以下通过实施例详细说明本发明技术方案的实施，但不应以此限定本发明的实施范围。
实施例1原料配比醋制后的延胡索30公斤，灸制后的川乌20公斤，干制的白屈菜20公斤，干制的洋金花10公斤，甘露醇20公斤。按如下方法制成冻干粉针剂取除甘露醇外的原料药切段粉碎后用乙醇回流提取2次，每次大约2小时，2次的提取液合并，在550～600MPa真空度下减压回收乙醇至浓缩液的相对密度为1.12～1.15(20℃)，称取300～350公斤粒度为200～300目的中性氧化铝粉末与该浓缩液混合并搅拌均匀，60℃下烘干粉碎，过180目筛后装入高2.0～2.5m、口径0.5～0.6m的层析柱，加入90～95％乙醇洗脱，洗脱速度约850～1000ml/分钟，收取洗脱液以薄层色谱法检测至其中无生物碱，同上条件减压浓缩回收乙醇至最终浸膏无醇味，用pH3～4的盐酸溶液分次溶解该浸膏，随时以薄层色谱法检测至溶解液中无生物碱为止，全部盐酸溶解液用减压冻膜法在500～550MPa(约60～70℃)下浓缩至相对密度为1.02～1.05(20℃)，得到的浓缩产物于2～5℃冷藏72小时，过滤除去沉淀物，滤液加入事先经过予处理的聚酰胺柱，该聚酰胺粒度为60～90目，使用高1.8～3.4m、口径0.45～0.95m的层析柱，使装填量达到柱高的2/3以上，以注射用水多次洗脱至洗脱液中无生物碱，仍是以薄层色谱法检测，收集合并洗脱液，于水浴上浓缩至约原溶液的1/3体积，再次冷藏48小时后过滤，滤液用0.5％稀氢氧化钠溶液调整pH至4.0～4.5，冷藏24小时，向滤液中加入事先备好的甘露醇，搅拌溶解后以注射用水稀释至500升，该稀释液用5层滤纸抽滤，滤液再经G6垂融漏斗过滤，滤液通过超滤法用0.22μm微孔滤膜再次过滤精制，然后分装成200mg，冻干，制成针剂。
上述冻干粉针每支中含有效成份200mg，检测结果，其中各种成份的含有量约为延胡索甲乙素80毫克、乌头碱75毫克、白屈菜碱20毫克、莨菪碱30毫克。
临床应用时，根据需要或医嘱，稀释成100mg或200mg一支的剂量。
实施例2原料配比醋制后的延胡索40公斤，灸制后的川乌10公斤，干制的白屈菜15公斤，干制的洋金花10公斤，糊精25公斤。
取原料药延胡索、川乌、白屈菜和洋金花切段粉碎后用乙醇回流提取2次，每次大约1.5小时，2次的提取液合并，在550MPa真空度下减压回收乙醇至浓缩液的相对密度为1.12～1.15(20℃)，称取400公斤左右粒度为200～300目的中性氧化铝粉末加入该浓缩液中，搅拌均匀在60℃下烘干并粉碎，过200目筛后装入层析柱，加入90～95％乙醇洗脱，洗脱速度1000～1200ml/分钟，收取洗脱液以薄层色谱法检测至其中无生物碱，同上条件减压浓缩回收乙醇至浸膏无醇味，用pH3～4的盐酸溶液分次溶解该浸膏，随时以薄层色谱法检测至溶解液中无生物碱为止，全部盐酸溶解液用减压冻膜法在500MPa(60～70℃)下浓缩至相对密度为1.02～1.05(20℃)，得到的浓缩产物于2～5℃冷藏60或72小时，过滤除去沉淀物，滤液加入经予处理后的聚酰胺柱，该聚酰胺粒度为60～90目，使用高1.8～3.4m、口径0.45～0.95m的层析柱，使装填量为柱高的2/3以上，以去离子水多次洗脱至无生物碱(仍是随时以薄层色谱法检测)，收集合并洗脱液，于水浴上浓缩至约原溶液1/2体积，再次冷藏24小时后过滤，滤液用浓度0.5％的氢氧化钠溶液调整pH至4.0～4.5，冷藏24小时，加入糊精混合均匀，然后加入物料总量15～20％的淀粉浆混匀制成软材，经10～20目筛制粒及40～60℃下干燥，分装入2#胶囊，即制成本发明的胶囊制剂。
实施例3原料配方及制备过程同实施例2，但将其中的糊精改为淀粉，制成软材后直接干燥，然后加入物料量5～20％的干淀粉及1～5％的硬脂酸镁，经混合，压片，即制得本发明的片剂。
权利要求
1.一种镇痛、镇静药物，其特征在于，每100毫克的该药物有效成份中含有延胡索甲乙素 20～60毫克乌头碱35～80毫克白屈菜碱 10～30毫克莨菪碱15～30毫克。
2.如权利要求1的镇痛、镇静药物，其特征在于，所述的有效成份是从天然中药植物中提取出来的。
3.如权利要求2的镇痛、镇静药物，其特征在于，该药物是由包括下列原料药的原料所制备而成的制剂延胡索20～50％，川乌10～30％，干制的白屈菜10～30％，干制的洋金花5～30％，辅型剂或充填剂20～30％，上述原料的重量百分比之和为100％。
4.如权利要求3所述的镇痛、镇静药物，其特征在于，延胡索为经醋制的，川乌为经灸制的。
5.如权利要求1、2、3或4所述的镇痛、镇静药物，其特征在于，该制剂可以是针剂、贴剂或口服制剂。
6.如权利要求5所述的纯中药镇痛、镇静药物，其中口服制剂包括胶囊剂、口服液、片剂或颗粒剂。
7.一种纯中药镇痛、镇静药物的制备方法，其特征在于，原料组成包括延胡索20～50％，川乌10～30％，干制的白屈菜10～30％，干制的洋金花5～30％，辅型剂或填充剂20～30％，并使原料的重量百分比之和为100％；制备方法如下取除辅型剂和填充剂外的原料药用浓度70～95％的乙醇回流提取2～3次，每次1～3小时，每次加入的乙醇量为原料药的6～12倍；合并回流液，在400～600MPa真空度下减压回收乙醇至浓缩液的相对密度D20℃为1.12～1.15；向该浓缩液中加入相当于所用原料药3～6倍量的中性氧化铝粉末，搅拌均匀后于40～60℃烘干并粉碎，过160～200目筛后装填入层析柱，使用90～95％乙醇洗脱至洗脱液中无生物碱，在400～600MPa真空度下减压浓缩该洗脱液回收乙醇至浸膏无醇味；用pH3～4的盐酸溶液分多次溶解浸膏至无生物碱，全部盐酸溶解液在450～550Mpa真空减压浓缩至相对密度D20℃为1.02～1.05；所得浓缩产物于2～5℃冷藏48～72小时，过滤除去沉淀物，滤液加入经予处理后的聚酰胺柱，以溶剂洗脱至无生物碱，收集合并洗脱液，用水浴浓缩至1/3～1/2体积，再次冷藏48～72小时后过滤，滤液用氢氧化钠溶液调整至pH4.0～4.5，冷藏24～48小时，向过滤后的滤液中加入辅型剂或填充剂，制成制剂。
8.如权利要求7的制备方法，其中延胡索为经醋制的，川乌为经灸制的。
9.如权利要求7的制备方法，其中所用中性氧化铝的粒度为200～300目。
10.如权利要求7的制备方法，其中乙醇的洗脱速度为850～1500ml/分钟。
11.如权利要求7的制备方法，其中聚酰胺的粒度为60～90目，装柱量不少于柱高的2/3。
12.如权利要求7、8、9、10或11的制备方法，制备针剂时，使用注射用水洗脱聚酰胺柱至洗脱液无生物碱，且所用辅型剂是甘露醇。
13.如权利要求12的制备方法，其特征在于，该方法还包括加入甘露醇搅拌溶解后以注射用水稀释，该稀释液用5～8层滤纸抽滤，滤液再经垂融漏斗过滤，滤液经过0.22～0.26μm微孔滤膜后分装冻干，制成冻干粉针剂。
全文摘要
一种纯中药镇痛镇静药物,其中的有效成份包括延胡索甲乙素、乌头碱、白屈菜碱和莨菪碱,可以从包括延胡索、川乌、白屈菜、洋金花的天然中药植物中提取得到,制备方法包括以乙醇对选用的中草药植物原料回流提取,再进行分离精制的过程。本发明的药物包括针剂和口服剂型,具有镇痛时间长、毒副作用小的特点,且几乎没有耐药性和完全没有机体依赖性,可以在临床上取代杜冷丁、强痛定等西药制剂。
文档编号A61P25/04GK1255370SQ9912371
公开日2000年6月7日 申请日期1999年11月16日 优先权日1999年11月16日
发明者许新, 李焕荣, 王中男, 孟繁林 申请人:吉林省力源药业股份有限公司