用于治疗脑转移的维利帕尼与全脑放疗的组合的制作方法
【专利说明】用于治疗脑转移的维利帕尼与全脑放疗的组合
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年5月15日提交的美国临时申请系列号61/647, 329的优先权， 将其全部内容通过引用并入本文。 发明领域
[0003] 本发明涉及维利帕尼（veliparib)与全脑放疗（WBRT)的组合用于治疗患有脑转 移的患者的用途。
[0004] 发明背景
[0005] 据估计，全球每年超过240, 000人诊断患有脑转移。由于全身性癌症的血行播散 导致在患有转移的癌症患者中约20-25%出现脑转移。由于全身疾病的较好控制，该发病率 可能会升高。超过50%的患者确诊患有1-3脑转移。脑转移最通常与肺癌一起出现，但是 也经常会在乳腺癌、皮肤癌（黑素瘤）、肾癌和结肠癌中出现。
[0006] 在Southwest Oncology Group(SWOG)试验的分析中，据发现，在422名患有非 小细胞肺癌（NSCLC)的患者中，约64%会经历进行性疾病。在患有进行性疾病的患者中， 26%在脑中有发展（20%仅在脑中，6%在脑和其他部位中）。脑转移的中位时间为约6. 5 个月，其中在初期治疗期间接近25%显示有脑转移。（Gasper et al，J Clin Oncol. 2005; 23(13) :2955-61)〇
[0007] 因为脑的坚硬外层、与其他身体腔相比相对小尺寸的颅骨、及脑对颅内压升高的 高敏感性，在脑中比其他部位来自转移的症状发展快速。脑转移产生症状比如头痛、恶心、 呕吐和局部神经缺损如运动乏力和不同组合的局部和广泛性发作。
[0008] 对于患有NSCLC的患者，已经显示脑转移会导致预后不良。对于患有来自NSCLC的 多发性脑转移的患者，已经报道了中位存活期在3至4.9个月之间。（Horton et al.，Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1971 ;3 :334-35)。患有来自 NSCLC 的脑转移的患者中 接近一半发展为进行性神经问题，仅仅10%至15%的患者在诊断为脑转移之后存活超过1 年。具有高至2个转移性器官部位的患者的存活率可能取决于对脑转移的足够控制。
[0009] 脑转移的控制包括症状疗法和脑定向疗法。脑定向疗法包括WBRT、立体定向放射 外科（SRS)和神经外科作为护理标准，以单独或不同组合形式，取决于脑转移的部位、大小 和数量。目前可用的治疗模式中没有一个在大型随机化试验中显示相对彼此具有存活优 势。（Regine et al·，Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002 ;52 (2) :333-8)。症状疗法通 常包括减轻瘤周水肿的类固醇治疗和预防复发性发作的抗惊厥药。全身性化疗在该情形中 具有的功效有限。
[0010] 对于大多数患有脑转移的患者，WBRT是护理标准。非随机化的研宄表明与没有治 疗约1个月的中位存活时间和单独用类固醇治疗的2个月中位存活时间相比，WBRT增加中 位存活时间至3至4个月。尽管WBRT对于患有NSCLC的脑转移患者的响应速率可变化， 但是据报道该速率通常在25%-30%的范围内。（Tsao et al·，Cochrane Database Syst Rev. 2006 ;3 :CD003869)。
[0011] 多种方法已用于改善单独的WBRT的结果，特别是通过在临床前模型中加入疑似 具有放射敏感性效应的试剂。已经在随机、对照研宄中研宄了下述放射敏感剂，这些在局 部脑肿瘤控制或总存活率方面均没能提供益处：氯尼达明、甲硝唑、米索硝唑、莫特沙芬钆 (motexafm gadolinium)、溴脱氧尿苷和乙丙昔罗。
[0012] 仍然需要治疗和缓解脑转移及其症状的有效方法。本发明提供通常解决该需求的 治疗方法。
[0013] 发明简述
[0014] 本发明涉及一种用于治疗主体中来自非小细胞肺癌的脑转移的方法，包括给予 主体有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺（维利帕尼或 ABT-888)或其可药用盐以及全脑放疗。
[0015] 附图简述
[0016] 图1显示与维利帕尼（ABT-888)组合的WBRT日程表。
[0017] 图2显示患有脑转移的患者在WBRT之后维利帕尼的初期平均药代动力学参数。
[0018] 图3显示口服给予维利帕尼之后初期平均血浆浓度-时间曲线。
[0019] 图4显示最佳肿瘤大小自基线的变化百分比（患有NSCLC的患者）。
[0020] 图5显示最佳肿瘤大小自基线的变化百分比（患有乳腺癌的患者）。
[0021] 图6显示最佳肿瘤大小自基线的变化百分比（患有其它类型癌症的患者）。
[0022] 图7显示患有NSCLC的患者的总存活率（13个事件）。
[0023] 图8显示应答者相对于无应答者的总存活率（患有NSCLC的患者）。
[0024] 图9显示患有乳腺癌的患者的总存活率（13个事件）。
[0025] 图10显示应答者相对于无应答者的总存活率（患有乳腺癌的患者）。
[0026] 图11显示患有NSCLC的患者的观察的总存活率相对于预期总存活率（20个事 件）。
[0027] 图12显示患有乳腺癌的患者的观察的总存活率相对于预期总存活率（18个事 件）。
[0028] 发明详述
[0029] 定义
[0030] 术语"治疗（treat，treating，treatment) "指减缓或消除疾病和/或其伴随症状 的方法。
[0031] "可药用的"指必须与制剂的其它成分相容而对其接受者无害的载体、稀释剂或赋 形剂。
[0032] "主体"在本文中定义为包括动物，比如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物（例如 人）、母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，主体为人。
[0033] 全脑放疗（WBRT)是给予全脑的放射，通常为期数周。该放射以单位戈瑞（Gy)测 量，戈瑞为电离辐射的吸收的辐射剂量的单位。
[0034] 关于2-[(2R)-2-甲基吡咯烷2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺的"有效量"或"药 学上有效量"指足够在主体中诱导期望的生物学、药理学或治疗结果的量。
[0035] 脑转移（metastasis或metastases)是从原发肿瘤扩散到脑的癌症，即非CNS原 发性实体恶性肿瘤。
[0036] 本发明提供一种用于治疗主体中来自非小细胞肺癌的脑转移的方法，包括给予主 体有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺或其可药用盐以及 有效量的全脑放射。
[0037] 在本发明中，主体患有非小细胞肺癌（NSCLC)的原发性实体恶性肿瘤。NSCLC可以 为鳞状细胞癌、腺癌或大细胞癌。主体也患有脑转移。在一个实施方案中，主体具有至少一 处病变。另外，主体可以具有2处或更多处病变。在一个实施方案中，主体具有来自NSCLC 的1个转移部位，即脑转移。在另一个实施方案中，主体具有来自NSCLC的2个转移部位， 即脑转移和在一个其他器官系统中的转移。
[0038] 2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺是聚（ADP-核糖）聚合 酶（PARP)的抑制剂，之前描述在WO 2006-110816中。聚（ADP-核糖）聚合酶在促进DNA修 复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫反应中具有重要作用。这些作用使得PARP抑 制剂靶向广谱的病症。（Virag L.，et al，Pharmacol. Rev. 200254(3) :375-429)。在各种临 床前癌症模型和人临床试验中，已经显示PARP抑制剂可通过增加癌细胞的细胞凋亡、限制 肿瘤生长、减少转移和延长带有肿瘤主体的存活率而增强放射和化疗。（W0 2007-084532 ; Donawho C. K. , et al, Clin Cancer Res 200713(9) :2728-37 ；Kummar S. , et al, J Clin Oncol. 200927(16) :2705-11)。
[0039] 在治疗恶性脑肿瘤中，血脑屏障可以显著地影响药剂的功效。在临床前研宄中，已