呼气试验设备和方法
【专利说明】呼气试验设备和方法
[0001] 本申请是申请日为2009年7月27日，申请号为200980137988. 3,发明名称为"呼 气试验设备和方法"的申请的分案申请。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请是2008年5月7日向美国专利和商标局提交的美国申请第12/084, 629 号的部分继续申请，美国申请第12/084,629号是2006年11月12日提交的PCT申请PCT/ IL2006/001296的国家阶段，根据35U.S.C. 119(e)，该PCT申请要求2005年11月11日提交 的美国临时申请60/735, 479的权益，该美国临时申请的公开内容在此通过引用全文并入。
[0004] 背景
[0005] 相关领域的前述实施例和与其相关的限制期望是示例性的而不是排他的。当阅读 说明书并研宄附图时，相关领域的其他限制对本领域的技术人员来说将是明显的。
[0006] 肝脏疾病已经成为最常见的慢性疾病之一，正影响着发达国家的数千万人，导致 他们终身痛苦并给医疗系统带来巨大的成本。在美国，丙型肝炎病毒（HCV)是肝脏疾病的 首要的已知原因之一。丙型肝炎病毒是肝硬化和肝细胞癌（HCC)的常见原因，以及是肝移 植的最常见的原因。在美国，至少有4百万人被认为已经受到HCV感染，使得HCV成为全美 国最常见的慢性的血源性传染。根据诸如基因型、种族性、共感染以及其他风险因素的因 素，成功治疗了达60%的HCV病例。除了由丙型肝炎病毒（HCV)引起的众所周知的慢性肝 脏疾病外，越来越多的人群因酒精、自身免疫性疾病、肥胖和2型糖尿病（伴有代谢综合征） 而患有慢性肝病。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD)已经成为因肥胖和糖尿病引起的最常见的 慢性肝脏病症，影响着美国总人口的几乎4分之一。西方世界肥胖增多的趋势每年都在增 加。NAFLD包括一定范围内的肝脏病症，从单纯的脂肪变性（脂肪堆积），也称为非酒精性 脂肪肝（NAFL)，到非酒精性脂肪变性肝炎（NASH)疾病（其伴有肝损伤）。由于正常肝结构 的变形干扰了血流过肝脏，因此NASH可以从纤维化进展到硬化。硬化还可能导致肝脏不能 够发挥其生化功能，导致引起肝功能衰竭和肝癌的并发症。于是，移植将是唯一可行的解决 办法，且在许多情形下，甚至连移植也不能选择。目前，有好几种治疗计划用于NASH，但已知 没有一种是已批准的且是目前可采用的有效治疗。
[0007] 130)2是13C标记底物的肝代谢的副产物，已经提出基于监测 130)2的呼气试验作为 评估肝功能的工具。先前可利用的肝脏疾病的试验通常包括明显损伤的过程，且因此与简 单的呼气试验相比，更少的患者顺从这种试验。这样的过程包括对疑似机能失常的器官的 活组织检查、血液试验和成像技术。如果指完全替代肝活组织检查，那么将耗费许多年。虽 然认为活组织检查获得了可靠的结果，但由于其是高度损伤性的、昂贵的，需要患者住院一 天或一晚上且对取样和分析误差非常灵敏，因而不是治疗患者的最佳工具。
[0008] 用于检测疑似细菌/病毒的抗体的血液试验和血液生化试验包括标准血清试验 和在摄取合适的化合物后进行试验。在任何情形中，血液试验并不专门诊断NAFLD和NASH， 并将它们与其他肝脏疾病区分。最显著地是，新的血清试验（诸如，但不限于FibroTest?) 旨在与纤维化相关，但难以检测肝脏病症的微小变化，而这些微小的变化是真正追踪所需 要的。血液试验和血液生化试验中仍没有一种适于用在日常的临床实践中。他们也具有在 中心实验室进行的缺陷，由此消除了来自门诊的经济效益。
[0009]目前的成像技术，包括超声、计算机断层摄影术（CT)、X射线和核磁共振成像 (MRI)均不能将NAFLD与NASH区分。新的Fibroscan (超声）测试对肥胖的患者（非常重 要且（越来越多）的一部分人群）并不是那么有效，其也没有提供有关肝脏炎症的数据，没 有提供有关肝脏实际功能的信息。在标准的医疗诊所中并不存在大多数成像解决办法（除 了对检测纤维化的用途较少的简单的超声之外），且因而这样的解决办法必须使患者离开 医生的诊所里，这就存在缺陷，诸如位置、长的等待时间，经济效益不足等。在这些设备（CT、 X射线和MRI)的任一个中的基本测试是昂贵到十分昂贵的。此外，先前采用的试验存在其 他不足，诸如下述事实：他们很少给出有关受到观察的器官的功能或状态的实时信息。在一 些情形中，诸如在细菌感染的抗体的血液试验的情形中，他们给出了可能与当前治疗无关 的过去的结果，因为特定细菌的抗体可以从根除感染那天开始在体内留存长达2年。
[0010] 而且，肝脏是具有非常高的代谢容量储备的器官。众所周知，标准肝脏物质（Iiver mass)的一小部分就足以完成其生理任务。当必须评估肝脏时，这具有挑战性。理想地，医 生可能得到肝脏物质的量化评估，功能正常的细胞的百分比或任何其他相关参数。
[0011] 而且，众所周知，肝脏实施许多任务，且由此难以用一种测试来评估其所有功能。 而且，存在许多因素产生高的患者内或患者间的差异性。最后，不同的疾病病因学可能影响 不同的肝脏功能。
[0012] 已经提出采用两种呼气试验来提供肝脏疾病的更准确的描述。已经证明通过采用 多于一种底物可以改善评估的准确性。
[0013] 美沙西丁也称为N-(4_甲氧基苯基）乙酰胺、对甲氧基乙酰苯胺、对甲氧基乙酰苯 胺和[N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺]，是具有下式的化合物：
[0014]
【主权项】
1. 一种评估受试者的肝脏病症的方法，所述方法包括： 感测从所述受试者获得的呼气样品中的同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生物的代 谢产物的水平；并且 接收指示同位素标记的美沙西丁的所述代谢产物的同位素水平的数据；以及 基于同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生物的所述代谢产物的所述水平来评估肝静 脉压力梯度（HVPG)和/或分流数；其中所述同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生物包括 碳-13、碳-14、氧-18或其任意组合。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述肝脏病症包括与肝脏有关的疾病、功能失常、损 伤、移植、异常、脂肪堆积、增强的代谢、减缓的代谢或其组合。
3. 如权利要求1所述的方法，还包括在预定的时间段之后，通过基于所述同位素标记 的美沙西丁呼气试验，重新评估所述肝静脉压力梯度（HVPG)和/或所述分流数来追踪所述 肝脏病症。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述预定的时间段包括0. 5分钟到4小时。
5. 如权利要求1所述的方法，其中还包括至少基于所述肝静脉压力梯度（HVPG)和/或 所述分流数的评估来计算与所述受试者的所述肝脏病症有关的输出指示。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述HVPG和/或所述分流数基于所述同位素标记的 美沙西丁的回收剂量百分比（PDR)曲线和/或超基准S值（DOB)曲线来进一步评估。
7. -种用于评估受试者的肝脏病症的设备，所述设备包括： 一个或多个传感器，所述传感器适于感测同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生物的代 谢产物的水平；和 处理器，其被配置成接收指示同位素标记的美沙西丁的所述代谢产物的所述同位素水 平的数据，并且基于同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生物的所述代谢产物的所述水平来 评估肝静脉压力梯度（HVPG)和/或分流数；其中所述同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生 物包括碳-13、碳-14、氧-18或其任意组合。
8. 如权利要求7所述的设备，其中所述肝脏病症包括与肝脏有关的疾病、功能失常、损 伤、移植、异常、脂肪堆积、增强的代谢、减缓的代谢或其组合。
9. 如权利要求7所述的设备，其中所述处理器还适合于在预定的时间段之后，通过基 于所述同位素标记的美沙西丁呼气试验，重新评估所述肝静脉压力梯度（HVPG)和/或分流 数来追踪所述肝脏病症。
10. 如权利要求9所述的设备，其中所述预定的时间段包括0. 5分钟到4小时。
11. 如权利要求7所述的设备，其中所述处理器还适合于至少基于所述肝静脉压力梯 度（HVPG)和/或所述分流数的评估来计算与所述受试者的所述肝脏病症有关的输出指示。
12. 如权利要求7所述的设备，其中所述处理器还被配置成基于所述同位素标记的美 沙西丁的回收剂量百分比（TOR)曲线、累积回收剂量百分比（CPDR)曲线和/或超基准S 值（DOB)曲线来评估所述HVPG和/或所述分流数。
13. 如权利要求12所述的设备，其被配置为鉴别具有高于预定阈值的HVPG的患者。
14. 如权利要求7所述的设备，其被配置为在由评估结果确定的时间点时，自动终止所 述肝脏病症的评估。
15. -种用在呼气试验中的存储稳定的美沙西丁组合物，所述组合物包括基本上溶解 在水中的美沙西丁或其盐或衍生物，其中所述组合物基本上不含茴香胺。
16. -种用在呼气试验中的存储稳定的美沙西丁组合物，所述组合物包括基本上溶解 在水中的美沙西丁或其盐或衍生物，其中所述组合物基本上不含美沙西丁分解的副产物。
17. -种用于制造用在呼气试验中的存储稳定的美沙西丁组合物的方法，所述方法包 括： 将美沙西丁或其盐或衍生物溶解在纯净水中以产生存储稳定的、基本上不含茴香胺的 美沙西丁组合物。
【专利摘要】提供了一种评估受试者的肝脏病症的方法，该方法包括基于同位素标记的美沙西丁或其盐或衍生物的回收剂量百分比(PDR)曲线与超基准δ值(DOB)曲线中的至少一个，由肝脏呼气试验计算波动参数，以及至少基于波动参数来评估受试者的至少一种肝脏病症。本文提供了一种评估受试者的肝脏病症的方法，该方法包括至少基于呼气试验相关参数和人口统计学参数来计算肝脏损害分数。
【IPC分类】A61B5-08
【公开号】CN104688230
【申请号】CN201510050576
【发明人】伊兰·本-奥伦, 吉尔·古根海姆, 亚夫拉罕·赫什科维茨, 达里奥·维尔特尼克, 摩西·阿金, 米拉·克雷默, 亚龙·伊兰
【申请人】艾克萨伦茨生物科技有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2009年7月27日
【公告号】CA2732342A1, CN102176863A, CN102176863B, EP2320792A2, EP2320792A4, US8512258, US20090131810, US20140024953, WO2010013235A2, WO2010013235A3