枸橼酸钾双重缓释片的组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，涉及一种对水极易溶的药物枸橼酸钾以及具有双重缓释作用组合物和方法，具体是涉及了枸橼酸双重钾缓释片及制备方法。
【背景技术】
[0002]泌尿系结石是一种常见病，国外研宄发现正常人中患泌尿系结石的可能性约为8%~15%，且有50%比例的结石患者会复发。枸橼酸钾具有补充钾离子和碱化尿液的作用，临床上用于防治各种原因引起的低血钾症，治疗远端肾小管尿中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石及尿酸结石。研宄表明，枸橼酸钾是一种很有前途的防治尿结石复发的药物，但常规枸橼酸钾制剂难以确保尿液在I天中持续碱化，故制成缓释制剂，以避免由于药物代谢导致尿液酸碱度不稳及其结晶析出，达到全天抑制尿液中草酸钙结晶形成的良好疗效。
[0003]作为枸橼酸钾缓释片在美国上市的药物，商品名为UR0CIT-K?，它是采用了巴西棕榈蜡为缓释材料，制备成枸橼酸钾缓释片，已经在美国上市多年。
[0004]枸橼酸钾药理作用明确，是治疗尿石症的有效药物。但是枸橼酸钾缓释片剂量太大，每片含枸橼酸钾达1080mg，加上辅料和其他必要的添加物，总片重可达2g左右，造成吞服困难，患者顺应性较差。同时枸橼酸钾极易溶于水，几乎不溶于乙醇，在有机溶剂中不溶。因此也极大地增加了将其制成片重低，易于服用缓释制剂的难度。
[0005]中国专利CN200910020454.4中所述，通过加入枸橼酸钾重量20~40%的惰性蜡类、磷酸氢钙、PEG6000及硬脂酸镁制备成缓释丸剂，然后包衣，但此技术需要特殊的设备，工艺复杂，对设备要求较高，一般很难大规模产业化。中国专利CN201110433102.9中所述，通过将枸橼酸钾采用两种方法分别制备颗粒，第一种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用熔融法制备，第二种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用湿法制粒或干法制粒，将两种颗粒混合后进行压片，但此技术需要两台设备同时作业，增加了混合难度，并且片重达到将近2g，患者顺应性较差。
[0006]本发明开发了一种双重释放的枸橼酸钾缓释制剂，通过缓释骨架和缓释膜的双重作用。较大幅度地减缓枸橼酸钾释放的速度，维持尿液中的枸橼酸盐水平，同时采用的辅料较少，易于服用，顺应性好。
【发明内容】
[0007]本发明公开了一种枸橼酸钾双重缓释片及制备方法，本制备方法采用双重缓释系统，先将枸橼酸钾制成缓释颗粒，再进行压片制备成缓释片芯，将缓释片芯包缓释薄膜衣，片重小，易于服用，并能得到理想的释放曲线的枸橼酸钾缓释片。
[0008]本发明的枸橼酸钾双重缓释片的制备方法，是由枸橼酸钾与溶蚀性的惰性蜡类物质，如硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油等，采用湿法制粒，其他辅料为聚乙二醇、乳糖、聚维酮K30，加入润滑剂压制成缓释片芯，再以聚甲基丙烯酸酯材料混合液包衣材料包衣即得。通过聚甲基丙烯酸酯膜和缓释骨架材料形成双释放。大幅延长了枸橼酸钾缓释片的药物释放时间。
[0009]本发明中单剂量枸橼酸钾的有效剂量为500_1500mg，其中优选的剂量为800-1300mg，最优选的剂量为1000-1200 mg。
[0010]本发明的主要特征为将枸橼酸钾作为活性成分，采用硬脂酸及其衍生物、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油等作为骨架材料。这类材料多为溶蚀性骨架材料，适合用于水溶性极好的药物。根据种类和粘度的不同，选择一种或多种惰性蜡类物质上述组合，在保证枸橼酸钾释放度前提下极大降低了辅料的用量，其加入量为整个缓释片片重10-40% (重量比)，优选的辅料加入量为20-35% (重量比)。
[0011]本发明中采用的润滑剂为选硬脂酸镁，使用的量为整个片剂重量的1-2%。
[0012]用于缓释包衣的材料很多，包括聚甲基丙烯酸酯类、纤维素衍生物类、乙烯聚合物类及其他种类。在本发明特异的发现丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合物(2:1)和聚乙二醇400、聚维酮K60组合成缓释薄膜衣层，韧性好，能够极大延缓控制枸橼酸钾的释放。
[0013]具体是将聚乙二醇400、聚维酮K60、和丙二醇缓慢加入水中，不断搅拌溶解，然后将这个溶液加入到丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合物水分散体中，搅拌均匀，形成缓释层包衣液。
[0014]本发明中，采用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合物(2:1)的聚合物材料作为缓释薄膜包衣材料，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合物(2:1)应用于肠溶包衣材料中，在本发明中和聚乙二醇400、聚维酮K60组合成缓释薄膜衣层。丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合物(2:1)目前已经有商业化的产品出现，商品名为EUDRAGIT? NE30D,为含30%固体物的水分散体包衣液，下面简称NE30D。
[0015]水分散体包衣材料单独包衣有时会产生较明显的时滞，为促进药物释放。在使用成膜材料的剂型中，常需加入增塑剂。增塑剂是指在成膜材料中加入提高膜的柔韧性、可塑性的辅料。由于本发明使用的包衣材料为水溶性成膜材料，一般选用水溶性增塑剂较好，如丙二醇、甘油、甘露醇等，优选为丙二醇。一般增塑剂用量过大，形成的膜过软；而用量过小，形成的包衣膜缺乏柔韧性，易破裂。本发明中增塑剂的用量为2°/『10% (以固体量折算)。
[0016]聚乙二醇由环氧乙烷聚合而成，具有良好的水溶性。在药学中用为溶剂、润滑剂、致孔剂、保湿剂、固体分散体的载体，本发明经过大量试验结果表明，采用聚乙二醇400既能作为双重释放缓释膜的致孔剂，又能作为聚甲基丙烯酸酯膜的增塑剂。聚甲基丙烯酸酯和聚乙二醇400在片剂表面成膜后，能够非常有效的控制枸橼酸钾的释放。
[0017]本发明中采用聚乙二醇400为致孔剂，根据不同种类和分子量，其加入量为整个片重的2-8% (重量比)，优选的量为3-5%。
[0018]本发明中以聚维酮K60为辅助致孔剂，加入量为1%_3%，优选的加入量为1.5%-2.5%。同时，在聚甲基丙烯酸酯的组合缓释包衣材料中，作为致孔剂存在，可避免枸橼酸钾缓释片前期药物释放少的问题。
[0019]聚维酮K60也可作为缓释包衣、不溶性骨架缓释片和溶蚀性骨架缓释片的致孔剂。聚维酮与聚甲基丙烯酸酯共聚物合用用作缓释包衣，其释药行为不受PH影响。
[0020]包衣液通过喷枪喷到缓释片芯上，干燥后增重的重量就是已使用的包衣液中固形物的重量，也称包衣增重。增加重量越大，包衣成膜越厚，药物越不容易释放。在本发明中包衣增重质量分数为3%~8% (以片芯重量为准)，优选的增重质量分数为3%~5%。
[0021]本发明制备方法制备的枸橼酸钾缓释片释放曲线理想，在lh、2h、6h时的释放量分别为标示量的35%- 55%、50%-70%和85%以上。
[0022]本发明中采用双重缓释机制控制枸橼酸钾的释放。缓释片芯采用溶蚀性的惰性蜡类物质，如硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油等为骨架，控制枸橼酸钾的释放，同时将丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯聚合物、PEG4000和聚维酮K60组成的包衣液包覆在药物片芯上，通过高分子薄膜进一步控制药物的时滞时间和释放