用于治疗精神分裂症阴性症状的反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-n,n ...的制作方法
【专利说明】用于治疗精神分裂症阴性症状的反式-4-{2-[4-(2, 3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N, N- 二甲基氨基甲酰基-环己基胺发明领域
[0001]本发明涉及反式-4-{2-[4-(2，3- 二氯苯基)-哌嗪_1_基]-乙基}_N，N- 二甲基氨基甲酰基-环己基胺(卡立哌嗪嗪)及其药学上可接受的盐和水合物和溶剂化物和多晶型物，其用于治疗精神分裂症原发性阴性症状和/或精神分裂症的占优势的阴性症状。
[0002]发明背景
[0003]精神分裂症是一种常见的，终身致残的精神障碍。精神分裂症的主要症状分为三个领域，例如阳性症状(如幻觉，妄想)，阴性症状(例如，情感淡漠，回避社交)和认知功能障碍。
[0004]精神分裂症阴性症状反映了缺乏行为和功能或正常的行为和功能减少，包括动机问题，回避社交，减少的情感反应，语言和运动，与阳性症状相比，对精神分裂症个人较差功能和生活质量做出更多贡献。
[0005]可以在原发性和继发性阴性症状之间进行区别。原发性阴性症状是指那些精神分裂症固有的症状，而继发性阴性症状可是几个因素的后果，所述因素包括药物治疗的副作用(如锥体外系副作用)或抑郁。继发性阴性症状也可以是阳性症状的后果:回避社交可由被害妄想引起，由精神病过程分心和全神贯注，或者由患者引起，所述患者逐渐降低他们的社会刺激水平，以尽量减少侵扰性精神病体验。
[0006](对于药物治疗精神分裂症的证据为基础的准则:来自精神药理学英国协会的建议，精神药理学杂志 O (O) 1-54) (Evidence-based guidelines for the pharmacologicaltreatment of schizophrenia:recommendat1ns from the British Associat1n forPsychopharmacology, Journal of Psychopharmacology 0(0)1-54)
[0007]继发性阴性症状将被预期对根本原因的治疗有反应。例如，如果阴性症状是继发于抗精神病药物治疗，可通过切换到一个不同的具有较少的锥体束外的不利影响的抗精神病药或通过降低当前抗精神病药的用量至不产生锥体外系不良影响的水平，减少症状。同样，如果阴性症状是继发于抑郁影响，那么可以考虑用于抑郁症的治疗。如果阴性症状，如回避社交是由沉溺于阳性症状引起的，那么可以保证增加抗精神病药物的剂量或切换到不同的抗精神病药。如果治疗阴性症状继发性原因的选择都失败了，目前对于药物治疗的选择是有限的。
[0008]目前，非典型抗精神病药物被推荐用于治疗阴性症状。根据NICE指南(CoreIntervent1ns in the Treatment and Management of Schizophrenia in Adultsin Primary and.Secondary Care,The Nat1nal Institute for Health&ClinicalExcellence, 2010)，阴性症状可以对精神分裂症患者社会心理和社会功能产生重大影响。
[0009]卡立哌嗪在W02005/012266中被具体和一般性公开。W02008/142462公开了卡立哌嗪用于治疗精神分裂症，包括精神分裂症的阴性症状。W02008/142462没有说明阴性症状的起源。因为如上面提到的，有关治疗的有效性，重要的是，区分这两种类型的阴性症状。可能通过治疗病因治疗继发性阴性症状，但原发性阴性症状仍残留。
[0010]本发明的概要
[0011 ] 本发明涉及一种反式-4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基} -N, N- 二甲基氨基甲酰基-环己基胺和其水合物和溶剂化物和多晶型物和药学上可接受的盐，最好是反式-4-{2-[4-(2，3- 二氯苯基)_哌嗪-1-基]-乙基}_N，N- 二甲基氨基甲酰基-环己基胺盐酸盐，其用于治疗精神分裂原发性症阴性症状和/或精神分裂症占优势的阴性症状。
[0012]本发明的详细描述
[0013]我们惊奇的发现，反式-4- {2- [4- (2，3- 二氯苯基)-哌嗪_1_基]-乙基} -N, N- 二甲基氨基甲酰基-环己基胺(卡立哌嗪)非常有效地治疗精神分裂症原发性阴性症状。
[0014]像这样不能评估原发性阴性症状。为了评价药品对原发性阴性症状的影响，必须尽可能排除继发性阴性症状。
[0015]原因在于，上面提到的原发性阴性症状主要是阳性症状的后果，锥体外系副反应是抑郁症。这些原因越少存在，可以对原发性阴性症状进行评估的可能性越大。
[0016]例如，当阴性症状占优势，和阳性症状更不占优势地存在(在患者患有占优势的阴性症状)，可以推测的是，与原发性阴性症状相比，继发于阳性症状的阴性症状更不占优势。
[0017]根据实施例中描述的临床研宄，我们惊奇的发现，精神分裂症原发性阴性症状可以被卡立哌嗪有效治疗。
[0018]在包括患者总人数的ITT的研宄人群(意向被治疗)之外的临床研宄中，鉴定了亚组，所述亚组包括患有占优势的阴性症状的患者。此组与表现出里奈特(Lenert)等人定义的严重阴性症状患者完全相同。(精神分裂症的研宄71 (2004) 155-165) (SchizophreniaResearch 71 (2004) 155-165)。表现严重的阴性症状的患者被分为两组:状态4和状态6 (在实施例中描述定义)。状态4和状态6 —起代表患有占优势的阴性症状的患者亚群。
[0019]如上所述，如果阴性症状继发于阳性症状，阴性症状趋于随着阳性症状改善。在患有原发性阴性症状的患者中，阴性症状的缓解的效果应该被认为是阳性症状改善导致的直接效果，而不是由于阳性症状改善的继发性效果。如果阴性症状中改善主要是继发于阳性症状改善，与ITT人群相比，在代表患有优势的阴性症状的患者的亚群中，阴性症状PANSS因子得分的改善将被预期减少或不变化。
[0020]比较在ITT人群和代表患有占优势的阴性症状患者中PANSS因子得分改善(图1-4)，我们惊讶地发现，比较ITT和示出原发性的阴性症状群的患者亚人群，利培酮对阴性症状的疗效无明显差异，与卡立呢嘆在ITT人群中的影响相比，卡立呢嘆在患有占优势的原发性的阴性症状的亚人群中在阴性症状PANSS因子得分方面实现数值较大的改善。
[0021]正如上面所提及的，锥体外系症状(EPS)是抗精神病药物常见的副作用。EPS也可能造成继发性阴性症状；因此它们可以使在阴性症状中观察的卡立哌嗪效果产生偏差。根据他们的经验的锥体外系副作用，从以卡立哌嗪治疗的患有占优势的阴性症状的患者组，选择无EPS的亚组患者。在这些组中，比较卡立哌嗪疗效，疗效似乎并不被治疗中出现的EPS所影响(图5)。
[0022]如上面提到的，抑郁症也可以导致继发性阴性症状。在这项研宄中，如在实施例中所描述的，在所有卡立哌嗪治疗组中，患有占优势的阴性症状的患者亚组倾向于有低到中度的抑郁症状。这意味着，他们对于问题PANSS G6最高得分为4，这以等级1-7评价抑郁。
[0023]本研宄的结果清楚地表明，卡立哌嗪对精神分裂症阴性症状具有直接影响。所以卡立哌嗪对精神分裂症原发性阴性症状具有效果。
[0024]现在已被发现的是，反式_4-{2-[4-(2，3_ 二氯苯基)-哌嗪_1_基]-乙基}-N，N- 二甲基氨基甲酰基-环己基胺和其药学上可接受的盐和水合物和溶剂化物和多晶型物可用于治疗精神分裂症原发性症阴性症状和/或精神分裂症占优势的阴性症状。
[0025]药学上可接受的盐，包括那些由通过将作为碱发挥作用的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而得到的盐，例如，盐酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，樟脑磺酸，草酸，顺丁烯二酸，丁二酸，柠檬酸，甲酸，氢溴酸，苯甲酸，酒石酸，延胡索酸，水杨酸，扁桃酸，和碳酸的盐。药学上可接受的盐也包括如下盐，其中主要化合物作为酸发挥作用并且与适当碱反应以形成，如，钠，钾，钙，镁，铵，和胆碱盐。本领域技术人员进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可能通过所述化合物与适当无机或有机酸的反应，经由合适大量已知方法中的任何一个来制备。另外，碱金属和碱土金属盐可以通过各种已知的方法的使本发明的化合物与合适的碱反应而制备。
[0026]以下是可通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步的实施例:乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，二葡萄糖酸(digluconate)，环戊烷丙酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，葡萄糖庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，氢溴化物，氢碘化物，2-羟基-乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲基磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，扑酸盐(palmoate)，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3_苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，丁二酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐和十一酸盐。
[0027]在一个优选实施例中，药学上可接受的盐是盐酸盐。
[0028]可用于本发明的一些化合物可以以不同的多晶形式存在。在本领域已知的是，多态性是化合物结晶为多于一种不同的结晶或