用于加快骨折愈合的方法和组合物的制作方法
【专利说明】用于加快骨折愈合的方法和组合物
[0001]本发明涉及医学且可以用于加快骨折愈合。
[0002]已知加快胫骨骨干骨折的愈合的方法(专利号2158566，1996年I月15日)。为了该目的，从治疗的第一天开始，在5-7天内患者每天四次肌内注射肝素5000单位。同时根据下述剂量方案给予患者芬妮啉(phenylin):3天内每天给药0.03g三次，然后在2天内每天相同剂量给药两次，其后，在3天内每天给药0.015g两次。此外，患者被给予阿司匹林:在5天内每天给药0.5g三次，其后在5天内每天给药0.5g两次。然后，在7-10天内，用肝素和氨茶碱使骨折区域经历电泳。该方法防止延迟骨愈合或非愈合以及加快骨愈合的过程。
[0003]该方法的主要缺点在于整个愈合过程的静养和复杂性。
[0004]刺激骨生成以及寻找骨组织再生控制的方式的问题是最关注的问题之一，尤其是在矫正学/创伤学和兽医科学(参见:Bagdonovich U.Ya.，Akberdina D.L.，1976年；KaemR.1.，Karlov V.D.，1981 年；Lavrishcheva G.1.，Onoprienko G.A.，1996 年；Derevianko1.V.,2001年)。该事实是由于大量的患者具有整形外科损伤和创伤性损伤、并发修复性骨生成的抑制、以及具有发病机理是由于正常骨形成的不平衡的肌肉骨骼系统的其他疾病(例如，骨质疏松症)。
[0005]已知修复过程(包括骨组织)的一般性生物刺激是通过非肠道给予白蛋白、包含蛋白的药物和合成代谢药物，使用啼啶和嘌呤衍生物(潘托西(pentoxyl)、甲基尿啼啶、乳清酸1丐)来获得(参见:Rusakov V.1.，1976年，Bulovetsky等，1981年)。除了修复过程的一般性生物刺激，骨组织涉及使用弥补生物体中钙的缺失的药物，且由此刺激骨基质的钙化阶段而不影响形成骨蛋白质基质的速度。骨生成的速度整体上仅取决于该蛋白质基质形成的速度(参见=Slutsky, 1969年)。
[0006]与本发明最近的技术方案是药物“Osteogenon”，其用于治疗各种形式的骨质疏松症以及加快骨折的愈合(参见:RLS_药物百科全书(Encyclopedia of medicaments)，2001年，第656页)。
[0007]在全身性骨质疏松症的情况下口服给药“ Osteogenon ” 2-4片(一种包被片剂，830mg)，但是对于加速骨裂愈合，每天可使用1-2片(参见:RLS-药物百科全书(Encyclopedia of medicaments)，2001年，第656页)。根据由动物的骨组织产生的“Osteogenon”的创造者的观点，该药物停止或减少骨组织的再吸收(阻止破骨细胞)和刺激骨形成(激活骨细胞)(参见:RLS_药物百科全书(Encyclopedia of medicaments)，2001年，第1110页)。但是，可以注意其缺点是:该药物仅延长使用有效(从数月至一年)，其可激发患尿石病患者疾病的恶化，其需要控制尿中钙和磷的水平，而且其太昂贵。
[0008]作为本发明目的的技术效果是加快骨折的愈合、减少患者的康复和丧失工作能力的时间。
[0009]通过施用雄蜂幼虫和钙化合物获得上述技术效果。根据本发明，雄蜂幼虫和钙化合物必须在24小时内同时服用。用于治疗关节炎和骨关节炎的钙化合物和雄蜂幼虫可为粉剂、片剂或胶囊剂的形式，其中钙化合物选自下述化合物之一或下述化合物的任何组合:碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、天冬氨酸钙、抗坏血酸钙、氨基酸螯合钙、延胡索酸钙、琥珀酸钙、磷酸钙和柠檬酸钙。
[0010]在整个国家范围，因骨折造成的有用社会工作的平均损失(即使粗估)也是巨大的，有数百万的工作日。如果专家可让至少三分之一加快骨愈合的过程，其可对人们和社会非常有用。根据统计数据，仅仅在俄罗斯彭扎(Penza)城，在医院中平均治疗约50，000名各种损伤的患者。其中，约60%的是不需要住院治疗的损伤(没有错位或轻微错位的骨折)，约40%的是需要住院的骨折，包括手术治疗(约10%)。
[0011]最后，存在因缓慢的骨愈合而增加骨折固定时间的趋势，反过来，增加了患者康复和丧失工作能力的时间。
[0012]已知骨折的愈合伴随着一些列局部和全身性生物改变。所以，可以记录5个阶段的骨组织再生。
[0013]第一阶段:形成胚胎(间充质)组织，其直接在损伤之后生长。在骨折的区域形成一种来自血肿(水肿流体和纤维蛋白)的“初始粘合剂”。
[0014]第二阶段:血肿的细胞要素的分化和纤维结构的形成，伴随在基质上形成细胞-纤维组织，其进一步积聚骨物质。
[0015]第三阶段:沉积骨组织。在结缔组织的胶原纤维中，愈伤组织因为蛋白质的沉积开始通过形成固体物质而形成密封区域，所述蛋白质是原始骨架的基础，其起始是分离的，此后是致密网络的形式。
[0016]第四阶段:骨愈伤组织的形成和钙化。主要由于血钙实现愈伤组织的骨化，其来自整个骨骼系统，包括骨折区域附近。
[0017]第五阶段:重建愈伤组织，其伴随不成熟的骨结构被更成熟的骨结构置换并且适应骨上的压力。根据对其功能要求，重建骨愈伤组织。一些结构被再吸收，其它结构被形成和强化。最终愈伤组织的重建持续数月，甚至数年，这取决于针织骨片段的位置、愈伤组织的尺寸、以及受损肢体的轴与骨上压力的功能要求的一致性。
[0018]各种来源提到骨折后的恢复可以在骨愈伤组织形成的任何阶段被打断，例如，在大量血肿、差的骨片段情况、骨质疏松症、生物体中钙的缺失，其通常与不健康的生活方式(抽烟、酒、久坐生活方式、较少的日晒)或不健康的膳食(消费包含钙和磷的产品不足)相关。所有这些因素影响骨愈合过程和骨密度。关于前述内容，包括正常化或加速骨愈合过程的机制的研究以及基于该机制开发新药物的科学工作具有巨大的科学意义和实践意义。
[0019]雄蜂幼虫特性的研究确认了其加速骨折愈合的能力，其原因在于增强了负责骨组织形成的骨细胞的机能。
[0020]在实践中测试了该假设。
[0021]材料和方法
[0022]为了研究，选择了 300名患者(男112名，女188名)，年龄从18周岁至62周岁，他们患有最少见类型的骨折，例如桡骨的末端间充质骨折或外踝骨折。
[0023]所有的患者分成三组:
[0024]第一组(122名患者)用钙化合物和雄蜂幼虫(通常我们将该组合物定义为“用于骨折的治疗药”，简写为TFT)，剂量为每天两次3片；
[0025]第二组(103名患者)用“钙D3NyCOmed”治疗，剂量为每天两次I片；
[0026]第三组(75患者)不接受钙补充物。
[0027]在施加石膏之前和去除其之后，所有的患者进行X射线检查。所有的患者接受具有高钙含量的产品。为了研究，选择平均固定时间，即4周。
[0028]结果:
[0029]-不接收钙补充物的患者没有显示出形成骨愈伤组织的信号(骨愈伤组织的形成仅在第5周明显)；
[0030]-用“钙D3NyComed”治疗的患者显示出很少的骨愈合，而没有形成骨愈伤组织(骨愈伤组织的形成仅仅在固定后的第4-第5周之后明显)；
[0031]-用TFT治疗的患者显示出骨愈伤组织的形成(在射线照片上)。
[0032]这些结果提示用TFT治疗的患者能够在损伤后的3周后期开始康复，并且一个月之后开始工作。
[0033]用“钙D3NyCOmed”治疗的患者仅在损伤之后的4周后期开始康复，并且1.5月之后开始工作。
[0034]没有接收钙补充物的患者仅在损伤之后的1.5月开始康复，并且在损伤2月之后开始工作。
[0035]基于上面提到的内容，可得出如下结论:治疗骨折患者的TFT组合物的使用减少了固定的时间。其允许早康复骨折，即早康复开始工作。毋庸置疑，其具有巨大的经济意义。
[0036]但是，雄蜂幼虫和钙补充物的使用是现有技术已知的，期望加快骨折的愈合的该组合物在之前是未知的且早期没有使用。
【主权项】
1.加快骨折愈合的方法，包括摄入雄蜂幼虫和钙化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述雄蜂幼虫和钙化合物在24小时内同时服用。3.用于加快骨折愈合的组合物，包括雄蜂幼虫和钙化合物。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述组合物被制成粉剂、片剂或胶囊剂的形式。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于钙化合物选自下述化合物之一或下述化合物的任何组合:碳酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、天冬氨酸钙、抗坏血酸钙、氨基酸螯合钙、延胡索酸钙、琥珀酸钙、磷酸钙和柠檬酸钙。
【专利摘要】本发明涉及医学且可用于加快骨折的愈合。本发明涉及解决如下技术问题，即加快骨折的愈合，以及减少患者康复时间和丧失工作能力的时间。
【IPC分类】A61K31/592, A61P19/00, A61K33/06, A61K35/64, A61K31/593
【公开号】CN105101980
【申请号】CN201480004700
【发明人】伊万诺维奇·斯特鲁科夫·维洛里耶, 米哈伊尔·德米特里耶维奇·普罗霍罗夫, 奥尔加·约内斯-斯特鲁科瓦, 维亚切斯拉夫·尼古拉耶维奇·特里福诺夫, 尤利娅·阿纳托列夫娜·叶利斯特拉托娃, 康斯坦丁·根纳季耶维奇·叶利斯特拉托夫, 纳塔利娅·维亚切斯拉沃夫娜·库鲁什, 纳塔利娅·维亚切斯拉沃夫娜·叶列米娜, 玛丽娜·尼古拉耶夫娜·马克西莫娃, 拉姆齐娅·季穆尔绍夫娜·加列耶娃, 拉里莎·格里戈里耶夫娜·拉琴科, 亚历山大·维克托罗维奇·费奥多罗夫, 叶夫根尼·尼古拉耶维奇·克鲁加科夫, 叶莲娜·斯坦尼斯拉沃夫娜·安德烈耶娃, 塔季扬娜·维克托罗夫娜·叶利斯特拉托娃, 伊琳娜·弗拉基米罗夫娜·霍姆亚科娃, 加林娜·阿纳托列夫娜·托尔比娜
【申请人】帕拉法姆有限责任公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年1月13日
【公告号】CA2897809A1, EP2944315A1, US20150352158, WO2014109677A1