超分子控缓释型水杨酸配方及其制备技术的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于超分子技术领域水溶性药物包合物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 超分子化学是研究分子间相互作用的化学，两个或多个分子通过分子间作用力结 合从而实现复杂的高度组织化多分子实体。主体分子对客体分子具有特殊的选择性，而超 分子化学的关键就是主体分子的合成与应用。随着超分子化学的发展先后出现了三代超分 子体系，它们分别是以冠醚、环糊精和杯芳烃为主体的超分子体系。这三代超分子体系各有 特点：第一代超分子体系是利用冠醚类化合物能选择性地络合碱金属离子、碱土金属离子 和伯胺盐的独特性质而发展起来的；环糊精作为第二代超分子主体化合物，具有内疏水、外 亲水的空腔结构，可选择性包合大多数芳香族化合物和脂肪族化合物；第三代的杯芳烃是 由苯酚与甲醛经组合反应而生成的一类环状低聚物。这类化合物分子具有大小可调的疏水 空腔，选择性好，能和金属离子与中性有机分子形成超分子包合物。
[0003] 而环糊精（Cyclodextrin，简为⑶）作为第二代超分子主体分子的代表，一般是由 6, 7, 8个D-吡喃葡萄糖单元以a-1，4键合而成的一类环状低聚糖，由于其产量高，价格低 廉，应用广泛。环糊精具有一定尺寸的疏水空腔，可以选择性地包合多种有机客体分子，从 而形成超分子化合物。其空腔结构可以有效包合药物分子形成包合物，同时由于环糊精外 部多羟基的亲水性，使包合物具有良好的水溶性，从而达到对难溶性药物增溶的效果。
[0004] 水杨酸是一种脂溶性的有机酸。杨酸原料为中国及美国药典收录品种。在国外， 有关水杨酸的制剂产品很多，剂型有：凝胶剂、软膏、贴剂、香波、洗剂、清洁剂等，规格（水 杨酸浓度）也有多种，主要用于治疗痤疮、疣和脂溢性皮炎。研究表明它对痤疮及黑头粉刺 的疗效优于过氧苯甲酰；水杨酸透皮吸收不受皮肤条件影响，亲水性醇性基质中吸收最好； 1~4%的水杨酸去除表面角质化，5%以上的浓度可用于去深层角质化。根据《临床药物大 全》，0. 5~2%浓度的水杨酸治疗痤疮，安全有效，主要用于轻至中度痤疮，因此水杨酸制剂 在国外已被广泛应用。
[0005] 在国内，水杨酸的制剂有水杨酸软膏，执行卫生部部颁标准1989年，为消毒防腐 药，可溶解角质层。参照中国药典2000年版二部《临床用药须知》，水杨酸用于寻常痤疮，月旨 溢性皮炎等。
[0006] 水杨酸与一些其它的治疗痤疮的活性成份比，具有以下优点：（1)有效率高：研究 表明：水杨酸对痤疮及黑头粉刺的疗效优于过氧苯甲酸；水杨酸治疗皮肤老化及去皱纹的 疗效，明显优于羟乙酸，且副作用低于羟乙酸。（2)安全性好：研究表明：局部使用2%的亲 水醇性控缓释超分子水杨酸凝胶不仅吸收良好，而且连续使用没有全身性的副作用。（3)具 有皮肤护理功能：如去皱和脱色，FDA已推荐水杨酸作为0TC药物用于去皱，高浓度的水杨 酸可安全用于有色皮肤：如色素沉着，黑斑病，皮肤粗，油性并有粗孔的脱色及症状缓解治 疗。
[0007] 本发明旨在发明一种新型的超分子控缓释型水杨酸配方及其制备技术，其由数种 活性成分组成，各成分起到协同效果，不仅有效发挥水杨酸治疗痤疮的效果，还具有意想不 到的控缓释效果好，透皮效率高，剂型稳定等优势。
【发明内容】
[0008] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明针对【背景技术】存在的问题，提供一种新型 的超分子控缓释型水杨酸配方及其制备技术，其由数种活性成分组成，各成分起到协同效 果，不仅有效发挥水杨酸治疗痤疮的效果，还具有意想不到的控缓释效果好，透皮效率高， 剂型稳定等优势。
[0009] 本发明的目的通过以下技术方案实现：
[0010] -种新型的超分子控缓释型水杨酸，其由以下方法制备而成：
[0011] 以下所述分数均按重量分数计；
[0012] (1)制备水杨酸醇溶液：
[0013]将1份水杨酸加入醇液（10-12份95%乙醇和25-32份1，2-丙二醇的混合液）搅 拌溶解，得水杨酸醇溶液；
[0014] (2)制备淀粉纳米晶：
[0015] 将5-6份木薯淀粉，0. 4-0. 6份醋酸酯淀粉，2-3份土豆淀粉，分散于100份的3. 2M 硫酸中，然后于35°C、120rpm条件下反应3天，然后于60°C下热激处理80s，制得悬浮液；
[0016] 所述悬浮液通过反复水洗和离心至中性，制得淀粉纳米晶悬浮液，冷冻干燥成分 后得到淀粉纳米晶；
[0017] (3)制备淀粉纳米晶泊洛沙姆悬浮液：
[0018] 取淀粉纳米晶4份，依次加入90份分子量为13000,聚氧化乙烯的含量为81 %的 泊洛沙姆，100-120份的分子量为6200,聚氧化乙烯的含量为78%的泊洛沙姆，去离子水 500份并搅拌均匀，制成淀粉纳米晶悬浮溶液；
[0019] (4)制备220mg/mL质量百分比浓度的a-环糊精水溶液；
[0020] (5)制备50wt%低分子鱼胶原蛋白水溶液和5wt%海藻糖水溶液：
[0021] 取分子量为1200的低分子鱼胶原蛋白，海藻糖，分别制备成水溶液；
[0022] (6)将水杨酸醇溶液，淀粉纳米晶的悬浮溶液与a-环糊精水溶液，低分子鱼胶原 蛋白水溶液，海藻糖的水溶液混合，此时水杨酸，淀粉纳米晶，鱼胶原蛋白，海藻糖在混合水 溶液中的质量浓度分别为2wt%，0. 03wt%，0. 05-0. 08wt% 0? 5-0. 8wt%，超声处理5min， 静置90min后得控缓释超分子水杨酸凝胶。
[0023] 所述的超声处理是指：在超声输出功率为180w，输出频率为40kHz的环境下超声 分散。
[0024] 本发明控缓释超分子水杨酸凝胶的工艺要点主要是：1.制备淀粉纳米晶时，优化 了淀粉的配方组分，并且温和温度反应后，在较高温度下热激；2.制备淀粉纳米晶泊洛沙 姆悬浮液时，依次加入两种泊洛沙姆；3.加入了微量的鱼胶原蛋白和海藻糖等。所述工艺 总体进行优化，协同作用后，制得的超分子水杨酸凝胶不仅有效发挥水杨酸治疗痤疮的效 果，还具有意想不到的控缓释效果好，透皮效率高，剂型稳定，耐热等优势。
[0025] 本发明的有益之处在于：
[0026] 1.对皮肤刺激性极低，痤疮的治疗效果好。
[0027] 2.控缓释效果好，并且释放均匀。
[0028] 3.性能稳定，40±2°C，RH75% ±5%条件下，加速试验8个月，控缓释超分子水杨 酸凝胶的质量没有明显变化。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1 :
[0030] 本发明的原料均为市售购买得到。
[0031] 超分子控缓释型水杨酸，其由以下方法制备而成：
[0032] 以下所述分数均按重量分数计；
[0033] (1)制备水杨酸醇溶液：
[0034]将1份水杨酸加入醇液（10份95 %乙醇和32份1，2-丙二醇的混合液）搅拌溶 解，得水杨酸醇溶液；
[0035] (2)制备淀粉纳米晶：
[0036] 将5份木薯淀粉，0.6份醋酸酯淀粉，2份土豆淀粉，分散于100份的3. 2M硫酸中， 然后于35°C、120rpm条件下反应3天，然后于60°C下热激处理80s，制得悬浮液；
[0037] 所述悬浮液通过反复水洗和离心至中性，制得淀粉纳米晶悬浮液，冷冻干燥成分 后得到淀粉纳米晶；
[0038] (3)制备淀粉纳米晶泊洛沙姆悬浮液：
[0039] 取淀粉纳米晶4份，依次加入90份分子量为13000,聚氧化乙烯的含量为81 %的 泊洛沙姆，120份的分子量为6200,聚氧化乙烯的含量为78%的泊洛沙姆，去离子水500份 并搅拌均匀，制成淀粉纳米晶悬浮溶液；
[0040] (4)制备220mg/mL质量百分比浓度的a-环糊精水溶液；
[0041] (5)制备50wt%低分子鱼胶原蛋白水溶液和5wt%海藻糖水溶液：
[0042] 取分子量为1200的低分子鱼胶原蛋白，海藻糖，分别制备成水溶液；
[0043](6)将水杨酸醇溶液，淀粉纳米晶的悬浮溶液与a-环糊精水溶液，低分子鱼胶原 蛋白水溶液，海藻糖的水溶液混合，此时水杨酸，淀粉纳米晶，鱼胶原蛋白，海藻糖在混合水 溶液中的质量浓度分别为2wt%，0. 03wt%，0. 05wt% 0. 8wt%，超声处理5min，静置90min 后得控缓释超分子水杨酸凝胶。
[0044] 所述的超声处理是指：在超声输出功率为180w，输出频率为40kHz的环境下超声 分散。
[0045] 实施例2 :
[0046]