尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用
【专利说明】尿激酶原及尿激酶原变体在急性心肌梗塞易化经皮冠状动 脉介入中的应用
[0001] 本申请是申请号为200810020100. 5、申请日为2008年3月31日、发明名称为"尿 激酶原及尿激酶原变体在急性屯、肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中的应用"的发明专利申请 的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于生物医药领域，设及一种纤溶蛋白酶原激活剂（plasminogen activator)尿激酶原（proUK)及尿激酶原变体在急性屯、肌梗塞易化经皮冠状动脉介入中 的应用。
【背景技术】
[0003] 尽快开通梗死相关的冠状动脉（IRA)，重新建立起有效的前向血流，使缺血屯、肌得 到再灌注是急性屯、肌梗塞早期治疗的最重要策略。
[0004] 直接经皮冠状动脉介入（PCI)和经静脉给药溶栓是开通IRA、进行再灌注，从而降 低死亡率的两种主要方法。
[0005] 再灌注治疗急性屯、肌梗死的最佳时间是胸痛症状发作开始后1小时之内，缩短从 胸痛发作到缺血屯、肌得到有效再灌注的时间是降低死亡率与致残率的关键。若能在患者 就诊90分钟内进行直接PCI，其疗效优于溶栓疗法。但是，由于患者当地医疗机构的 PCI设备、是否有及时到位的技术熟练的操作人员等条件及转运患者难免时间延迟的限制， 即使在医疗服务非常发达的美国，只有4%被转诊的患者能达到在就诊后90分钟内接受直 接PCI再灌注的治疗目标，约有60-70 %患者不能得到及时的直接PCI治疗W。
[0006] 研究发现，在胸痛发作开始后3小时内到达医院就诊的患者，接受溶栓疗法组的 30天死亡率近似甚至低于直接PCI组，直接PCI延迟的时间达到62分钟后，与溶栓疗 法比较，两者的4-6周死亡率无显著差别m。 阳007] 易化PCIfacilitatedPCI)是指在PCI之前先用溶栓药对急性屯、肌梗塞的病人 进行治疗，然后再实施PCI的急性屯、肌梗塞治疗方案。美国屯、脏协会（AHA)/美国屯、脏学会 (ACC)关于急性屯、肌梗塞的诊治指南建议，若首诊医院不能在90分钟内实施直接PCI，对于 无溶栓治疗禁忌证的患者应立即进行溶栓治疗；对于发病3小时内患者，若无条件接受直 接PCI或直接PCI较溶栓延迟超过1小时W上，也应首选溶栓疗法W。鉴于溶栓疗法的易 行性和有效性，其仍然是大多数急性屯、肌梗塞患者接受的再灌注治疗。运意味着易化PCI 在急性屯、肌梗塞的临床治疗中有着重要的应用意义。然而，利用目前批准使用的链激酶和 TPA类等溶栓药（包括替奈普酶/TNK、瑞替普酶/reteplase、阿替普酶/alteplase等）进 行易化PCI的有效性和安全性却显著差于直接PCiW'w。运可能与TPA类等溶栓药在使用是 会激活凝血系统而具有较高的再闭塞发生率有关。因此我们急需发现一种可在易化PCI使 用的新溶栓药。
[0008] 尿激酶原（尿激酶原含411个氨基酸，分子量为46393. 65道尔顿，其氨基酸序列 见SEQIDNO. 1)是具有酶和酶原双重特性的丝氨酸蛋白水解酶原。经静脉进入血液循环 后，作为酶原，不引起系统性纤溶激活；作为酶，它能够高度选择性地溶解栓塞血栓，而几乎 不作用于组织、器官伤口处的止血性血栓，因而最大限度地避免了溶栓治疗时的出血性并 发症。由于其还具有抑制血小板聚集的作用，可减少溶栓成功后再闭塞的发生率。研究结 果显示，用rh-PROUK溶栓治疗急性屯、肌梗死，给药开始后90分钟的梗死相关动脉的开通率 与TPA相当，24小时再闭塞率低于TPA和链激酶，30天的患者死亡率低于TPA、链激酶和尿 激酶M'lU。目前没有文献将尿激酶原或尿激酶原变体用于急性屯、肌梗塞易化PCI的报导。
【发明内容】
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[0009] 本发明的目的是提供尿激酶原及尿激酶原变体在急性屯、肌梗塞易化经皮冠状动 脉介入中的应用。
[0010] 本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
[0011] 尿激酶原及尿激酶原变体在急性屯、肌梗塞易化PCI中的应用。
[0012] 所述的应用，其方法是当病人急性屯、肌梗塞发生后的6小时W内，首先采用尿激 酶原或尿激酶原变体进行溶栓治疗，然后采用经皮冠状动脉介入（PCI)手术，W尽快开通 梗死相关的冠状动脉（IRA)，重新建立起有效的前向血流，使缺血屯、肌得到再灌注。
[0013] 所述的应用，其中尿激酶原是天然尿激酶原或重组人尿激酶原，其氨基酸序列如 沈QIDNO. 1所示。
[0014] 所述的应用，其中尿激酶原变体是尿激酶原氨基酸序列经过取代、缺失或添加一 个或几个氨基酸且具有尿激酶原活性的蛋白质或多肤；或者是与天然尿激酶原蛋白质全序 列有40%W上同源性的蛋白质；或者是与天然尿激酶原蛋白质B链序列有90%W上的同源 性的蛋白质或多肤。
[0015] 所述的应用，其中尿激酶原变体是尿激酶原氨基酸序列SEQIDNO. 1的300位的 赖氨酸化ys)点突变为组氨酸化is)。
[0016] 所述的应用，其中采用尿激酶原或尿激酶原变体进行溶栓治疗的方式及用量是静 脉推注，剂量是每位病人50万单位~300万单位；或者是30~120分钟静脉点滴5万单 位~20万单位/min/病人；或者是静脉推注与静脉点滴联合使用（每位病人首先静脉推注 尿激酶原总剂量的20%，其余部分90分钟静脉点滴5万单位~20万单位/min)，使用的尿 激酶原或尿激酶原变体的总剂量不超过600万单位。
[0017] 所述的应用，其中采用尿激酶原或尿激酶原变体进行溶栓治疗，给药时间为5分 钟~120分钟。
[0018] 所述的应用，其中经皮冠状动脉介入手术的时间是使用尿激酶原或尿激酶原变体 进行溶栓治疗后的半小时至24小时。
[0019] 所述的应用，其中经皮冠状动脉介入手术的时间是使用尿激酶原或尿激酶原变体 进行溶栓治疗后的1天至7天。
[0020] 本发明的有益效果：
[0021] 本发明在重组人尿激酶原II期临床试验（国家食品药品监督管理局药物临床研 究批件的批件号：200化03626)研究中，发现造影组38例患者中，28例在采用重组人尿激酶 原溶栓结束后立即施行了PCI，其中1例接受了PTCA，其余27例在PTCA后置入了支架（即 进行了PCI)，30天与半年的死亡率均为零，再闭塞、脑卒中、中度出血与重度出血的发生率 也均为零，亦未见"无再流"发生。
[0022] 临床观察结果证明，用重组人尿激酶原溶栓后立即进行PCI治疗急性屯、肌梗塞的 易化PCI，具有优于直接PCI临床疗效。
[0023] 本发明尿激酶原或尿激酶原变体与PCI联合使用效果较好的原因是：尿激酶原或 尿激酶原变体是具有酶和酶原双重特性的丝氨酸蛋白水解酶原。经静脉进入血液循环后， 作为酶原，不引起系统性纤溶激活；作为酶，它能够高度选择性地溶解栓塞血栓，而几乎不 作用于组织、器官伤口处的止血性血栓，因而最大限度地避免了溶栓治疗时的出血性并发 症。由于其还具有抑制血小板聚集的作用，可减少溶栓成功后再闭塞的发生率。尿激酶原 或尿激酶原变体治疗急性屯、肌梗塞的再栓塞率远远低于tPA，而使得PCI手术时支架植入 后出现再栓塞的几率下降，从而导致死亡率显著下降。
[0024]本发明还设及W下项目。
[0025] 1、尿激酶原及尿激酶原变体在急性屯、肌梗塞易化PCI中的应用。
[00%] 2、根据项目1所述的应用，其特征在于应用方法是当病人急性屯、肌梗塞发生后的 6小时W内，首先采用尿激酶原或尿激酶原变体进行溶栓治疗，然后采用经皮冠状动脉介入 手术，W尽快开通梗死相关的冠状动脉，重新建立起有效的前向血流，使缺血屯、肌得到再灌 注。
[0027] 3、根据项目1或2所述的应用，其特征在于尿激酶原是天然尿激酶原或重组人尿 激酶原，其氨基酸序列如SEQIDNO. 1所示。
[0028]4、根据项目1或2所述的应用，其特征在于尿激酶原变体是尿激酶原氨基酸序列 经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有尿激酶原活性的蛋白质或多肤；或者是与 天然尿激酶原蛋白质全序列有40%W上同源性的蛋白质；或者是与天然尿激酶原蛋白质B 链序列有90%W上的同源性的蛋白质或多肤。
[0029] 5、根据项目4所述的应用，其特征在于尿激酶原变体是尿激酶原氨基酸序列SEQ IDNO. 1的300位的赖氨酸点突变为组氨酸。
[0030] 6、根据项目2所述的应用，其特征在于采用尿激酶原或尿激酶原变体进行溶栓治 疗的方式及用量是静脉推注，剂量是每位病人50万单位~300万单位；或者是30~120分 钟静脉点滴5万单位~20万单位/min/病人；或者是静脉推注与静脉点滴联合使用，每位 病人首先静脉推注尿激酶原总剂量的20%，其余部分90分钟静脉点滴5万单位~20万单 位/min,使用的尿激酶原或尿激酶原变体的总剂量不超过600万单位。
[0031] 7、根据项目2所述的应用，其特征在于采用尿激酶原或尿激酶原变体进行溶栓治 疗，给药时间为5分钟~120分钟。
[0032]8、根据项目2所述的应用，其特征在于经皮冠状动脉介入手术的时间是使用尿激 酶原或尿激酶原变体进行溶栓治