一种枸橼酸咖啡因冻干粉及其制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属化学制药领域，具体涉及一种枸橼酸咖啡因冻干粉及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 呼吸暂停是新生儿，尤其是早产儿常见的临床症状，特别是极低出生体重早产儿 (〈1000克），大约90%发生呼吸暂停。早产婴儿出现短暂呼吸中止（5至10秒）属正常情 况，但反复、长时间发作可导致低氧血症，致缺氧性脑损伤、颅内出血及呼吸衰竭、肺出血， 乃至死亡。呼吸暂停病情危急，需紧急处理。目前早产儿呼吸暂停的治疗措施包括非药物 治疗和药物治疗。非药物治疗包括轻微呼吸暂停间歇发作的婴儿给予温和皮肤刺激，长期 和经常性呼吸暂停补充氧气，氧气袋和面罩通气或气管插管和正压通气。如果呼吸暂停反 复持续发作，必须实施药物治疗。枸橼酸咖啡因制剂，包括注射剂和口服溶液，于1997年 12月31日在法国获准用于治疗早产新生儿呼吸暂停。1998年9月获得美国孤儿药资格， 并于1999年9月21日获得美国FDA上市许可。目前，在欧美地区，枸橼酸咖啡因制剂已成 为临床上治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。国外儿科教科书将枸橼酸咖啡因制剂列入治疗 早产儿呼吸暂停的首要药物。枸橼酸咖啡因注射液及口服溶液也已被当前世界卫生组织核 心基本药物标准目录以及儿童基本药物标准目录明确收载，并成为国外新生儿重症监护室 (NI⑶）的常用药物之一。
[0003] 新生儿给药方式以及给药剂量准确成为人们关注的一个问题。新生儿对吞服片剂 和胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性；普通制剂如口服液计量不准，导致新生儿用药量 不够或用药量偏大，而冻干粉加入少量注射用水溶解注射，也可加入少量水或流体食物，借 助儿童饲药器放入新生儿口腔，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、 代谢过程与普通片剂一致，就可解决这一问题。与普通制剂相比，剂量准确、吸收快、生物利 用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。因此，开发一种枸橼酸咖啡因冻干 粉，将具有重要的市场价值和社会效益。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的在于提供一种枸橼酸咖啡因冻干粉，该冻干粉的成分简单稳定 性好，可以较长时间的贮存。
[0005] 本发明的另一个目的在于提供一种枸橼酸咖啡因冻干粉的制备方法，该方法制得 的枸橼酸咖啡因冻干粉质地疏松，加水后能迅速溶解而恢复药液的原有特性。
[0006] 本发明的提供的枸橼酸咖啡因冻干粉是由枸橼酸咖啡因、骨架剂组成。所述的枸 橼酸咖啡因和骨架剂的重量比为1:0-1:12,优选1:0-1:5,跟优选1:0-1:1。
[0007] 从处方中辅料的选择来分析，本发明人遵循的原则是，在不影响药物稳定性、满足 临床需要的产品的前提下，辅料的成分越简单越好。辅料的成分越简单，制剂在生产工艺 中可大大简化配料步骤，同时，可避免辅料分成复杂带来的难以预料的副作用，为了解决上 述问题本发明公开一种枸橼酸咖啡因冻干粉制备方法，枸橼酸咖啡因冻干粉由枸橼酸咖啡 因、骨架剂组成，其中枸橼酸咖啡因与骨架剂的重量比为1:0-1:10,优选1:0-1:5,跟优选 由如下步骤制备：
[0008] (1)将处方量的枸橼酸咖啡因加入到注射用水中，加热至40°C，然后在上述溶液 中加入骨架剂，搅拌溶解，用枸橼酸钠或枸橼酸调节溶液PH4-5,补加灭菌注射用水至全 量；
[0009] (2)在步骤⑴所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量为溶液体积的0.lg/ mL，过滤；
[0010] (3)将步骤（2)得到的滤液置于已降温在-20°c的冷冻箱内，初步冷冻3小时，然 后再将其降到-5〇°C，抽真空，在10小时内升温至-8~-6°C，并维持6小时，再在7-10小 时内升温至22-30°C，并维持6小时，即得到枸橼酸咖啡因冻干粉。
[0011] 本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
[0012] 本发明枸橼酸咖啡因冻干粉剂量准确，入少量水溶解，借助儿童饲药器放入新生 儿口腔，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一 致。服药顺应性好，特别适宜新生儿，质量稳定，起效迅速；解决了枸橼酸咖啡因片剂和胶囊 起效慢，服用不方便，口服液携带不方便，不利定量服用等缺点。本发明枸橼酸咖啡因冻干 粉中辅料用量小，制备工艺简单，具有可观的经济和社会效益。
【具体实施方式】
[0013] 下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领 域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节 和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
[0014] 实施例1
[0015]每瓶含枸橼酸咖啡因20mg(相当于咖啡因10mg)，1000瓶枸橼酸咖啡因冻干粉的 组成为：
[0016]
[0017] (1)将处方量的枸橼酸咖啡因加入到注射用水中，加热至40°C，然后在上述溶液 中加入骨架剂，搅拌溶解，枸橼酸或枸橼酸钠调节PH4-5,补加灭菌注射用水至全量；
[0018] (2)在步骤⑴所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量为溶液体积的0.lg/ mL，过滤；
[0019] (3)将步骤（2)得到的滤液置于已降温在_20°C的冷冻箱内，初步冷冻3小时，然 后再将其降到-5〇°C，抽真空，在10小时内升温至-8~-6°C，并维持6小时，再在7-10小 时内升温至22-30°C，并维持6小时，即得到枸橼酸咖啡因冻干粉。
[0020] 实施例2
[0021] 每瓶含枸橼酸咖啡因30mg(相当于咖啡因15mg)，1000瓶枸橼酸咖啡因冻干粉的 组成为：
[0022]
[0023] (1)将处方量的枸橼酸咖啡因加入到注射用水中，加热至40°C，然后在上述溶液 中加入骨架剂，搅拌溶解，枸橼酸或枸橼酸钠调节PH4-5,补加灭菌注射用水至全量；
[0024] (2)在步骤⑴所配制好的溶液中加入活性炭，活性炭的用量为溶液体积的0.lg/ mL，过滤；
[0025] (3)将步骤（2)得到的滤液置于已降温在_20°