一种索非布韦片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种索非布韦片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙肝是一种由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝炎，可导致肝脏慢性炎症 坏死和纤维化，甚至肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大。美国疾病控制中心预计，仅 在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫生组织的信息，全世界有超过2亿的受感染 个体，每年至少有三至四百万人被感染。一旦被感染后，大约20%的人能清除该病毒，但是 剩余的人可能在他们的余生中携带HCV。10%至20%的慢性感染个体最终发展成肝脏破坏 性的硬化或癌症。该病毒性疾病在胃肠外通过被污染的血液和血液制品、被污染的针传播； 或者通过性传播；以及从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播给她们的后代。
[0003] 当前用于HCV感染的治疗限于重组干扰素 α单独或与核苷类似物利巴韦林相结 合的免疫疗法，其具有有限的临床益处。此外，没有针对HCV的完善疫苗。因此，市场上迫 切需要有效抗击慢性HCV感染的改进的治疗剂。
[0004] 索非布韦（Sofosbuvir)是一种核苷类似物（NS5B)聚合酶抑制剂，对一些基因型 的HCV感染不需使用干扰素，可减少副作用，具有良好的疗效。
[0005] 原研制剂为吉利德科学公司开发的薄膜衣片，商品名为"Sovaldi"，索非布韦临床 用于慢性丙肝的治疗。
[0006] 索非布韦为白色或黄白色晶体，在水中略溶。按照生物药剂学分类系统，属于 BCS III类。原研片剂在水、pHl. 0盐酸介质、pH4. 5醋酸盐缓冲液和pH6. 8磷酸盐缓冲液中 (75转/分钟）15分钟溶出度均大于85%。
[0007] 专利CN102858790A公开了索非布韦已知存在的至少5种晶型和1种无定形，其中 晶型2和晶型3极易转化为晶型1，但晶型1在高湿环境中或遇水呈硬胶状，溶出缓慢。晶 型1和晶型6之间可以相互转化，将硬胶状的晶型1研磨放置或悬浮于水中搅拌可以转化 为晶型6,将晶型6溶解于有机溶剂（如二氯甲烷或乙腈）可以形成晶型1。若晶型1采用 湿法制粒，工艺过程中溶剂的引入难免会发生晶型的转变，因此原研制剂采用干法制粒工 〇
[0008] 专利CN104039319公开了一种用于治疗HCV的组合物和方法，所述组合物和单位 剂型包含索非布韦和至少一种药物学上可接受赋形剂，制备方法为干法制粒工艺，其是将 索非布韦先与部分稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂干法制粒，再加入剩余稀释剂、崩解剂、 助流剂和润滑剂混合。此方法需要使用干法制粒机，对设备要求较高；制备过程分颗粒内部 分和颗粒外两部分，工艺繁琐，颗粒收率低，制粒过程需反复碾乳，耗时较长，无形中增加了 生产成本，也不利于提高劳动效率。
[0009] 专利CN104622836公开了索非布韦包衣片剂及其制备方法，原料使用晶型1，将原 料微粉化处理，包衣层采用乙基纤维素和羟丙甲纤维素的特殊比例，制备工艺采用干法制 粒。
[0010] 专利CN104546783公开了索非布韦薄膜包衣片剂及其制备方法，将原料先于内加 辅料预混制粒，再加入外加辅料混合、压片，制备工艺采用干法制粒，此发明与CN104039319 基本一致。
[0011] 专利CN104840964公开了一种稳定的索非布韦药物组合物及其制备方法，将原料 微粉化处理，稀释剂中引入甘油磷酸钙，制备工艺采用干法制粒。
[0012] 粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方 法。与普通制粒压片法相比，粉末直接压片法具有明显的技术优势和成本优势，首先，粉末 直接压片法避开了制粒和干燥的过程，因此避免了加热和水分对片剂和工艺的影响，特别 适用于遇湿、热不稳定的药物。同时，粉末直接压片法的生产工艺简单，能缩短生产周期，提 高生产效率，节能省时，从而可以降低产品的生产成本。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是解决现有索非布韦片剂技术中索非布韦晶型1原料遇水成硬胶 状，溶出缓慢；干法制粒对设备要求高，工艺繁琐，劳动效率低的问题。
[0014] 本发明所述的索非布韦片剂含有占该制剂总重量10 %~41 %的索非布 韦，化学名称：（s)-异丙基 2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧-3,4-二氢嘧 啶-1(2H)_基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨 基）丙酸酯，分子式：C22H29FN309P。其结构式为：
[0016] 本发明所述的索非布韦片剂中，索非布韦为晶型1，用X-射线粉末衍射（XRPD)方 法测定的 2 Θ 反射（° )在约：5· 0、7· 3、9· 4、18· 1 或 5· 2、7· 5、9· 6、16· 7、18· 3、22· 2。
[0017] 本发明所述的索非布韦片剂含有为达到本发明目的所必需的稀释剂、崩解剂和润 滑剂，其中稀释剂包括第一稀释剂和第二稀释剂两部分。
[0018] 本发明所述的索非布韦片剂含有第一稀释剂，用量为索非布韦总重量的1 %~ 3 %，第一稀释剂为二氧化硅或胶体二氧化硅。从粉体流动性和圆整性方面考虑，优选胶体 二氧化硅。
[0019] 本发明所述的索非布韦片剂含有第二稀释剂，在制剂中的用量为制剂总重量的 53 %~86 %，所述第二稀释剂为类球形粉体，平均粒径在60 μ m~200 μ m之间。选自甘 露醇、甘露醇一淀粉复合物、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、微晶纤维素一单硬脂酸甘油酯复 合物和优化微晶纤维素中一种或几种的混合物，其中，甘露醇为直压甘露醇，平均粒径为 100 μ m~200 μ m ;甘露醇一淀粉复合物为甘露醇和淀粉（质量比80:20)的复合物，平均粒 径为200 μπι ;山梨醇为直压山梨醇，平均粒径为60 μπι~300 μπι ;麦芽糖醇为直压麦芽糖 醇，平均粒径为100 μ m~300 μ m ;木糖醇为直压木糖醇，平均粒径为100 μ m~200 μ m ;微 晶纤维素一单硬脂酸甘油酯复合物为微晶纤维素和单硬脂酸甘油酯（质量比98:2)的复合 物，平均粒径为150 μ m ;优化微晶纤维素为微晶纤维素和胶体二氧化硅（质量比98:2)的 复合物，平均粒径为60 μ m~110 μ m。本发明优选直压甘露醇和优化微晶纤维素的混合物， 其中直压甘露醇和优化微晶纤维素的重量比例为1:3~3:1，在制剂中的用量为制剂总重 量的55%~62%。
[0020] 本发明的片剂含有崩解剂，在制剂中的用量为制剂总重量的3%~10%，崩解剂 可以是低取代羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中一种或几种的混合物。本 发明优选交联羧甲基纤维素钠，在制剂中的用量为制剂总重量的3%~6%。
[0021] 本发明的药物制剂含有润滑剂，在制剂中的用量为制剂总重量的0. 5%~3. 0%， 润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇类 中一种或几种的混合物。本发明优选硬脂酸镁，在制剂中的用量为制剂总重量的〇. 5%~ 1. 5%〇
[0022] 此外，本发明还提供了一种索非布韦片剂的制备方法，该制备方法为粉末直接混 合压片法，具体工艺为：（1)将索非布韦和第一稀释剂混合均匀，得混合物一；（2)向混合 物一中加入第二稀释剂和崩解剂混合均匀，得混合物二；（3)向混合物二中加入润滑剂，总 混，压片，包衣，包装即得所述索非布韦片剂。
[0023] 本发明的片剂为普通薄膜衣片，可以任选的对片剂进行包衣，使用药学领域常规 的胃溶性包衣材料，例如各种分子量的羟丙甲纤维素或聚乙烯醇为基础。此外该包衣可以 含有常规的色素，例如二氧化钛等。
[0024] 索非布韦晶型1原料