用于治疗哺乳动物的内和外耳感染的耳用组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗哺乳动物的内和外耳感染的耳用组合物
[0001]本申请是申请日为2010年2月24日、申请号为201080009522.8、发明名称为“用于治疗哺乳动物的内和外耳感染的耳用组合物”的发明专利申请的分案申请。
[0002]背景
外耳炎(外耳感染)是外耳和耳道的炎症。它是人耳痛的常见病因，并且在狗类、猫类及其它哺乳动物中是常见的问题。它也发生于许多其它物种中。该病症与耳道的皮肤炎症有关。该炎症可以由活性真菌、病毒或细菌有机体所引起。耳道皮肤常常肿胀，变得疼痛，并且对触摸敏感(tender to touch)。
[0003]中耳炎(中耳感染)发生在耳鼓和内耳之间的区域内，包括咽鼓管。在儿童期，中耳炎是很常见的，婴儿平均每年会经受两至三次急性发作，通常伴有病毒性上呼吸道感染(URI)，通常是普通感冒。引起许多普通感冒症状的鼻病毒和腺病毒引起内耳的肿胀和充血，这可能永久性地损伤中耳结构。中耳炎也常常由各种细菌及其它病毒所引起。
[0004]此外，耳朵感染(特别在儿童中)是难以用传统抗菌药物治疗的许多疾病中的一种，这是由于抗菌耐受性细菌和抗菌耐受性微生物所造成的。中耳炎的大部分病例，例如，由下列几种主要病原体中的一种所引起:肺炎链球菌，流感杆菌，黏膜莫拉克氏菌，金黄葡萄球菌，表皮葡萄球菌或绿脓杆菌。由此，急需开发预防和控制这些疾病的新的非抗菌方法。
[0005]本发明的概述
本发明包括治疗患有耳部感染的哺乳动物的方法，该方法包括:使哺乳动物的耳朵与组合物接触，该组合物包含0.01%-5.0%浓度的聚维酮碘(PVP-1)和0.01%-2.0%浓度的甾族化合物。
[0006]在一个方面，耳部病症至少为选自下列中的一种:细菌性外耳炎，恶性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和内耳炎。在一个方面，PVP-1存在的浓度为1.0%_3.0%。在另一个方面，PVP-1存在的浓度为2.0%。
[0007]在一个方面，甾族化合物选自地塞米松，氟米龙(fluromethalone)，氯替泼诺(lotoprendol)，甲轻孕酮(medrysone)，氢化泼尼松(prednisolone)，二氟泼尼酯(difluprednate)，双甲丙酰龙(rimexolone)和氢化可的松。在另一个方面，留族化合物是地塞米松或其盐。在一个方面，留族化合物的存在浓度为0.05%-0.1%。在另一个方面，甾族化合物的存在浓度为0.1%。
[0008]在一个方面，使该组合物以耳朵滴液、乙酸锌组合物或乙酸组合物的形式与耳朵接触。
[0009]本发明的详细说明
为了治疗耳部感染，目前没有有效的抗真菌药，没有有效的抗病毒药，仅仅有一种可以与抗炎症药组合在相同剂型中的抗菌药。众所周知，更稀浓度的PVP-1显示出更有效的体外抗菌效果，然而，以前制备临床上有效的稀PVP-1耳部溶液的尝试迄今为止是不成功的。进一步应该注意的是，PVP-1与其它活性组分的制剂可能由于碘物种与其它不稳定化学部分的反应活性而复杂化。对于许多留族化合物和非留族化合物抗炎药来说，这种活性组分是普遍的。
[0010]定义
本文使用的“耳朵”是指在脊椎动物中尤其负责听觉和平衡(还有其它方面)的生物结构。“耳朵”也包括生物结构的可见部分，例如，常常存在于哺乳动物中的那些。
[0011 ] 术语“耳部”通常是指耳朵。
[0012]本文使用的术语“治疗”是指哺乳动物与本发明的口服组合物接触和/或按照本发明的方法时有害病症的可检测出的改善，和/或，病症的症状的减轻。术语“治疗”包括有害病症的部分改善和该病症的彻底根除(即，“治愈”)。在一个方面，治疗感染。在另一个方面，治疗炎症。在另一个方面，治疗感染和炎症两者。
[0013]耳部感染的治疗
清洁耳道和其周围以及治疗耳部感染有时可能由于耳垢、死皮及其它有机物质在耳道周围的聚集而变得复杂化。已经知道，碘与这样的物质反应，因为碘是化学上反应性的，并且作为还原剂是活性的。已知，例如，耳道和其周围的这种物质可以消耗用于这种清洁目的的10%碘溶液中的碘的浓度，由此降低碘溶液的清洁和抗菌效果。
[0014]正如本文公开的那样，已经意外地发现，包含聚维酮碘和留族化合物的组合物作为耳部适应症的抗菌剂具有有利的效果。另外，已经发现，与现有技术所给出的和/或使用的相比，本发明的组合物在更低的碘浓度下是有效的。
[0015]现在已经确定，本文公开的组合物和制剂意外地可容忍地存在于人耳朵中。本文还公开了本发明的制剂针对许多常见的细菌、病毒和真菌病原体具有体外活性。在一个方面，本发明包括治疗哺乳动物耳朵。在一个方面，哺乳动物是人。
[0016]在一个实施方案中，能用本发明的组合物治疗的病症包括但不局限于:细菌性外耳炎，恶性耳炎，真菌性外耳炎，耳真菌病，中耳炎和内耳炎。
[0017]抗菌剂-聚维酮碘
在一个实施方案中，合乎需要的是:用适合于致因的(casuative)病微生物的抗炎药和抗菌剂两者来治疗本文公开的耳部病症。聚维酮碘是在本发明中使用的抗菌药。
[0018]聚维酮碘(PVP-1)是碘与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶性的复合物，按干物质计算，具有9.0%至12.0%的可利用碘。可以将PVP-Ι进一步配制到溶液(含有表面活性剂和/或醇)、气雾剂或软膏剂形式的局部抗菌(防腐)产品中，浓度为7.5%至10%。这些产品是柜台销售(0TC，非处方药)的产品，在医院中用于清洗和消毒皮肤，手术前处理皮肤，治疗对碘敏感的感染。人们相信，由于PVP-Ι溶液产生的游离碘，细胞结构中的膜蛋白被氧化，随后变性。这然后导致细胞界面的破环，使得碘自由进入到细胞中。
[0019]已经知道，至多10.0%(w/w，含水的)的PVP-Ι浓度对于外耳使用是安全的，并且如果通过破裂耳鼓膜接触内耳，也类似地是安全的。
[0020]PVP-1 +留族化合物组合物
在一个实施方案中，已经开发了 PVP-ι与留族化合物的稳定的、耐受的制剂，如美国专利申请公开2007/0219170中所列，本文引入其全部内容作为参考。在含有常见药物赋形剂的水溶液中制备PVP-Ι和留族化合物，其在室温和高温下、在玻璃瓶和高密度聚氨酯(HDPE)塑料瓶中令人惊讶地稳定。
[0021]在文献中充分地描述了游离碘与一0H、一SH和一NH官能团的反应的亲合性，并且形成含碘溶液的抗微生物活性的基础(Rackur H.J.Hosp.1nfect., 1985; 6: 13-23，和其中的参考文献)。地塞米松(9-氟-11β a ,17,21-三羟基-16 α-甲基孕-1,4-二烯-3，20- 二酮)在11、17和21位含有三个这种部分(一OH)和两个双键。本领域技术人员可以理解，由于在上述PVP-Ι的溶液平衡反应中产生的游离碘，这些羟基倾向于共价取代反应，并且双键倾向于亲电子的碘化反应。
[0022]合适留族化合物的非限制性例子包括:地塞米松醇，地塞米松磷酸钠，乙酸氟米龙(fluromethalone)，氟米龙醇，氯替泼诺碳酸乙酯，甲轻孕酮(medrysone)，醋酸氢化泼尼松，强的松龙磷酸钠酯，二氟泼尼酯(difluprednate)，双甲丙酰龙(rimexolone)，氢化可的松和醋酸氢化可的松。留族化合物的使用浓度为最终组合物的0.01%-2.0%重量，在另一个实施方案中，浓度为最终组合物的0.05%-1.0%重量。在一个方面，留族化合物浓度是0.01%，0.02%，0.03%，0.04%，0.05%，0.06%，0.07%，0.08%，0.09%，0.1%，0.11%，0.12%，0.13%，0.14%，0.15%，0.16%，0.17%，0.18%，0.19%，0.20%，0.21%，0.22%，0.23%，0.24%，0.25%，
0.26%，0.27%，0.28%，0.29%，0.3%，0.31%，0.32%，0.33%，0.34%，0.35%，0.36%，0.37%，0.38%，
0.39%，0.40%，0.41%，0.42%，0.43%，0.44%，0.45%，0.46%，0.47%，0.48%，0.49% 或 0.5%。
[0023]在一个实施方案中，如美国专利申请11/636，293 (本文引入其全部内容作为参考)、美国专利申请公开2007/0219170所列，当按照其中公开的组合物进行制备时，各种PVP-Ι和地塞米松的溶液可以保持稳定许多个月。基于所公开的稳定性数据，这种组合物可以稳定多年。在室温下，在光照下或在黑暗中，或随着时间的推移，地塞米松和PVP-Ι的反应不会进行至任何明显的程度。8周之后，组合物(0.3% PVP-Ι起始浓度)中可利用的碘减少 20%ο
[0024]以前，对于地塞米松/PVP-1组合物，分别在25°C和4°C储存5周之后，测定的