使用直流电前庭刺激改变身体质量组成的方法和系统的制作方法
【专利说明】使用直流电前庭刺激改变身体质量组成的方法和系统
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[0002] 本申请要求2013年3月1日提交的美国临时申请号61/771，766的优先权的权益， 该申请通过引用W其全文结合在此。 发明领域
[0003] 本发明设及一种用于前庭刺激W在一名个体的身体质量组成中产生生理变化的 装置和方法。
[0004] 发明背景 阳〇化]肥胖症是一种医学病状，其设及过量身体脂肪的累积。其由身体质量指数度MI) 定义，其是一种基于一名个体体重和身高的体重量度。度MI=质量化g)/(身高（m)) 2)。肥 胖症由世界卫生组织和美国国立卫生研究院定义为一个大于或等于30的BMI，并且肥胖症 前期定义为一个在25到30范围内的BMI。肥胖症是全世界死亡的主要可预防病因中的一 种，并且被认为使预期寿命减少约7年。过量身体脂肪本身也可造成健康个体的美观的显 著察觉问题。
[0006] 已经使用许多不同技术来帮助过重的个体减轻体重。运些包括多种不同类型的饮 食、运动方案、体重减轻药物W及体重减轻手术。目前不存在容易或普遍地有效的体重减轻 方案。
[0007] 骨质疏松是一种骨疾病，其特征为骨矿物质密度度MD)降低，结果是骨折的风险 增加。世界卫生组织将骨质疏松定义为一个在平均峰值骨量（年轻健康成人的平均值）W 下2. 5个标准差或更大的BMD，如通过双能X射线吸收测量法测量。骨质疏松的发生通过Ξ 个因素的相互作用测定：第一，一名个体的峰值BMD;第二，骨骼再吸收的速率；第Ξ，在重 塑期间新骨骼的形成速率。在发达国家在老年群体的情况下，尤其在绝经后女性中，其是一 个特定健康问题。已经使用多种药理学治疗W治疗骨质疏松，当前管理的主体是双麟酸盐， 其改变骨骼再吸收的速率。
[0008] 离屯、可实际上模拟一个比在地球表面上所经历（1G)大的重力场，称为"超重 力"（史密斯（Smith)，1992)。已经观察到动物的长期离屯、致使身体质量组成变化（富勒 (化Her)等人，2000;富勒等人，2002)。确切地说，经由离屯、经受超重力的动物展示"身体 质量在脂肪与无脂肪组分之间的成比例分布"（富勒等人，2000)中的一个位移，伴随一个与 场强度成比例的身体脂肪的减少（富勒等人，2002)。
[0009] 据报告超重力已特定引起W下动物的身体脂肪减少：鸡（伊万斯巧vans)等人， 1969 ;史密斯和凯莉化elly)，1963 ;史密斯和凯莉，1965 ;伯顿度urton)和史密斯，1996)、 仓鼠（布赖尼和溫德尔度'11167&胖1111(16')，1962)、其他家禽（史密斯等人，1975)、兔（卡 托维奇化atovich)和史密斯，1978)、小鼠（欧亚马和普拉特（0yama&Platt)，1967 ;凯尔 化eil)，1969;富勒等人，2000;富勒等人，2002)W及大鼠（欧亚马和普拉特，1967;欧亚马 和蔡特曼狂eitman)，1967 ;皮兹（Pitts)等人，1972 ;罗伊（Roy)等人，1996 ;沃伦（Warren) 等人，1998)。观察到的身体脂肪的减少可相当显著。举例来说，已报告鸡将从在1G下的 30%身体脂肪减少到在3G下的3% (伯顿和史密斯，1996)。类似地，在2G下生活的小鼠示 出绝对和禍体脂肪百分比的约55%减少（富勒等人，2000)。运似乎伴随着脂肪酸作为一种 代谢底物的一个增加的使用，和一个增加的代谢速率（富勒等人，2006)。
[0010] 虽然脂肪的显著损失似乎是身体质量组成对超重力的主要变化，并且伴随其身体 的无脂肪组分的相对尺寸增加，一些作者也已注意到经受长期离屯、的动物的肌肉和骨骼的 特定变化。适于一种2G环境的较小实验动物据报告已将其骨胳质量增加（如使用身体巧 含量测量）约18% (史密斯，1992)。杰凯尔（Jaekel)等人（1977)也报告在2. 76G下的延 长离屯、引起大鼠股骨的骨矿物质密度增加。
[0011] 已经观察到屈肌和伸肌之间的平衡响应超重力位移W促进具有一种抗重力功能 的肌肉（史密斯，1992)。在地球上的家禽中腿部伸肌：屈肌质量比是0.85,但2G将运一 比率改变为1. 17(伯顿和史密斯，1967 ;史密斯，1992)。在暴露于超重力的动物的肌肉中似 乎还存在一个功能差异。已报告适于2. 5G的动物展现一种是未适应对照的约Ξ倍的显著 增加运动能力（如通过奔跑到精疲力竭测量），和一个增加的最大氧吸收（伯顿和史密斯， 1967,1996)。类似地发现暴露于一种4G环境4周的仓鼠具有一种更大的对脾肠肌疲劳的 耐性和其强直性收缩的强度的一个37%增加（卡诺尼卡（Canonica)，1966)。
[0012] 适于超重力的大鼠的肌肉中的功能适应已经通过称作肌球蛋白重链（Mffi：)的蛋 白质的分析来检查（富勒等人，2006)。发现暴露于2G八周的成年大鼠在其比目鱼肌和巧肌 中具有改变的MHC特征（富勒，2006)。比目鱼肌倾向于具有较多慢缩纤维，其在耐久活动 下更好，并且巧肌具有相对较多的快缩纤维，其对于疾跑更好但倾向于更快疲劳（高尼克 (Gollnick)等人，1974;富勒等人，2006)。富勒等人（2006)发现适于2G的大鼠在其比目 鱼肌中具有Μ肥的慢缩形式（MHC1)的增加，并且在其巧肌中具有Μ肥的快缩形式（M肥化） 的逆增加。
[0013] 已经提出若干机制W单独或结合解释运些生理变化，包括：线粒体解偶联蛋白改 变；流体体积位移；烦内压力改变；骨胳肌肉的负载增加；摄食行为改变；W及前庭系统激 活（富勒等人，2000;富勒等人，2002)。是我们的平衡和空间定向感的一个主要贡献者的前 庭系统在每个内耳中由Ξ个半规管（其检测旋转移动）和两个耳石器官（称为楠圆囊和球 囊，其检测线性加速度和重力）组成（卡恩和常化han&Chang)，2013)。其称作耳石器官，因 为其是流体填充囊，含有许多自由移动碳酸巧晶体-称作耳石-其在重力或线性加速度影 响下移动W对受体细胞起作用W改变前庭传入神经活性。
[0014] 使用突变小鼠的实验已表明耳石器官在产生于经受长期离屯、的动物中观察到的 生理变化方面具有特定重要性。在第一实验中，使野生型小鼠和缺乏耳石器官但具有完整 半规管的一类突变小鼠在2G下经受8周的长期离屯、（富勒等人，2002)。在运一阶段结束 时，与在1G下生活的对照群体相比，在2G下生活的野生型小鼠中身体脂肪百分比显著减 少（8. 5%比较15.5% )，并且与对照群体相比，瘦肌肉质量百分比显著增加巧1.5%比较 83. 1 % )。然而，与在1G下生活的突变小鼠相比，在2G下生活的突变小鼠（缺乏耳石器官） 在其身体质量组成方面示出无显著变化。
[0015] 第二研究设及使野生型和突变小鼠（无耳石器官）在2G下经受仅两小时的离屯、 (富勒等人，2004)。在野生型小鼠中，作者报告包括W下的已知在内稳定和自主神经系统调 节中重要的多种大脑结构的普遍激活（如通过c-fos上调测定）：背内侧下丘脑（一个被 认为在监视摄食行为和为身体质量确定设定点中具有较大重要性的大脑区域（富勒等人， 2004));臂旁核；终纹的床核；杏仁核；中缝背；W及蓝斑。在突变小鼠中未观察到运些发 现。
[0016] 认为前庭核（其位于脑桥和髓质中并且经由前庭神经从前庭系统接收输入）突出 (直接和间接经由顶枕-脑岛前庭皮层（PIVC))到臂旁核（PB)和导水管周围灰质（PAG)的 脑干内稳定部位（参看麦吉奥赫（McGeoch)，2010的博±论文中的第1章和第3章，部分8)。 PB似乎起维持内稳定，即稳定内部生理环境的作用，其是通过将运一前庭输入与交感神经 输入（经由薄层1脊髓-和Ξ叉神经-丘脑束纤维）和副交感神经输入（经由孤束的核） 结合（己拉班和耶茨度曰1油anand化tes)，2004 ;克雷格（Craig) ,2007 ;克雷格,2009 ;麦 吉奥赫等人，2008, 2009 ;麦吉奥赫，2010)。
[0017] 认为PB然后借助于行为、神经内分泌W及自主神经系统传出（即，交感神经和副 交感神经）反应起维持内稳定的作用（己拉班和耶茨，2004 ;麦吉奥赫，2010)。在解剖学上 PB突出到脑岛和前扣带、杏仁核和下丘脑。脑岛和前扣带是牵设情感影响和动机并且因此 行为的大脑皮层的区域（克雷格，2009)。下丘脑在协调神经内分泌系统中发挥一个重要角 色并且特别地经由其背内侧方面，监视摄食行为并且为身体质量组成确定设定点（己拉班 和耶茨，2004 ;富勒等人，2004 ;克雷格，2007)。类似地已知杏仁核（再次与下丘脑和脑岛一 起）在自主神经系统控制中重要。PB还输出到PAG和基底前脑，其也参与内稳定（己拉班 和耶茨，2004)。
[0018] 还已知前庭系统输入到延髓头端腹外侧（RVLM)，其是一个主要交感神经控制 部位，并且似乎可能的是，前庭刺激对交感神经功能的任何所观察的调节影响将至少部 分经由RVLM介导（本特度ent)等人，2006 ;格雷瓦尔等人，2009 ;詹姆斯和梅斯菲尔德 (James&Macefield)2010 ;詹姆斯等人，2010 ;哈曼（Hammam)等人，2011)。然而，因为在前庭 刺激期间半规管未参与调节交感神经流出（拉伊（Ray)等人，1998)，由前庭刺激产生的任 何交感神经调节必须可归因于耳石器官（即楠圆囊和球囊）的激活。已知构成人体中的绝 大部分脂肪组织的白色脂肪组织通过交感神经系统受神经支配并且运一神经支配调节脂 肪组织的质量和其内的脂肪细胞的数目（鲍尔斯度owers)等人，2004)。
[0019] 还已知交感神经系统神经支配成熟长骨并且通过运一方式，在骨骼重塑中发挥一 种调节作用（丹尼丝值enise)等人，2006)。在大鼠中双侧前庭病变导致承受体重的骨骼 的矿物密度降低（丹尼丝等人，2006)。然而，运一降低通过肾上腺素受体括抗剂普糞洛尔 防止（丹尼丝等人，2006)，其表明前庭输入与交感神经系统之间的一种直接相互作用。因 此，似乎响应超重力的骨矿物质密度的所报告的增加（杰凯尔等人，1977;史密斯，1992)还 可由一种前庭-交感神经效应介导。
[0020] 还存在示出连接前庭核与背内侧下丘脑的直接路径的数据（卡瓦达（Cavdar)等 人，2001)，该背内侧下丘脑是已经提及为特定参与调节摄食行为和为身体质量设定固定点 的下丘脑的一部分（富勒等人，2004)。
[0021] 激素瘦素由脂肪细胞分泌并且对下丘脑起作用W调节食物摄入和能量消耗。瘦素 起抑制食物摄入和增加能量消耗的作用（华（Hwa)等人，1997)，并且因此在调节体重中发 挥一种作用。尤其，已经发现前庭刺激致使瘦素释放增加（苏h哈尼（So化ani)，2002;塞 利：t和穆卡丹（Sailesh&M址kadan) ,2014)。
[0022] 前庭刺激的一种化学方法可基于倍他司汀，一种已经使用一些时间来治疗梅尼埃 病的部分组胺-3化3)受体括抗剂。还已知通过阻断突触前H3受体，倍他司汀使得组胺的 释放和H1受体的激活增加，其对于抗组胺前庭抑制剂是相反作用（己拉克度arak)等人， 2008 ;己洛和科伯度aloh&Kerber)，2011)。一些早期报导已表明至少在某些子组中，倍他 司汀可为一种有效体重减轻药物（己拉克等人，2008)。相反，前庭抑制药物通常导致体重 增加。
[0023] 已出于研究和临床目的使用各种技术来刺激人类中的前庭系统的组件中的一 些或全部（卡特（Carter)和拉伊，2007)。运些包括：（1)前庭冷热刺激，其设及用溫水 或冷水或空气冲洗耳的外耳道并且主要刺激耳的侧面半规管；(2)偏摇头部旋转，其激 活两个侧面半规管；（3)头部向下旋转W激活耳石器官W及最初，半规管；(4)线性加速 度，其激活耳石器官；（5)偏离垂直轴线旋转（0VAR)，其激活耳石器官；（6)直流电前庭刺 激（"GVS")，其使用一种电流同时激活前庭设备的所有五个组件（菲茨帕特里克和达伊 (Fitzpatrick&Day)，2004 ;圣乔治（St.George)和菲茨帕特里克，2011) ; (7)使用一种听觉 点击的点击诱导的前庭刺激（沃森和科尔己奇（Watson&Colebatch)，1998) 及（8)颈部 肌肉振动诱导的前庭刺激（卡纳斯化arnath)等人，2002)。在运些技术中，仅一个提供商 业产生W便家用而无专家监督的实际选项--GVS。
[0024]GVS设及通过经由两个电极经皮施加一个小电流（通常在0.1毫安到3毫安（mA) 之间）刺激前庭系统。电极可施加到头部周围的多个位置，但典型地一者施加到每个乳突 上方的皮肤，即，在每只耳朵后面。一些作者将运称为一种"双耳施加"。如果使用一个阴极 和一个阳极，其中一者放置在每个乳突上方，其是最常见的迭代，那么将运称为GVS的一种 双极双耳施加。电流可W多种方式递送，包括一种定常态、W方波、一种正弦（交流电）图 案W及W-种脉冲串（彼得森（Petersen)等人，1994 ;卡特和拉伊，2007 ;菲茨帕特里克