丹酚酸a在制备抗血管内膜增厚、抗血管成形术后和/或支架内再狭窄药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丹参中提取的化学成分丹酚酸A在药物制备中的新应用，主要涉 及丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和/或抗血管成形术后再狭窄和/或支架内再狭窄药物 中的应用，特别涉及丹酚酸A在制备抗经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄和支架内再狭窄 药物中的应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 血管壁由血管内膜、中膜和外膜层组成，是组织和器官的代谢、养分供应、血压调 节等重要功能维持的生理性结构。血管内膜（tunica intima)是管壁的最内层，由内皮和 内皮下层组成，是三层中最薄的一层；中膜（tunica media)位于内膜和外膜之间，主要由 平滑肌细胞组成。一般说来，血管壁受损，通过细胞内的信号转导可引起许多原瘤基因的表 达和细胞因子生成，从而使血管平滑肌细胞增殖和凋亡的平衡被打破，导致血管平滑肌细 胞向内膜下迁移、并异常增殖，最终引起血管内膜增厚。
[0003] 血管内膜增厚，导致器官血流灌注不足，是引起高血压血管病变、终末期肾病、糖 尿病血管病变、缺血性卒中、肺动脉高压和冠心病等心脑血管疾病共同的病理学基础。因 此，通过寻找抗平滑肌细胞迁移和增殖达到抑制血管内膜增厚的效果，是缓解高血压血管 病变，延缓终末期肾病，改善糖尿病血管病变，预防缺血性卒中和冠心病，治疗肺动脉高压 的重要手段，和药物开发方向。
[0004] 另一方面，对于已经产生狭窄或闭塞的血管（如颈动脉、冠状动脉等血管），一般 米用经皮血管腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty, PTA)再通血 管，提1?器官血流灌注。
[0005] PTA已经广泛应用于临床，成为诊断、治疗冠心病及其他动静脉狭窄的有效手段， 并获得较好的疗效，但是扩张后再狭窄的发生率较高。再狭窄多发生在PTA后数月至1年 之内。研究发现，PTA术后，血管内膜受损，局部血栓形成，中膜层血管平滑肌细胞向血管内 膜下迁移、增殖，细胞外基质堆积，导致血管发生病理性重塑，最终使血管内膜增厚，血管管 腔明显缩小，甚至完全闭塞。虽然联用冠脉内或其他血管内支架植入术可以有效抑制PTA 术后血管弹性回缩和负性重塑，但由于增殖的血管平滑肌和蛋白糖类基质构成的新生内膜 形成仍然是发生支架内再狭窄的主要原因。
[0006] 目前，抗血管内膜增厚及PTA术后血管内膜增厚和再狭窄的防治主要采用口服药 物和药物涂层支架治疗，但效果均不理想。抗增生和免疫抑制剂如雷帕霉素和紫杉醇等的 涂层支架抑制再狭窄效果明确，初步的临床实验表明能明显降低再狭窄率，但涂层支架价 格昂贵，且抑制血管再内皮化，仍然有再发再狭窄的可能。用于防止再狭窄的药物主要有抗 血小板药物、抗凝药物、抗炎药物、抗细胞增生药物、抗氧化剂和HMG-CoA还原酶抑制剂等； 但效果均不理想。
[0007] 丹参（Salvia miltiorrhiza Bge.)为唇形科鼠尾草属植物的干燥根。具有祛瘀 止痛，活血通经，清心除烦之功效。丹参是一重要的传统中药，传统医学认为丹参有祛瘀止 痛、活血通经、清心除烦的功效。近来对丹参的作用研究主要集中在改善心、肝、肺、脑等脏 器的缺血再灌注损伤；对肝细胞的损伤；肝纤维化、肝硬变、肝癌的作用；调节免疫应答；抗 感染和抗肿瘤等方面，而对丹参及其成分在抗血管内膜增厚及血管成形术或支架内血管管 腔再狭窄方面尚未见诸报道。丹参作为临床上常用的一种传统药物，其活性成分越来越引 起医学研究者的重视，中国医学科学院药物研究所首先从丹参中发现了多种丹酚酸，其中 丹酚酸A是重要的一种水溶性成分，其化学结构如下：
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[0009] 近年来研究发现，丹参中丹酚酸类成分的抗心肌缺血缺氧的活性比丹参素和原儿 茶醛更强，其中丹酚酸A是目前已知的最强的抗氧化化合物之一，至今未见丹酚酸A在制备 抗血管内膜增厚及血管成形术后或支架内再狭窄药物中的应用报道。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和血管成形术后再狭窄 和/或支架内再狭窄药物，特别是用于制备抗经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA)后和支架内 再狭窄的药物或进一步制备药物涂层支架中的应用，从而为血管内膜增厚及血管成形术后 再狭窄和支架内再狭窄的预防和治疗提供一种高效、安全、经济的解决办法。
[0011] 为此，本发明提供了丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚和/或血管成形术后再狭窄 和/或支架内再狭窄药物中的应用。
[0012] 本发明一方面提供了丹酚酸A在制备抗血管内膜增厚药物中的应用，其中血管内 膜增厚是因血管平滑肌细胞增殖和/或迁移引起的血管内膜增厚，是引起肾脏、肺、脑、心 脏器官血供不足的病理因素。
[0013] 进一步，所述的血管内膜增厚是指高血压血管病变、终末期肾病、糖尿病血管病 变、缺血性卒中、肺动脉高压和冠心病状态下的血管内膜增厚。
[0014] 本发明另一方面还提供了丹酚酸A在制备抗血管成形术后再狭窄药物中的应用。 所述的再狭窄是血管成形术后，受累血管平滑肌细胞等增殖导致的血管管腔再狭窄。
[0015] 进一步，所述的血管成形术是经皮腔内冠脉、颈动脉及其他动脉血管成形术。
[0016] 更进一步，所述血管成形术选自球囊血管成形术、激光血管成形术、粥样斑切除术 和血管内支撑器。
[0017] 本发明还提供了丹酚酸A在制备抗支架内再狭窄药物中的应用。所述支架内再狭 窄是指狭窄血管放置支架后在支架内发生的血管平滑肌细胞等增殖导致的血管再狭窄。
[0018] 进一步，所述丹酚酸A与药学上可接受的载体按照常规制剂方法制成各种剂型的 抗血管成形术后管腔再狭窄药物；
[0019] 进一步，所述丹酚酸A与药学上可接受的载体按照常规制剂方法制成缓释剂型的 抗PTA术后再狭窄和支架内再狭窄药物，再涂载在支架表面制成药物涂层支架。
[0020] 本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可 根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或 液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物 组合物中的含量通常为〇. 1-95%重量。
[0021] 本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。
[0022] 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包 括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括ο/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、 粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。
[0023] 本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。
[0024] 为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙 醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维 素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
[0025] 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0026] 为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发