三氟乙酸作为治疗过度角化皮肤损伤的角质层分离剂的用图
【专利说明】三氟乙酸作为治疗过度角化皮肤损伤的角质层分离剂的用途
[0001 ] 本发明涉及用于治疗角化过度症(hyperkeratoses)的三氟乙酸及其生理学可接 受的盐。
[0002] 发明背景
[0003] 在致病原因方面不同的大量皮肤疾病和病症具有共同的表皮外层（也称为角质 层)增厚，后者通常与角蛋白（角质层的组成蛋白）的性质异常有关，并且通常还伴有下层颗 粒层的增加。它们包括光化性（日光性）角化病、寻常疣、生殖器疣、毛囊角化过度 (follicular hyperkeratinization)和痤疮、妬角化过度等。
[0004] 光化性角化病(也称为"日光性角化病"和"老年性角化病"）是一种皮肤增厚、鳞状 或痂状斑块的病症（Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine,McGraw-Hill 2003，第720-721页）。其在浅肤色的人中更常见，并且其与经常暴露于日光的那些人有关， 因为其通常伴随有日光损伤。当皮肤经常性地暴露于日光时，这些损伤逐渐发生，并且出现 增厚、鳞状和痂状区域。鳞状和痂状部分是干的和粗糙的。所述损伤以平坦的鳞状区域开 始，随后长成硬的疣样区域。光化性角化病部位的尺寸通常介于2至6毫米之间，可以是深色 或浅色、黄褐色、粉色、红色、所有这些的组合或者具有与周围皮肤相同的色素。损伤可以出 现在任何暴露于日光的区域，例如面部、耳、颈、头皮、胸部、手背、前臂或唇。
[0005] 寻常疣(或寻常性疣、扁平疣)通常为小的，生长粗糙的，典型地在人手或足部，但 经常在其它部位，其可以类似于花椰菜或实心疱。它们由病毒感染引起，特别是由多种类型 的人乳头瘤病毒（HPV)之一引起（Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine, McGraw-Hill 2003,第2119-2125页）。存在许多类型的疣，最常见的疣被认为大多是无害 的。可能从其他人感染疣;它们是接触传染的，通常在破损皮肤区域进入身体。它们能够持 续数年，并且在化学或手术去除之后可复发。
[0006] 生殖器疣(或尖锐湿疣、性病疣、肛门疣和肛门生殖器疣)是由人乳头瘤病毒(HPV) 的某些亚型引起的性传播疾病的症状。其在与受感染的配偶进行口交、性交或肛交期间通 过直接的皮肤与皮肤接触而传播。疣是生殖器HPV感染的最容易辨识的症状，90 %的生殖器 疣病例由6型和11型引起。病毒颗粒能够经由在性活动期间出现的在生殖器区域的显微擦 伤穿透皮肤和粘膜表面。生殖器疣通常呈簇状出现，可以是非常微小的，或者可以在生殖器 区域中扩散成大块。在其它情况下，它们看起来像小茎杆。在女性中，它们出现在阴道外部 或内部、子宫颈上或肛门周围（或内部）。它们在男性中大约类似地流行，但是症状可能较不 明显。当出现症状时，它们通常出现在阴茎顶部。罕见地，生殖器疣也可出现在已经与感染 者口交的人的口腔或咽喉中。
[0007] 毛囊角化过度是以皮脂腺中角蛋白过度发育、导致粗糙、锥形、隆起的丘疹为特征 的皮肤病症。其开口通常被镶嵌的白色皮脂栓所封闭。这是粉刺形成的初始原因，粉刺形成 是痤疮的基础（Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine ,McGraw-Hill 2003， 第674-675页）。
[0008] 跖角化过度是足底的角化过度。其经常是疼痛的，需要定期去除死皮以获得症状 缓解。
[0009] 所有上述病症都可以通过切除过量的皮肤/粘膜来进行手术治疗，或者可以受益 于用角质层分离剂治疗。在角质层分离治疗中，最常用的是水杨酸。其需要连续应用和定期 去除最上面的皮肤层。治疗的时间长且疼痛。例如，寻常疣的治疗需要应用水杨酸产品至少 12周。生殖器疏可以通过鬼白毒素 (podophy Ilotoxine)和咪喹莫德来治疗，但是这些药物 具有腐蚀性，必须非常小心地仅应用在皮肤损伤上。光化性角化病可以受益于用双氯芬酸 进行治疗，但是治疗同样是长久的，每日两次应用达至少30天。
[0010] 因此，仍然对安全有效地治疗过度角化病症存在重要的医学需要。
[0011]三氟乙酸是已知是全身性麻醉剂氟烷的末端代谢物的小分子。TFA在治疗中是未 知的，尽管已知其钠盐(NaTFA)不具有显著毒性和已知其钙盐在动物试验模型中抑制肿瘤 生长和对实体瘤细胞发挥体外细胞毒活性(W0 03/006031)。三氟乙酸钙进一步证实其对多 发性骨髓瘤、慢性和急性髓性白血病人细胞系以及人骨髓干细胞具有体外细胞毒活性(W0 2006/032458)。三氟乙酸的钙盐还显示出相关的抗血管生成活性（Bussolati B.等人， Microvascular Research 2009,78:272-277)，提示可能用于制备治疗动脉粥样硬化斑块、 类风湿性关节炎、银肩病、糖尿病性视网膜病、酒渣鼻和瘢痕瘤的药剂(W0 2006/000339)。
[0012]现在已经令人惊奇地发现:三氟乙酸具有重要的剥离活性，可用于治疗其中需要 使用角质层分离剂的病症。 _3] 发明描述
[0014] 本发明涉及三氟乙酸或其生理学可接受的盐作为角质层分离剂来治疗以表皮产 生过量皮肤为特征的皮肤或粘膜损伤的用途。
[0015] 对于本发明的目的，三氟乙酸或其生理学可接受的盐可以被适宜地配制成用于局 部应用。
[0016] 对于局部应用，三氟乙酸或其盐可以是含有三氟乙酸或其盐连同至少可药用赋形 剂和/或助剂的半固体或液体制剂的形式;这类制剂可以是溶液、乳剂或混悬剂、霜剂、凝胶 剂、棒和软膏剂的形式。
[0017] 这类半固体或液体制剂可以具有0.1%至20%、更优选1%至15%、最优选5%至 10%的w/w浓度的三氟乙酸。它们特别适于通过直接应用于损伤上来治疗皮肤或粘膜增厚 损伤。
[0018] 这些药物组合物可以根据常规技术来制备，可以含有可药用赋形剂、助剂和/或载 体，并且还可以组合地含有具有互补的或在任意情形下有用的活性的一种或多种活性成 分。
[0019] 可以在本发明的治疗中与三氟乙酸组合使用的活性剂包括但不限于角质层分离 剂，例如二元羧酸、酯或酰胺、植物提取物及其phytosomes·、柔润剂、增湿剂和保湿剂、 增塑剂、抗氧化剂;硅酮化合物(硅氧烷和硅烷）；成膜、混悬和增粘聚合物;抗微生物剂。所 述活性成分可以与三氟乙酸一起施用（即，它们可以例如被包含在与三氟乙酸相同的组合 物中），或者它们可以与三氟乙酸分别地或在时间上接近地施用，通过全身（口服、静脉内、 肌内）途径或通过局部途径直接施用于皮肤或粘膜损伤上。
[0020] 角质层分离剂的实例包括α-羟基酸、β-羟基酸、水杨酸、乙醇酸、脲、乳酸、柠檬酸、 苹果酸;二元羧酸、酯或酰胺，例如壬二酸、壬二酰二甘氨酸钾;植物提取物的实例包括锯叶 棕（Serenoa serrulata)果实提取物、胡麻（Sesamum indicum)轩油、刺阿干(Argania spinosa)仁油、没药醇、三甲基甘氨酸、乳香(Boswellia Serrata,01 ibanum)树脂提取物、 欧洲越桔（Vaccinium my rtillus)轩油、月见草（Oenothera biennis)油、光果甘草 (Glycyrrhiza glabra)根提取物、柳叶菜(Epilobium fIeischeri)提取物、燕麦(Avena sativa)提取物、真芦荟(Aloe vera)提取物;柔润剂的实例包括庚酸2,2_二甲基三亚甲基 酯、聚氧丙烯烷基醚、乳酸十二烷基酯、碳酸双(2-乙基己基)酯、必需脂肪酸(亚油酸和亚麻 酸）、甘油三酯、留醇酯、植物留醇、蜡酯、游离留醇、游离脂肪酸、磷脂、C6-C22醇、正烷烃如 液体石蜡、凡士林、氢化聚癸烯;增湿剂和保湿剂的实例包括多元醇、甘油、山梨醇、丙烷二 醇、丙二醇、双丙二醇、聚乙二醇(PEG、泛醇;NMF(天然保湿因子)组分、氨基酸、吡咯烷酮羧 酸及其盐、乳酸钠、肽