6E所示的微刺激器(608)。微刺激器(3106)可以包括弯曲形状，该形状适应患者的解剖结构，例如泪腺窝，并且可以包括如上面更详细地描述的多个电极(3108)。
[0191]图31D是具有上面参考图42A-42C描述的微刺激器(4200)的患者眼睛的透视图。如此处所示，微刺激器(4200)可被置于泪腺(3102)上或附近，以便第一电极(4206)和第二电极(4208)面向泪腺(3102)。在一些实例中，如图3ID所示，微刺激器(4200)可放置为，使得相对于上眼睑(3110)，第一电极(4206)远离第二电极(4208)。在这些变形中，组织刺激电流可以从第一电极(4206)输出，这样可以减小结膜(3112)周围的外部组织刺激。此外，如图31D所示，微刺激器(4200)的外壳(4202)(或另一端)可以挨着结膜(3112)或位于结膜(3112)附近，这样可便于取出微刺激器。例如，微刺激器(4200)的外壳(4202)可放置为，使得当提起上眼睑(3110)时，可穿过结膜看到。在一些变形中，微刺激器(4200)的一个或多个部分可通过着色增加微刺激器(4200)的可见性。为了去除微刺激器(4200)，医生可以割开覆盖微刺激器(4200)的结膜，并且可以使用钳子之类的取出工具抓住微刺激器(4200)。
[0192]尽管上面描述为被置于眼腔周围的一个或多个结构中、结构上或结构附近，但是应该理解，此处描述的微刺激器可被置于任何适当的位置。在一些变形中，微刺激器可被植入一位置以将刺激提供给一个或多个目标神经。例如，微刺激器可被放置为刺激枕骨神经(例如，治疗头痛或其它疼痛)、迷走神经(例如，治疗癫痫、抑郁症等)、背侧生殖神经(例如，治疗勃起或性功能障碍、尿失禁等)等。当被放置为刺激神经时，在一些实例中，微刺激器的电极可位于神经外膜上或远离支配组织或腺体的神经部分。直接神经刺激的实例是神经袖(nerve cuff)，其包括在柱形聚合鞘的内壁上支撑的电极。神经袖可围绕神经缠绕以使电极直接接触要刺激的神经的隔离部分。神经间接刺激可以包括通过电极传送低幅度电刺激，这些电极与要刺激的神经紧密接近，但不直接接触。束、丛或支配组织或腺体中的神经不与其它神经或结构相互隔离。未隔离的目标神经或结构可以使用电选择性间接地刺激。
[0193]在其它变形中，一个或多个微刺激器可被植入口腔或唾液腺中或周围的一个或多个位置内。例如，在一些变形中，微刺激器可被置于颂下腺、腮腺、舌下腺等中、上或周围。在这些变形中，刺激系统可用于将刺激(如本文通篇中描述的那样)提供给这些解剖目标中的一个或多个以治疗诸如口干之类的一种或多种疾病。微刺激器可使用任何适当的方法植入。例如，在一些变形中，微刺激器可置于皮下以将微刺激器置于舌下腺中、上或周围。当将微刺激器置于颂下腺或舌下腺中、上或周围时，微刺激器可通过后口底推进，或者可使用颂下(submandibular)方法推进。微刺激器可使用上面描述的一个或多个传送系统传送
[0194]此处描述的微刺激器可通过任何适当的方式传送。此处描述了用于将微刺激器传动到某组织区域的传送系统和方法。传送系统一般包括至少一个插入装置，并且在一些变形中，可以包括解剖工具。微刺激器的传送可在直接视觉和/或间接视觉(例如，超声波、X射线透视检查等)下完成。图34示出其中可使用插入装置(3400)将微刺激器(3402)植入患者体内的一个实例。如此处所示，插入装置(3400)可通过泪腺窝附近的插入区域插入微刺激器(3402)。在一些变形中，当被置于患者内时，微刺激器(3402)可固定在插入装置(3400)中。一旦插入装置将微刺激器(3402)置于患者内所需的位置上，插入装置(3400)便在患者内部署微刺激器(3402)。
[0195]图35A示出可用于传送微刺激器(3502)的插入装置的一个变形(3500)的侧视图。如此处所示，插入装置(3500)包括外壳(3524)、远端(3526)和装置轴(3528)。微刺激器(3502)可固定在插入装置(3500)的远端(3526)附近。插入装置(3500)可以将微刺激器(3502)置于患者体内的解剖目标(例如泪腺)处或附近，同时微刺激器(3502)被固定到插入装置(3500)。在一些变形中，插入装置(3500)可以包括针(例如，12或更大的计量针)。如图35B所示，微刺激器(3502)可从插入装置(3500)中释放，其方式是相对于装置轴(3528)撤回装置外壳(3524)(或者相对于装置外壳(3524)推进装置轴(3528))。在一些变形中，插入装置(3500)可以包含用于将插入装置定位在一位置的元件，这样可便利安全、精确地传送微刺激器(3502)。插入装置可将微刺激器(3502)纳入不带针的套管中。
[0196]插入装置可以包含一个或多个储能装置以便利插入，例如弹簧。插入装置可以包含诸如活塞或按钮之类的元件，通过该元件，植入医生触发微刺激器的插入或部署。图38示出可用于传送微刺激器(3802)的插入装置的一个此类变形(3800)，微刺激器(3802)可以是上述一个或多个微刺激器。如此处所示，插入装置(3800)可以包括外壳(3804)，该外壳具有活塞组件(3806)和位于其中的弹簧(3808)以及触发构件(3810)。弹簧(3808)可以将活塞组件(3806)的一部分连接到外壳(3804)，这样，弹簧(3808)中存储的能量便可相对于外壳(3804)移动活塞组件(3806)。例如，如图38所示，活塞组件(3806)可缩回，从而使得弹簧(3808)能够伸展，并且活塞组件(3806)可以保持在竖起位置上(例如，通过触发构件(3810))。触发构件(3810)可被致动以相对于外壳(3804)释放活塞组件(3806)。弹簧(3808)然后可以朝着未伸展配置偏置，这也朝着插入装置(3800)的远端拉活塞组件(3806)。当活塞组件(3806)向前移动时，它可以将微刺激器(3802)推出外壳(3804)，从而传送微刺激器(3802)。尽管在图38中示出为在活塞组件(3806)竖起时伸展，但是在一些实例中，弹簧(3808)可被配置为在活塞组件(3806)竖起时处于压缩状态。
[0197]在一些变形中，传送系统可以包括一个或多个解剖工具，这些解剖工具可以用于形成从患者体外到微刺激器的传送位置的插入路径。例如，图39示出可以用于形成到眼睛的眼眶内的插入路径的解剖工具的一个变形(3900)。如图所示，解剖工具(3900)可以包括基础构件(3902)和插入部分(3904)。插入部分(3904)可以在其远端包括切割边缘(3906)，将解剖工具(3900)推入组织时，该切割边缘可以切断组织。切割边缘(3906)可以包括单斜面、双斜面、圆形尖等。尽管在图39中示出为具有单切割边(3906)，但应该理解，在一些实例中，解剖工具(3900)可以包括两个或多个切割边缘，这可以有助于解剖工具(3900)在推进期间保持预期路线。在一些变形中，插入部分(3904)可以包括弯曲部分(3908)，该弯曲部分可以允许插入部分(3904)在插入期间围绕头骨的骨窝弯曲。额外地或备选地，在一些变形中，插入部分(3904)可以相对于基底构件(3902)具有一定的角度。插入部分(3904)和基础构件(3902)之间的角度可以是任意合适的角度(例如，在大约10度和大约170度之间)，并且可以允许医生更容易地使插入部分(3904)进入眼眶，而脸颊或脸部的其它部分不会阻止或妨碍基础构件(3902)。在图39所示的解剖工具(3900)的变形中，基础构件(3902)可以包括孔(3910)，该孔可以允许解剖工具连接到手柄(例如，解剖刀柄、插入装置等)。在其它变形中，解剖工具可以包括一体连接到基础构件的手柄。额外地或备选地，在一些变形中，解剖工具(3900)的一部分可以被配置为在推入期间振动以便有助于切割组织。
[0198]图40A-40D示出用于可以使用此处描述的传送系统将微刺激器放置在泪腺上或附近的方法。首先，可以相对于眼睛(4000)抬起上眼睑(4002)，如图40A所示，这可以露出结膜。在一些变形中，可以用手或者使用一个或多个工具使眼睑打开。在一些变形中，插入装置或解剖工具可以包括一个或多个部件，这些部件可以使眼睑保持抬起状态。医生可以视觉和/或使用一种或多种间接可视化来定位泪腺，并且可以推进解剖工具(4008)以便切割结膜并在泪腺(4004)和眼眶(4006)之间形成插入路径，如图40B所示。解剖工具(4008)可以是任意合适的解剖工具，例如上面针对图39描述的解剖工具(3900)。在一些变形中，可以推进解剖工具(4008)以便它穿过骨膜(未示出)的一部分，并且在骨膜和眼眶(4006)之间形成插入路径。在其它变形中，推进解剖工具(4008)以便它不穿过骨膜，并且在骨膜和泪腺(4004)之间形成插入路径。在其它变形中，可以在泪腺(4004)的一部分中形成插入路径，这可以允许将微刺激器的一部分定位在泪腺内。
[0199]一旦形成插入路径，插入装置(4010)可以通过插入路径推进。在一些变形中，解剖工具(4008)可以在推进插入装置(4010)之前部分或全部撤回。在一些变形中，插入装置(4010)沿着解剖工具(4008)推进，以便将插入装置(4010)至少部分地引入插入路径，如图40C所示。一旦插入装置(4010)就位，可以从插入装置(4010)将微刺激器(4012)传送到插入路径，并且可以移除传送工具，如图40D所示。在一些变形中，可以不将插入装置引入插入路径，但相反可以通过解剖工具(4008)将微刺激器(4012)推送或以其它方式推进插入路径。
[0200]尽管解剖工具(4008)在图40A-40D中示出为与插入装置(4010)分离，但应该理解，在一些变形中，插入装置可以包括解剖工具部件，这可以产生插入路径。在其它变形中，解剖工具可以被配置为容纳并弹出微刺激器，以便解剖工具可以被配置为传送微刺激器。
[0201]在一些变形中，传送系统可以包括导引元件，以便帮助定向或以其它方式定位传送系统的一个或多个解剖工具和/或插入装置。例如，图41示出适合用于此处描述的传送系统的导引元件的一个变形(4100)。如图所示，导引元件(4100)可以包括基底(4101)和从其延伸的导引插管(4102)。导引插管(4102)可以包括通过导引插管(4102)和基底(4101)延伸的内腔(4104)，以便可以通过其推入一个或多个传送工具(例如，解剖工具、插入装置等)。基底(4101)可以位于患者的一个或多个表面上(例如，在眼睛上、在前额上、在脸颊上，或者它们的组合等)，以使导引插管(4102)与微刺激器的插入位置对准。在一些变形中，可以调整导引插管(4102)相对于基底的角度或俯仰。一旦导引插管(4102)与微刺激器的预期插入位置对准，可以通过内腔(4104)推入一个或多个传送工具，以便将微刺激器传送到插入位置，如上面更详细地描述的那样。当传送工具通过内腔(4104)时，导引插管(4102)可以使传送工具相对于插入位置对准。这可以有助于更准确地相对于组织放置微刺激器。此外，当放置在身体的一个或多个结构(例如，眼睛)上时，基底(4101)可以保护这些身体结构，并且可以防止意外损伤组织。
[0202]在放置微刺激器期间或之后，医生可以测试刺激系统的一个或多个刺激参数。例如，可以使用微刺激器、并入在传送系统中的一个或多个电极、经皮针刺激器等，向患者施加测试信号。医生可以评估测试信号的一个或多个结果(例如泪液产生、不适、感觉等)，并且可以改变刺激参数和/或装置的定位。例如，在一些变形中，如果测试信号没有导致充足的泪液产生，或者如果测试信号导致患者不适，则可以重新定位微刺激器。额外地或备选地，可以根据测试信号的结果，调整一个或多个刺激参数(例如，脉冲宽度、幅度等)。在一些变形中，这可以包括调整微刺激器的一个或多个可调元件，如上面更详细地描述的那样。可以根据需要重复刺激参数和/或微刺激器的定位，以便获得所需的刺激结果。
[0203]一旦微刺激器相对于身体在适当的位置，可以使用微刺激器将刺激传送到一个或多个组织。例如，当用于治疗干眼时，可以向泪腺施加刺激。刺激可以选择性地刺激一个或多个支配泪腺的神经。在一些变形中，刺激仅刺激一个或多个支配泪腺的神经。在其它变形中，可以在泪小点、泪管和/或鼻泪管中或周围施加刺激。
[0204]当刺激上面描述的一个或多个神经或组织时，希望刺激这些神经而不刺激上面讨论的眼肌。自发传出纤维可以相对于感觉传入纤维和A-delta疼痛纤维被选择性地刺激。传出纤维可以相对于C疼痛纤维上被选择性地刺激。在一些变形中，可能需要选择刺激传出纤维而非疼痛纤维的脉冲宽度。在其中一些变形中，使用短脉冲宽度(例如，50ysec-300ysec)的刺激可以使刺激偏向于传出纤维。
[0205]微刺激器产生的刺激信号可以包括脉冲幅度、脉冲宽度和脉冲频率。脉冲幅度、脉冲宽度或脉冲频率的一个或多个可以在治疗期间内有所变化。刺激信号可以包括具有在大约500μΑ到大约25mA之间的脉冲幅度的电流。刺激信号可以具有在大约2Hz到大约200Hz之间的脉冲频率。脉冲频率可以在大约30Hz到大约40Hz之间。刺激信号可以包括具有在大约50ysec到大约2000ysec之间的脉冲宽度的电流。在一些变形中，可以响应于测量的变量而调整刺激。刺激信号可以突发传送，并且可以包括具有在大约10ysec到大约100ysec之间的脉冲宽度的电流。使用这些刺激参数的刺激可以用于治疗干眼，如此处描述的那样。
[0206]可以以图案传送刺激。可以使用图案化的刺激确保患者舒适。可以使用图案化的刺激实现刺激功效。可以以规则或不规则的间隔定期传送刺激。可以以规则或不规则的间隔定期传送刺激突发。可以在刺激过程中修改刺激幅度、脉冲宽度或频率。例如，刺激幅度可以在一段时间内从低幅度斜坡化为较高幅度。刺激幅度可以在一段时间内从高幅度斜坡化为较低幅度。刺激脉冲宽度可以在一段时间内从低脉冲宽度斜坡化为较高脉冲宽度。刺激脉冲宽度可以在一段时间内从高脉冲宽度斜坡化为较低脉冲宽度。斜坡化周期可以在I秒和15分钟之间。斜坡化周期可以在5秒和30秒之间。可以在夜间传送刺激。可以仅在夜间传送刺激。刺激可以包括非常高的频率脉冲以便阻止目标组织中的活动。这些非常高的频率脉冲可以具有在100Hz和100000Hz之间的频率。
[0207]如上所述，可以响应于控制器产生的输出信号，产生微刺激器提供的刺激。在这些变形中，可以激活控制器以便启动控制器的输出信号，并且可以使控制器邻近微刺激器的接收部分以便将输出信号传输到控制器。在一些变形中，这可以包括将控制器连接或以其它方式附着在解剖结构的一部分上。例如，在其中将微刺激器定位在泪腺中、上或周围的变形中，可以将控制器定位在患者的眼腔附近。例如，在其中控制器包括贴片的变形中，可以将贴片定位在患者的太阳穴、眉毛、前额、脸颊或其它合适的位置上。可以通过粘合剂(如上面更详细地描述的那样)或者通过控制器中的一个或多个磁体(其可以收到位于患者体内的一个或多个磁体的吸引)，使贴片保持在适当的位置上。在其中刺激系统包括植入的控制器的变形中，可以对控制器进行编程以便定时输出输出信号和/或控制器可以被配置为响应于从外部编程器接收的信号而产生输出信号。
[0208]当使用此处描述的刺激系统，通过刺激上面列出的解剖结构之一(例如泪腺)治疗干眼时，希望首先评估患者是否适合使用此处描述的刺激系统。例如，在一些患者中，泪腺可能受到不可恢复的损伤，而不能分泌泪液。在这些变形中，可以进行测试以便评估泪腺是否能够分泌泪液。在一些变形中，在传送微刺激器之前或期间，可以为泪腺提供一个或多个刺激信号。例如，可以使用经皮刺激器或经皮针刺激器为泪腺提供测试信号，并且医生或其它用户可以评估来自患者的生理响应(例如，泪液产生)。可以配置测试信号以便如果提供测试信号将产生来自患者的生理响应，则使用此处描述的刺激系统的治疗适用于该患者。应该理解，可以在上面描述的一个或多个插入装置中并入一个或多个电极，以便可以在将微刺激器传送到患者期间提供一个或多个测试信号。
[0209]当使用上面描述的刺激系统和方法治疗干眼时，应该理解，刺激电流提供的刺激可以被配置为使泪腺康复。在这些变形中，可以为泪腺提供治疗方案，以便随时间改进泪腺的功能。在一些实例中，治疗方案可以包括按预定次数刺激泪腺(例如，每日刺激)等。微刺激器提供的刺激可以包括任何合适的刺激参数，如上面更详细地描述的那样。
[0210]尽管上面描述的方法讨论将电刺激传送到一个或多个解剖组织，但应该理解，刺激系统可以另外或备选地使用一个或多个化学、光、磁、热和/或声音刺激来刺激组织。例如，当使用上面描述的方法治疗干眼时，可能需要另外或备选地为上面更详细地描述的一个或多个解剖组织(例如泪腺)提供一种或多种药物或活性剂。传送的药剂可以是任何合适的药剂或药剂组合(例如匹鲁卡品或者一种或多种副交感神经药剂)，并且可以以任何合适的方式传送。在一些变形中，微刺激器可以被配置为从中释放一种或多种药物或活性剂。额外地或备选地，可以将药物释放植入物传送到泪腺、泪腺窝、穹窿、泪管、眼睛(例如，通过接触透镜)。例如，可以在泪腺中、上或附近植入包括一种或多种药剂(例如，匹鲁卡品)的一种或多种可生物降解储存库(depot)。一种或多种储存库可以包括一种或多种可生物降解的聚合物(例如，PLA、PLGA或它们的组合等)，并且可以被配置为在特定的时间段(例如，一周、两周、一个月等)内释放一种或多种药剂。可以植入其它储存库以便延长为泪腺提供一种或多种药剂。
[0211]在一些变形中，此处描述的方法可以另外包括为解剖目标(例如泪腺)提供光刺激。例如，光刺激可以包括药物(例如从上面描述的一个或多个植入物释放的药物)的光电激活、使用范德比尔特/詹森技术等的红外线刺激，或者使用光遗传学技术的治疗。在一些变形中，此处描述的方法可以另外包括为一个或多个解剖目标提供磁刺激。例如，在一些变形中，一个或多个外部磁场可以被配置为诱导组织中的电流。在一些变形中，此处描述的方法可以包括增加或降低某个组织中或周围的温度，以便激活或以其它方式帮助该组织的治疗。在其它变形中，此处描述的方法可以包括为解剖目标提供超声或其它声音能量。
[0212]可以使用上面描述的刺激系统和方法治疗多种疾病。例如，可以使用此处描述的刺激装置刺激眼睛中或周围的一个或多个组织，以便治疗一种或多种疾病，包括但不限于过敏症、弱视、贝尔氏麻痹、眼睑炎、角膜溃疡、眼遮闭、眼痉挛、黄斑裂孔、眼球震颤、眼型偏头痛、酒渣鼻性眼病、视神经炎、恐光症、结膜黄斑、翼状胬肉、睑下垂、斜视、葡萄膜炎、结膜炎、糖尿病视网膜病变、青光眼(例如，通过睫状体/神经刺激)、圆锥形角膜、黄斑变性、黄斑营养不良、高眼压症、色素性视网膜炎、斯特格病变、复视、远视、近视以及老花眼。
【主权项】
1.一种用于治疗眼睛疾病的可植入微刺激器，包括: 外壳，其包括无源刺激电路和馈通；以及 挠性伸展，其与所述外壳相连并被配置为适应解剖目标，其中所述挠性伸展包括置于所述挠性伸展内的能量接收线圈和至少一个电极，以及其中所述至少一个电极通过所述馈通连接到所述无源刺激电路。2.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，其中所述可植入微刺激器被配置为置于患者眼睛的眼眶内。3.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，其中所述至少一个电极包括第一电极和第二电极。4.根据权利要求3所述的可植入微刺激器，其中所述第一和第二电极被置于所述挠性伸展的第一侧上。5.根据权利要求3所述的可植入微刺激器，其中所述第一电极被置于所述挠性伸展的第一侧上，以及所述第二电极被置于所述挠性伸展的第二侧上。6.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，其中所述至少一个电极中的至少一个被凹陷。7.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，其中所述无源刺激电路包括斜坡控制单元。8.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，进一步包括被配置为增强电荷注入能力的涂层。9.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，进一步包括绝缘涂层。10.根据权利要求1所述的可植入微刺激器，进一步包括一个或多个固定元件。
【专利摘要】此处描述了用于刺激患者体内的一个或多个解剖目标以治疗干眼之类疾病的刺激系统和方法。所述刺激系统可以包括控制器和微刺激器。所述控制器和微刺激器的部件可通过单个单元实现，也可通过单独的装置实现。当被单独实现时，所述控制器和微刺激器可以无线地通信或通过有线连接通信。所述微刺激器可以根据接收自所述控制器的信号产生脉冲并通过一个或多个电极将所述信号施加到解剖目标。在一些变形中，所述微刺激器包括被配置为基于接收自所述控制器的信号而产生脉冲的无源产生电路。
【IPC分类】A61N1/05, A61N1/372, A61N1/36
【公开号】CN105727444
【申请号】CN201610069087
【发明人】D·M·艾克尔曼, J·D·劳丁, J·库兹马, D·帕兰克, S·F·韦滕坎普
【申请人】奥库利维公司, 利兰斯坦福青年大学托管委员会
【公开日】2016年7月6日
【申请日】2012年4月6日
【公告号】CA2832463A1, CN103747834A, CN103747834B, EP2694156A2, EP2694156A4, WO2012139063A2, WO2012139063A3