用于治疗产后气血亏虚、肾亏血瘀证型月经不调的中药制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于产后气血亏虚、肾亏血瘀证型月经不调的中药制剂，其原料药包括全当归、赤芍、白芍、太子参、龙眼肉、益母草、半枫荷、阴行草、路路通、香附、泽兰、鹿角霜、桑螵蛸、制鳖甲、银柴胡、陈皮、芡实、炒山药、焦神曲、焦山楂、生麦芽。通过临床经验总结，并结合理论研究及现代医学研究成果，组方用药，对于产妇有很好的治疗作用，保护婴儿不受药气所伤，同时能够通过母乳调护婴儿脾胃，促进婴儿发育。
【专利说明】
用于治疗产后气血亏虚、肾亏血瘀证型月经不调的中药制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗产后气血亏虚、肾亏血瘀证 型月经不调的中药制剂。
【背景技术】
[0002] 月经失调也称月经不调，是妇科常见疾病，表现为月经周期或出血量的异常，可伴 月经前、经期时的腹痛及全身症状。病因可能是器质性病变或是功能失常。
[0003] 产后月经不调近年来发病率逐渐升高，综合分析其病因，多为以下几点：
[0004] 1.情绪异常引起月经失调
[0005] 产妇从怀孕到分娩，经历了一段特殊时期，既有为人母的喜悦，又难免产后抑郁症 的发生，长期的精神压抑、精神紧张，都可导致月经失调或痛经、闭经。
[0006] 2.寒冷刺激引起月经过少甚至闭经
[0007] 中医认为胎儿为纯阳之体，在其母亲体内怀胎10月，此外，在怀孕期间，孕妇难免 大量进补，而为了胎儿，往往只能忍受这种燥热，当分娩之后，往往没有了这一顾虑，而体内 热邪未除，因此贪凉阴冷，或者在经期复来之时受寒冷刺激，使寒凝胞宫，生理上会使盆腔 内的血管过分收缩，可引起月经过少甚至闭经。因此，妇女日常生活应注意经期防寒避湿。
[0008] 3.节食引起月经不调
[0009] 少女的脂肪至少占体重的17%，方可发生月经初潮，体内脂肪至少达到体重22%， 才能维持正常的月经周期。产妇在分娩过后，希望迅速恢复产前身材，因此过度节食，由于 机体能量摄入不足，造成体内大量脂肪和蛋白质被消耗，致使雌激素合成障碍而明显缺乏， 影响月经来潮，甚至经量稀少或闭经，因此，追求身材苗条的女性，切不可盲目节食。
[0010] 月经失调临床表现
[0011]表现为月经周期或出血量的紊乱有以下几种情况：
[0012] 1.不规则子宫出血
[0013] 这是一个临床症状，具体包括：月经过多或持续时间过长或淋漓出血。常见于子宫 肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症等疾病情况或功能失调性子宫出血。
[0014] 2.功能失调性子宫出血
[0015] 指内外生殖器无明显器质性病变，而由内分泌调节系统失调所引起的子宫异常出 血。是月经失调中最常见的一种，常见于青春期及更年期。分为排卵性和无排卵性两类，约 85 %病例属无排卵性功血。
[0016] 3.闭经
[0017] 是妇科疾病中常见的症状，可以由各种不同的原因引起。通常将闭经分为原发性 和继发性两种。凡年过18岁仍未行经者称为原发性闭经;在月经初潮以后，正常绝经以前的 任何时间内（妊娠或哺乳期除外），月经闭止超过6个月者称为继发性闭经。
[0018] 4.绝经
[0019] 绝经意味着月经终止，指月经停止12个月以上。但围绝经期常有月经周期和月经 量的改变。表现为月经周期缩短，以滤泡期缩短为主，无排卵和月经量增多。
[0020]月经失调检查
[0021 ] 1. B超检查:反映子宫、卵巢及盆腔情况。
[0022] 2.细胞学检查:脱落细胞检查，以检查卵巢功能及排除宫颈恶性病变。
[0023] 3.活组织检查:确定病变的性质，多用于肿瘤的诊断。
[0024] 4.内分泌测定：目前可以测定卵泡刺激素、黄体生成素、泌乳素、雌激素、孕激素、 睾酮、三碘甲腺原氨酸、四碘甲腺原氨酸、促甲状腺激素等下丘脑、卵巢、甲状腺及肾上腺皮 质分泌的激素。临床常用以了解卵巢功能的简易方法有阴道涂片、宫颈黏液、基础体温及子 宫内I旲活检等。
[0025] 5.X线检查:子宫碘油造影可了解子宫内腔情况，有无黏膜下肌瘤或息肉。蝶鞍正 侧位断层可了解有无垂体肿瘤。
[0026] 6.宫腔镜或腹腔镜检查:观察子宫腔及盆腔器官的病变。
[0027] 7.其他:酌情作肝、肾功能及血液系统的检查。必要时作染色体检查。
[0028]月经失调治疗 [0029] 1.针对病因治疗
[0030] 对于病理原因，需要针对其具体病因进行相应治疗。
[0031] 2.止血与纠正贫血
[0032] 由于经期长及经量多造成。除一般止血措施外，可酌情选用激素或刮宫止血。予口 服补血药物或输液治疗。
[0033] 3.调整周期
[0034]可采用雌激素、孕激素单一或联合的周期治疗，也可用中药治疗。
[0035] 4.减少月经失调的发生
[0036] 应学习、了解一些卫生常识，对月经来潮这一生理现象有一个正确的认识，消除恐 惧及紧张心理。经期应注意保暖，忌寒冷刺激;注意休息、减少疲劳，加强营养，增强体质;应 尽量控制剧烈的情绪波动，避免强烈的精神刺激，保持心情愉快。
[0037]随着生活质量的提高，人们越来越重视母乳喂养，而母亲的营养水平较好，对于气 血充盛的产妇，现在往往是月经的来潮与乳汁分泌同时出现，而气血亏虚、肾亏血瘀或者寒 凝胞宫的患者，往往月经不调甚至闭经，针对相应的病因病机，西医往往在此阶段不敢给孕 妇用药，因为药物的代谢产物会随乳汁进入婴儿体内，导致婴儿产生各种药物性疾病，因此 仅让孕妇维持现状或通过饮食、作息的变化来调节月经。而中医对于此病的认识有千年之 久，并且有很多良方良药，然而古方今病不相能，社会进步、体质增强，我们对于该病的认识 有了较大的进步，因此，我们通过临床经验总结，并结合理论研究及现代医学研究成果，针 对气血亏虚、肾亏血瘀证型患者组方用药，对于产妇有很好的治疗作用，保护婴儿不受药气 所伤，同时能够通过母乳调护婴儿脾胃，促进婴儿发育，实为一举多得的中药制剂。
【发明内容】
[0038]本发明所要解决的问题是提供一种用于治疗产后气血亏虚、肾亏血瘀证型月经不 调的中药制剂，针对该证型产妇有很好的治疗作用，保护婴儿不受药气所伤，同时能够通过 母乳调护婴儿脾胃，促进婴儿发育。
[0039] 本发明提供一种用于产后月经不调的中药制剂，其原料药包括全当归、赤芍、白 芍、太子参、龙眼肉、益母草、半楓荷、阴行草、路路通、香附、泽兰、鹿角霜、桑螵蛸、制鳖甲、 银柴胡、陈皮、芡实、炒山药、焦神曲、焦山楂和生麦芽。
[0040] 对于断奶期的产妇，所述中药制剂中各原料药材的重量分别具体为全当归15g、赤 芍15g、白芍30g、太子参15g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、阴行草10g、路路通15g、香 附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡实15g、炒山药 30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽20~30g。
[0041] 对于哺乳期的产妇，所述中药制剂中各原料药材的重量分别具体为全当归15g、赤 芍15g、白芍30g、太子参15g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、阴行草10g、路路通15g、香 附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡实15g、炒山药 30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽40~60g。
[0042] 本发明提供的中药制剂采用煎煮原料药材的方式获得汤剂。
[0043]本发明提供的中药制剂的制备具体为抓取各原料药，放入煎药容器中，加水 l〇〇〇ml，先用武火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次放入煎药容器 中，加水500ml，先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次过滤的滤液收 集在一起，在煎煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ml的汤药。
[0044] 有益的技术效果
[0045] 本发明提供的中药制剂，针对产后气血亏虚、肾亏血瘀证型月经不调产妇有很好 的治疗作用，保护婴儿不受药气所伤，同时能够通过母乳调护婴儿脾胃，促进婴儿发育。
【具体实施方式】
[0046] 本发明涉及一种用于产后月经不调的中药制剂，其原料药由全当归、赤芍、白芍、 太子参、龙眼肉、益母草、半楓荷、阴行草、路路通、香附、泽兰、鹿角霜、桑螵蛸、制鳖甲、银柴 胡、陈皮、芡实、炒山药、焦神曲、焦山楂和生麦芽组成。
[0047] 月经不调是妇科常见病，中西医对其治疗均有较丰富的经验，然而产后月经不调 作为月经不调中一个较为特殊的时期，西医对其治疗往往没有好的办法，在使用激素的同 时，可能会影响婴儿的发育，而很多医家在治疗月经不调的同时，往往并未顾及药物会通过 母乳进入婴儿体内，因此对婴儿产生相应的影响，或者对于断乳后的妇女，往往只注重补气 养血、活血调经，而没有照顾到气血"在上为乳，在下为经"的古训，本发明中药制剂就是在 临床治疗产后月经不调的经验基础上，总结用药规律，结合现代医学研究，筛选相应药物， 以太子参和全当归作为君药对，辅以其他原料药材增强功效，做到补气养血不留邪，活血调 经不伤正，同时通过改变一味中药的用量，针对哺乳期或者断乳后妇女调经使用。现对其组 方思路梳理如下：
[0048] 本发明中药制剂最大的特色是以太子参、全当归为君药对，全当归养血柔肝、补血 活血，调经止痛，润肠通便，对于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛均有较 好的治疗作用。太子参益气健脾，生津润肺，其补益力度平和，即无人参之燥烈、又无西洋参 之性凉，故补气不助热、养阴不凉扼，有形之血不能速生，无形之气所当急固，两药配伍，缺 一不可，二药合用，气血双补、活血调经;使用赤芍、白芍，二药配合，白芍养血柔肝力度强， 现代医学研究，其与当归合用，对于子宫内膜修复有很好的作用，赤芍偏于凉血活血，与当 归合用，增强其活血祛瘀力度，使用益母草辛散苦泄、主入血分，功善活血调经，祛瘀通经， 龙眼肉补益心脾，养血宁神，用于产后体虚、神经衰弱等症，使用鹿角霜生阳气，补精髓，治 诸虚百损，羸弱不堪者，路路通通经利水，通络利水，加入陈皮，调理一身之气机，香附疏肝 解郁，理气宽中，调经止痛，肝疏泄正常，则经血运行调畅，月事以时下，半楓荷祛风除湿，舒 筋活血，对于产后月经不调具有很好的调节作用，同时其活血化瘀功效，可以促进产后阴道 损伤的修复或者破腹产后疤痕的愈合，加入阴行草清热利湿，凉血止血，祛瘀止痛，对于产 后月经不调，瘀血腹痛等有很好的治疗作用，泽兰活血化瘀，行水消肿，善治月经不调、经 闭、痛经、产后瘀血腹痛、水肿等，使用桑螵蛸固精缩尿，补肾助阳，与芡实配合，益肾固精， 补脾止泻，除湿止带，加入制鳖甲，为血肉有情之品，滋养肝肾阴血，银柴胡清退虚热，对于 瘀血阻络，日久化热有很好的清退作用，加入炒山药补益肝脾肾，肝肾阴阳双补，化生气血， 此外加入焦神曲、焦山楂、生麦芽，可以健脾开胃，对于产妇有很好的助运化、生气血的功 效，同时，如果产妇处于哺乳期，三药可以通过乳汁进入婴儿体内，对于婴儿有很好的健脾 助运功效，防治小儿食积，促进小儿发育，本发明中药制剂一个特色就是对于生麦芽的使 用，对于哺乳期的产妇，月经复来之后，仍需母乳喂养，因此生麦芽的用量必须要超过40g， 有很好的通经下乳的功效，对于断奶后的产妇，已无哺乳需要，因此生麦芽用量应不超过 30g，或者炒制，可以有回乳的功效，使精血随月经以时下，因此，不失为一个特色。综合分 析，本发明中药制剂具有很好的治疗产后月经不调的功效，适用于临床推广应用。
[0049] 本发明提供的中药制剂采用煎煮原料药材的方式获得汤剂，通常在饭后1小时服 用，采用常规的煎煮方法煎制而成，具体的从药店或者医院按重量抓取各原料药，放入煎药 容器中，加水l〇〇〇ml，先用武火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次 放入煎药容器中，加水500ml，先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次 过滤的滤液收集在一起，在煎煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ ml的汤药。
[0050] 对于断奶期的产妇，所述中药制剂中各原料药材的重量分别具体为全当归15g、赤 芍15g、白芍30g、太子参15g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、阴行草10g、路路通15g、香 附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡实15g、炒山药 30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽20~30g。
[0051] 对于哺乳期的产妇，所述中药制剂中各原料药材的重量分别具体为全当归15g、赤 芍15g、白芍30g、太子参15g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、阴行草10g、路路通15g、香 附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡实15g、炒山药 30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽40~60g。
[0052] 全当归：拉丁名Angelicae Sinensis Radix，味甘、辛，性温，入肝、心、脾经，具有 补血活血，调经止痛，润肠通便的功效，主治心血不足之头晕目眩，倦怠乏力，心悸气短，血 海空虚，冲任虚寒或淤血阻滞之月经不调，经痛，产或腹痛，及其他血瘀作痛及阴虚血少肠 燥之便秘等证，其能改善子宫的血液循环、减轻盆腔充血，缓解痛经。
[0053]赤芍:味苦、微苦，归肝经，具有泻肝火，清热凉血，祛瘀止痛的功效，主治肝火旺盛 之目赤肿痛，头晕目眩，胸胁疼痛，温热病热入血分之身热舌绛，斑疹出血，以及血瘀经闭； 火热炽盛迫血妄行之吐血尿血;妇女血热之行经过多;血行阻滞所引起的各种疼痛;血热毒 盛之疮疖痈肿等证。
[0054] 白芍:味苦、酸，性微寒，入肝、脾经，有养血合营，柔肝止痛，平抑肝阳的作用，主要 用于肝阴不足、肝阳上亢之头痛脑胀、眩晕耳鸣、烦躁易怒；肝血不足，营卫空虚之月经不 调，崩中漏下;肝虚血滞湿阻之痛经;营卫不和，营阴外越之自汗盗汗;肝气郁结之脘腹胁肋 疼痛，泻痢腹痛;肝阴亏虚，经脉失养之手足痉挛疼痛等证。
[0055] 太子参:味甘、微苦，性平，入脾、肺经，具有补气健脾，润肺生津的作用，用于脾气 虚弱、胃阴不足的食少倦怠，能益脾气，养胃阴，用于气虚津伤的肺虚燥咳及心悸不眠、虚热 汗多，能益气生津，治气虚肺燥咳嗽，气阴两虚的心悸不眠、多汗等证。
[0056] 龙眼肉：性温，味甜，具有补益心脾，养血安神的功效，用于气血不足、心悸怔忡、健 忘失眠、血虚萎黄等证。
[0057] 益母草:拉丁名Leonuri Herba，味苦、辛，性微寒，入肝、心包经，具有活血调经，利 尿消肿的功效，主治月经不调，痛经，经闭，恶露不尽，水肿尿少，急性肾炎水肿等证。
[0058]半楓荷:味甘，性温，具有祛风湿、舒筋活血的功效，主治风湿性关节炎，类风湿关 节炎，腰肌劳损，慢性腰腿痛，半身不遂，跌打损伤，扭挫伤;外用治刀上出血等证。
[0059] 阴行草:味苦，性寒。清热利湿，凉血止血，祛瘀止痛。主治黄疸型肝炎，胆囊炎，蚕 豆病，泌尿系结石，小便不利，尿血，便血，产后淤血腹痛;外用治创伤出血，烧伤烫伤。
[0060] 路路通:味苦，性平，归肝，肾经，具有祛风活络，利水通经的功效，用于关节痹痛， 麻木拘挛，水肿胀满，乳少经闭等证。
[0061] 香附：味辛、甘、微苦，性平，归肝、三焦经，具有理气解郁，调经止痛的功效，主治肝 郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，月经不调，经闭痛经，寒疝腹痛，乳房胀痛等证。
[0062] 泽兰:味苦、辛，性微温，入肝、脾经，具有活血化瘀、行水消肿，解毒消痈的作用，用 于妇女经产淤血诸证，如血淤闭经、痛经等，亦用于浮肿、腹水、跌打损伤、臃肿疮疡等证。
[0063] 鹿角霜：味咸、涩，性温，归肝、肾经，具有温肾助阳，收敛止血的功效，主治脾肾阳 虚，白带过多，遗尿尿频，崩漏下血，疮疡不敛等证。
[0064] 桑螺銷:拉丁名Ootheca Mantidis，咸甘，平，归肝、肾、膀胱经，具有补肾，固湿，止 遗的功效，主治肾阳不足的小儿遗尿、夜尿多、遗精早泄、阳痿等证，既补益又收涩，为补肾 助阳、固精缩尿之良药。凡肾虚阳衰、精气失固所致的遗精滑精、遗尿、尿频、阳痿不育，皆可 选用，尤宜遗尿、尿频。
[0065] 制鳖甲：味咸，性寒，具有滋肾潜阳，软坚散结的功效，主治阴虚发热，劳热骨蒸，热 病伤阴，虚风内动，小儿惊痫，疟母，经闭，溃疡，水火烫伤等证。
[0066] 银柴胡:味甘、微寒，入肝、胃经，有益肾阴、退虚热，益脾胃，消疳疾的作用，主要用 于阴虚内热，盗汗自汗，骨蒸劳热以及小儿疳积，燥渴燥急等证。
[0067]陈皮:性温，味辛、苦；归脾、肺经，辛散通温，气味芳香，长于理气，能入脾肺，故既 能行散肺气壅遏，又能行气宽中，用于肺气拥滞、胸膈痞满及脾胃气滞、脘腹胀满等证。
[0068] 芡实:味甘，涩，性平。归脾、肾经。具有益肾固精，补脾止泻，祛湿止带的功能，主治 梦遗滑精，脾虚泄泻，脾虚白浊，带下等证。
[0069] 炒山药:拉丁名dioscoreae rhizoma，味甘，性平，入肺、脾、肾经，具有健脾补肺、 益胃补肾、固肾益精、聪耳明目、助五脏、强筋骨、长志安神、延年益寿的功效，主治脾胃虚 弱、倦怠无力、食欲不振、久泄久痢、肺气虚燥、痰喘咳嗽、肾气亏耗、腰膝酸软、下肢痿弱、消 渴尿频、遗精早泄、带下白浊、皮肤赤肿、肥胖等证。
[0070]焦神曲：性温，归脾胃经，具有消食化积、健脾和胃的功效。主要用于饮食停滞，消 化不良，脘腹胀满，食欲不振，呕吐泻痢，以及妇人产后淤血腹痛，小儿腹大坚积等病证。 [0071 ]焦山楂:酸、甘、微温，归脾、胃、肝经，消食健胃，行气散瘀。用于肉食积滞，胃脘胀 满，泻痢腹痛，瘀血经闭，产后瘀阻，心腹刺痛，疝气疼痛;高脂血症。焦山楂消食导滞作用增 强。用于肉食积滞，泻痢不爽。
[0072] 生麦芽:味甘，性平，归脾、胃经，具有行气消食，健脾开胃，退乳消胀的功效，用于 食积不消，脘腹胀痛，脾虚食少，乳汗郁积，乳房胀痛，妇女断乳，生麦芽健脾和胃通乳等证。
[0073] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段 来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0074]实施例1汤剂
[0075] 取全当归15g、赤芍15g、白芍30g、太子参15g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、 阴行草l〇g、路路通15g、香附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、 陈皮15g、芡实15g、炒山药30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽50g放入煎药容器中，加水 l〇〇〇ml，先用武火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次放入煎药容器 中，加水500ml，先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次过滤的滤液收 集在一起，在煎煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ml的汤药。 [0076]据文献查询结果，各味中药临床使用均无毒副作用的报道，通过单一中药急性毒 性实验均未出现毒性反应，慢性毒性实验中未发现致突变、致畸作用，表明各味中药检测均 属无毒物，而且本发明中各味中药材的用量均在国家规定治疗用量的范围之内。
[0077]本发明中药制剂临床使用多为7~14天，在月经间期进行调理，因此，仅设置通过 本发明中药药物急毒性（14天最大剂量给药)实验，在受试剂量范围内，该药物对大鼠每周 体重、每周进食量、每周食物利用率、增重、总进食量、总食物利用率、血常规指标、生化指 标、主要脏器湿重及脏/体比，经统计学分析，差异均无显著性;病理组织学检查也未见有意 义的与受试动物有关的病理组织学改变。现将实验设计及结果详述于下：
[0078]清洁级Wistar大鼠，40只，雌性，动物饲养于实验动物中心，实验前置动物于室内 适应环境一周，自由摄食和摄水，室温18~23°C，相对湿度65~75%，照明昼夜明暗交替。
[0079] 本发明实施例1制备的汤剂1，进一步浓缩至含生药浓度为1.08g/ml，4°C保存，备 用，使用时加热至36~39°C。
[0080] 按照随机数字表，将大鼠分为对照组和实验组(灌胃本发明实施例1制备的汤剂1， 1 · 08g/ml，灌胃量为10ml/kg相当于生药量1 · 08 X 10 X 6 · 01 = 64 · 9g/kg/d，经查教材《实验 动物学》，人与大鼠给药剂量换算为1:6.01)。对照组灌胃蒸馏水10ml/kg。连续给药14天，停 药观察7天。记录大鼠体重、进食、饮水情况，记录灌胃后大鼠各项反应，灌胃间期大鼠各项 生理反应，以及死亡情况。
[0081 ]通过急性毒理实验研究，观察大鼠灌胃14天的情况，急毒性实验进行期间，实验组 大鼠体重增长较快、进食饮水增多，与空白组比较，有统计学差异，说明本发明中药制剂不 仅无毒性反应，并且能够提高大鼠进食饮水量，使大鼠生长较为健壮。行为学无明显异常， 未出现死亡及其他毒性反应。本实验组剂量(生药浓度64.9g/kg/d)，成人每日摄入生药量 为35.5g/60kg/d，即0.592g/kg/d，实验量是临床成人用药的109.69倍，现代药理学认为，对 于药物急性毒性实验，最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显 毒性反应情况出现时，该药是安全的。通过本急性毒性试验验证，无毒性反应，可以认定，本 药品临床用药是安全的。
[0082]实施例2汤剂2
[0083] 取全当归15g、赤芍15g、白芍30g、太子参15g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、 阴行草l〇g、路路通15g、香附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、 陈皮15g、芡实15g、炒山药30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽20g放入煎药容器中，加水 l〇〇〇ml，先用武火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次放入煎药容器 中，加水500ml，先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次过滤的滤液收 集在一起，在煎煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ml的汤药。 [0084]比较例1汤剂3
[0085]取赤芍15g、白芍30g、太子参30g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、阴行草10g、 路路通15g、香附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡 实15g、炒山药30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽50g放入煎药容器中，加水1000ml，先用武 火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次放入煎药容器中，加水500ml， 先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次过滤的滤液收集在一起，在煎 煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ml的汤药。
[0086]比较例2汤剂4
[0087] 取全当归30g、赤芍15g、白芍30g、龙眼肉12g、益母草15g、半楓荷15g、阴行草10g、 路路通15g、香附15g、泽兰18g、鹿角霜15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡 实15g、炒山药30g、焦神曲15g、焦山楂15g、生麦芽50g放入煎药容器中，加水1000ml，先用武 火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次放入煎药容器中，加水500ml， 先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次过滤的滤液收集在一起，在煎 煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ml的汤药。
[0088] 动物实验
[0089]试剂与仪器
[0090] 孕酮(progesteroe)放射免疫分析药盒、雌二醇(estroge)放射免疫分析药盒均由 北京北方生物技术研究所提供；
[0091]转化生长因子(TGFW)试剂盒由北京博奥森生物技术有限公司提供；
[0092] PG802-S型电子天平(梅特勒-托力公司，德国）；
[0093] MAIS医学图像分析系统(北航公司，中国）；
[0094] GM-1800恒温冰冻切片机(sedo,英国）；
[0095] M0TICB5双目生物显微镜(麦克奥迪实业集团有限公司，中国）。
[0096] 药物
[0097]本发明实施例1制备的汤剂1(麦芽是40g)，实施例2制备的汤剂2(麦芽是20g)，比 较例1制备的汤剂3(无当归）和比较例2制备的汤剂4(无太子参），均浓缩至含生药浓度为 0.40g/ml，4°C保存，备用，使用时加热至36~39°C。
[0098] 羟基脲片，北京嘉林药业生产。
[0099] 动物
[0100] SD雌性大鼠，清洁级，90只，10月龄，重量250~280g，自由饮食、饮水，适应性饲养 一周。
[0101] 大鼠肾虚血亏模型的建立
[0102] 先用75%的酒精棉球擦洗鼠尾，再用干棉球擦干，剪去大鼠尾端0.25~0.30cm，每 隔Id放尾血10滴左右，并控制大鼠每天饲料量，通过饥饿(正常大鼠 Id摄入普通饲料量在15 ~20g，模型则给予9g)来加速模型的建立。同时，灌服羟基脲450mg/(kg · d)，连续2周。首次 放血前采集血液测定血红蛋白及红细胞数，放血2周后，再次采集血液测定血红蛋白及红细 胞数。肾虚血亏模型大鼠会出现体质量下降，精神萎靡，不活跃等症状，并有皮毛蓬松脱毛 现象。本次实验中，与造模前相较，造模后大鼠体质量明显下降(P<〇.01)，血红蛋白水平及 红细胞计数均明显下降（P<〇.01)。连续阴道上皮细胞涂片，观察阴道上皮细胞角质化情 况，以阴道上皮细胞角质化无明显周期性变化者视为大鼠月经周期紊乱，提示肾虚血亏月 经不调大鼠造模成功。见表1。
[0103] 表1大鼠体质量、血红蛋白及红细胞数变化
[0105] 与造模前比较，*Ρ<0·01。
[0106] 实验分组与给药
[0107] 将造模后大鼠随机分组，模型组11只，发明1组11只，发明2组11只，比较1组11只， 比较2组11只，另选取雌性SD大鼠11只空白对照组。发明1组给予前面调整生药浓度的实施 例1的汤剂1，发明2组给予前面调整生药浓度的实施例2的汤剂2,比较1组给予前面调整生 药浓度的比较例1的汤剂3，比较2组给予前面调整生药浓度的比较例g的汤剂4，2ml/200g体 重，模型组、空白对照组灌服同等容积的蒸馏水，连续4周。
[0108]大鼠血清雌二醇、孕酮水平检测
[0109] 在末次给药后，禁食24h，取血检测大鼠血清雌二醇、孕酮水平。采用放射免疫法检 测，按试剂盒说明操作检测。
[0110] 大鼠子宫组织形态学变化观察
[0111] 取大鼠子宫组织，用4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，常规制备组织切片，HE染色后， 在光学显微镜下观察子宫形态学变化。
[0112] 大鼠子宫内膜TGFW蛋白表达检测
[0113] 实验步骤（1)取子宫组织4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，制备4μπι组织切片。载玻片 经防脱片剂处理(APES); (2)切片常规脱蜡入水；（3)蒸馏水加 Η202至0.3%，室温30minn以 灭活内源性酶，蒸馏水洗涤；（4)滴加5%BSA封闭液，室温20minn。甩去多余液体，不洗；（5) 分别滴加兔抗鼠 TGFm抗体，37 °C 120minn。0.0 lmo 1/L PBS洗3minn X 3次；（6)TGFm 的标本 滴加生物素标记山羊抗大鼠 IgG抗体。37°C20minn。0.01 mol/UBS洗3min X 3次；（7)滴加试 剂 5六8(：，371€201^11。0.01111〇1/1^83洗5111丨11\4次；（8)048显色 ：使用048显色试剂盒。取11^蒸 馏水，加试剂盒中A、B、C试剂各1滴，混匀后加至切片。室温显色，镜下控制反应时间，一般5 至20min。蒸馏水洗涤；（9)苏木素轻度复染。脱水透明，封片，显微镜观察；（10)用MAIS医学 图像分析系统计算。每张切片随机取5个视野，在400倍视野下测光密度值，取其均值作为该 鼠的平均光密度值。
[0114] 统计学分析
[0115] 所有计量资料采用SPSS17.0统计软件进行处理，以&±s表示。组间比较，符合正态 性者，用单因素方差分析，两两比较方差齐者采用LSD法，方差不齐时，用秩和检验。
[0116] 结果
[0117] 本发明中药制剂对肾虚血亏大鼠血清雌二醇、孕酮水平的影响
[0118] 表1各组大鼠血清雌二醇及孕激素的水平
[0120]与模型组比较，< 0.05，本发明中药制剂与其他发明组比较，#P < 0.05
[0121] 本发明中药制剂对肾虚血亏大鼠子宫组织形态学的影响
[0122] 空白组大鼠子宫壁各层结构清晰，子宫内膜完整，无空泡样改变，子宫腔管径较 粗，内膜腺体丰富，腺体由单层柱状上皮构成，无明显增生。模型组子宫内膜变薄，有空泡样 改变，腔管径较狭窄，体积变小，内膜腺体管腔扩张，腺上皮变薄，部分见空泡样改变;肌层 变薄，可见少量炎症细胞浸润。本发明中药制剂低剂量组大鼠子宫内膜厚度较模型组有所 增加，腔管径稍扩大，腺体管腔亦扩张，腺体上皮变薄，腺体上皮核分裂较多，呈增生状态。 本发明中药制剂中剂量组和高剂量组子宫壁各层结构清晰，子宫内膜比较完整，单层柱状 上皮较模型组无明显增生；各层细胞未见变性及坏死；内膜腺体管腔扩张及腺上皮变薄现 象较模型组有减轻趋势。
[0123] 本发明中药制剂对肾虚血亏大鼠子宫内膜TGFW蛋白表达的影响
[0124] 表2大鼠子宫内膜TGFW蛋白表达平均光度值士 S)
[0126] 与模型组比较，P < 0.05，本发明中药制剂与其他发明组比较，#P < 0.05
[0127] 正常的月经周期中，子宫内膜雌激素受体的量呈周期性变化，雌孕激素通过与子 宫内膜细胞中特异的激素受体结合来调节月经周期。研究表明，在其他细胞因子的协同作 用下，TGFm能够调节子宫内膜功能，维持子宫内膜组织内环境的稳定;能显著提高胶原、纤 黏连蛋白纤维表达及细胞与基质黏附，促进内皮细胞黏附具有一定作用；可使内膜基质细 胞生长分化，在低浓度时可促进上皮细胞DNA的合成；可以上调MMPs的表达，促进细胞外基 质黏附蛋白和糖蛋白等成分的聚集，有利于细胞的转移及黏附，刺激多种血管生成因子的 产生，促进新生血管形成。
[0128] 本发明中药制剂具有兴奋骨髓合成正铁血红素，使多能干细胞向红系分化，刺激 红细胞的生成，具有养血作用;本发明中药制剂与已烯雌酚具有相似的作用效果，可能通过 兴奋肾上腺皮质而发挥作用;本发明中药制剂能使雄激素致不孕大鼠模型子宫内膜增厚， 腺体数目增多，肌层增厚，其作用机制可能与子宫内膜及肌层TGFi31蛋白表达有关;本发明 中药制剂有雌激素样作用，具有促进子宫内膜修复，腺体数目增多，肌层增厚，能够调节子 宫内膜分泌机能不足的现象。
[0129] 通过本发明中药制剂研究，其有很好的作用，通过加减君药，我们发现其作用效果 明显降低，因此，间接说明本发明中药制剂组方配伍得当。
[0130] 临床研究
[0131] 诊断标准
[0132] 参照《中医妇科学》(第五版)和《中药新药的临床研究指导原则》制定:符合月经不 调标准;证候诊断符合冲任虚寒，瘀血阻滞，临床表现为经期或经后小腹冷痛，喜热敷，少腹 胀痛，急迫不舒，或刺痛，拒按，经色黯淡或有瘀块，块下痛止，或出血淋漓量少，或见入暮发 热，手心烦热，口唇干燥，苔白润或淡白，脉沉涩或细弱。
[0133] 纳入标准
[0134] 新产后12个月以内的妇女，年龄20~40岁之间，均为既往月经规律正常，未服用其 他药物，未行刮宫术等。
[0135] 排除标准
[0136] 中医辨证不属于冲任虚寒、瘀血阻滞的患者；生殖器官器质性病变引起的月经不 调者:合并有心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者;过敏体质或对多种药 物过敏者。
[0137] 一般资料
[0138] 符合上述标准的患者82例，年龄20~40岁，平均28.1 ± 5.84岁，病程3个月~1年， 平均6.82± 1.24月，将患者随机分为两组，每组41人，两组患者在年龄、病程、病势、基本情 况等无统计学差异。
[0139] 治疗方案
[0140] 治疗组:给与本发明实施例2制备的汤剂2，100ml/次，2次/日，温服。
[0141] 对照组:给与加味消遥丸，购自北京同仁堂药店，10g/袋，1袋/次，2次/日，温水送 服。
[0142] 服药期间，停服一切留体类激素，并禁服辛燥生冷之食。
[0143] 观察指标
[0144] 临床疗效标准参照《中药新药的临床研究指导原则》制定。①单项疗效判定痊愈： 治疗后单项异常恢复正常，并持续3个月经周期以上;好转:治疗后单项异常基本恢复正常； 但不能持续3个月；无效：治疗后单项异常无明显改善。②总疗效判定痊愈：治疗后月经经 期、月经周期恢复正常，经量、经质均正常；并持续3个月经周期以上；好转：治疗后月经经 期、月经周期恢复正常，经量、经质基本正常;但不能持续3个月或四项指标中有两项以上正 常;有效:治疗后月经经期、月经周期、经质、经量四项指标中有一至两项恢复正常;无效:治 疗后经期、周期、经质、经质、经量均无改善。
[0145] 结果
[0146] 一般情况
[0147] 两组患者在服药期间，均未出现过敏等不良反应，无脱失病例。
[0148] 单个症状临床疗效表
[0153] 经统计学分析，不论是单一症状还是总有效率比较，本发明中药制剂均优于阳性 对照药物，*P <0.05。
[0154] 总疗效评价
[0155] 表5总疗效评价
[0157]经统计学分析，本发明中药制剂总有效率优于对照药物，p<0.05。
[0158] 通过本发明中药制剂临床研究发现，其对于产后月经不调症状的改善具有十分显 著的作用，能够调经血、复周期，并且效果显著优于目前市场上常用药物，因此说明本发明 中药制剂具有十分好的作用，适用于临床推广。
[0159] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任 何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等 效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所 作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
【主权项】
1. 一种用于产后月经不调的中药制剂，其特征在于:原料药包括全当归、赤芍、白芍、太 子参、龙眼肉、益母草、半楓荷、阴行草、路路通、香附、泽兰、鹿角霜、桑螵蛸、制鳖甲、银柴 胡、陈皮、芡实、炒山药、焦神曲、焦山楂和生麦芽。2. 如权利要求1所述的用于产后月经不调的中药制剂，其特征在于：对于断奶期的产 妇，所述中药制剂中各原料药材的重量分别具体为全当归15g、赤芍15g、白芍30g、太子参 158、龙眼肉128、益母草158、半楓荷158、阴行草1(^、路路通158、香附158、泽兰188、鹿角霜 15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡实15g、炒山药30g、焦神曲15g、焦山楂 15g、生麦芽20~30g。3. 如权利要求1所述的用于产后月经不调的中药制剂，其特征在于：对于哺乳期的产 妇，所述中药制剂中各原料药材的重量分别具体为全当归15g、赤芍15g、白芍30g、太子参 158、龙眼肉128、益母草158、半楓荷158、阴行草1(^、路路通158、香附158、泽兰188、鹿角霜 15g、桑螵蛸15g、制鳖甲20g、银柴胡10g、陈皮15g、芡实15g、炒山药30g、焦神曲15g、焦山楂 15g、生麦芽40~60g。4. 如权利要求1至3所述的用于产后月经不调的中药制剂，其特征在于:所述中药制剂 采用煎煮原料药材的方式获得汤剂。5. 权利要求1至4所述中药制剂的制备方法，其特征在于:抓取各原料药材，放入煎药容 器中，加水l〇〇〇ml，先用武火将水烧开，随后改用文火煎煮1小时，用纱布过滤，滤渣再次放 入煎药容器中，加水500ml，先用武火烧开水，再用文火煎煮1小时，再次用纱布过滤，两次过 滤的滤液收集在一起，在煎煮容器中进一步用文火煎煮至部分水去除，获得生药浓度lg/ml 的汤药。
【文档编号】A61K36/8998GK105833129SQ201610401898
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年6月1日
【发明人】苗传慧
【申请人】苗传慧