一种米屈肼注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明属药物制剂领域，具体涉及一种米屈肼注射液及其制备方法，每1000ml该米屈肼注射液中包括如下重量的组分：米屈肼二水合物80～120g、金属离子络合剂0.1～0.3g和注射用水，并调节pH值至6.0?8.0，其中金属离子络合剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠一种或两种；其制备工艺为：称取处方量金属离子络合剂，搅匀溶解，加入处方量米屈肼二水合物，搅拌溶解，调节pH在适宜范围，活性炭吸附除热原后，脱炭，精滤，灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，灭菌即得。本发明所制备的米屈肼注射液无菌保证水平较高，长期稳定性好，用药安全性高，适于规模化大生产。
【专利说明】
一种米屈肼注射液及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属药物制剂领域，具体涉及一种米屈肼注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 米屈肼注射液由拉脱维亚JSC Grindeks公司研究开发，为新型氧化抑制剂，其 注射液的主要适应症有:心血管疾病-稳定性心绞痛，慢性心力衰竭，心肌病，功能性心血管 系统故障；急性和慢性局部缺血发作；高负荷生理和心理情绪下工作能力降低；脑血管疾 病、脑部损伤和脑炎后的恢复期;酒精戒断症状。
[0003] 米屈肼注射液目前在国内暂无上市，有文献报道的其主要制备工艺有以下几种：
[0004] (1)专利CN 101152171A公开的一种米屈肼注射液的制备方法为:称取处方量的米 屈肼二水合物及注射用水，搅拌溶解后，经〇. 22um微孔滤膜过滤除菌，再经末端过滤后，灌 装，密封即得；
[0005] (2)专利CN 101530388A公开的一种米屈肼注射液的制备方法为:称取处方量的米 屈肼二水合物、磷酸盐缓冲液及注射用水，搅拌溶解，以活性炭吸附除热原，调节药液的pH 在7 ? 0-8 ? 5之间，分别依次以0 ? 45um、0 ? 22um微孔滤膜脱炭、精滤，灌装于5ml西林瓶中，加 塞、乳盖密封，以121°C灭菌20min即得。
[0006] 以上制备方法中存在如下问题:①使用活性炭除热原后，以酸或碱调节料液的pH， 无法保证酸碱pH调节剂中携带的热原对最终成品的影响;②经本研究人员大量实验发现， 药液中存在的一些金属离子可催化米屈肼的水解反应，致使灭菌过程及长期放置过程中， 药物极易分解，杂质升高，严重影响药物用药的安全性及有效性，现有技术均未解决该问 题，本研究针对此问题进行了创新性研究。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术的不足，本发明所采用的技术方案为：
[0008] 每1000ml米屈肼注射液中包括如下重量的组分： 米屈肼二水合物 80~1:2% 金属离子络合剂 ：0.1~0.3.g
[0009] pH调节剂 适量调节_值至6.0-8.0 注射用水 加至lOOOnal
[0010] 其中，金属离子络合剂包括依地酸二钠、依地酸钙钠一种或两种。
[0011] pH调节剂为盐酸、枸橼酸、苹果酸或氢氧化钠中的一种或几种。
[0012] 该米屈肼注射液的制备方法具体为：
[0013] ①称取处方量金属离子络合剂加至80%处方量注射用水中搅匀，调节药液的pH于 适宜范围，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0014] ②药液A中加注射用水定容至全量，混合均匀，以活性炭吸附除热原，得药液B;
[0015] ③药液B分别依次经微孔滤膜脱炭、精滤，得中间体；
[0016] ④所得上述中间体检测合格后，灌装于无色安瓿瓶中，充氮熔封，高压蒸汽灭菌即 得。
[0017] 步骤②中活性炭用量为配液量的0.06 %~0.1 %，优选为0.1 % ;吸附时间为 20min〇
[0018] 步骤①中金属离子络合剂在米屈肼二水合物加入之前投料。
[0019] 优选的，一种米屈肼注射液包括如下重量的组分组成： 米屈肼二水合物 100g 依地酸二钠 〇.2g
[0020] 10%盐酸 适量调节pll至7.0 注射用水 加至1000m]
[0021] 制备方法包括以下步骤：
[0022] ①称取处方量依地酸二钠加至80 %处方量注射用水中，搅拌溶解，以10 %盐酸调 节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0023] ②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B;
[0024] ③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0025]④中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min即得。
[0026] 优选的，一种米屈肼注射液包括如下重量的组分组成： 米屈肼二水合物 80g 依地酸钙钠 ：〇.lg
[0027] 10%枸橼酸 适量调节pH至6.0 注射用水 加至1000ml
[0028]制备方法包括以下步骤：
[0029]①称取处方量依地酸钙钠加至80 %处方量注射用水中，搅拌溶解，以10 %枸橼酸 调节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0030]②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.6% (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B;
[0031 ]③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0032]④中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min〇
[0033]优选的，一种米屈肼注射液包括如下重量的组分组成： 米屈肼二水合物 l2〇g 依地酸二钠、依地酸钙钠 0.3g
[0034] 10%苹果酸、氢氧化钠 适量调节pH至8.0 注射用水 加至lOOOral
[0035]制备方法包括以下步骤：
[0036]①称取处方量依地酸二钠、依地酸钙钠加至80%处方量注射用水中，搅拌溶解，以 10 %盐酸调节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0037]②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.08% (g/100ml)活性炭吸 附20min除热原，得药液B;
[0038] ③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0039] ④中间体检测合格后，灌装于10ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭 菌15min即得。
[0040] 本发明的有益效果有:①处方中使用金属离子络合剂络合药液中的金属离子，避 免了金属离子对主药的分解催化作用，减少了主药米屈肼的水解，降低杂质水平，用药安全 性极高，适于临床用药;②制备过程中，金属离子络合剂加入注射用水中溶解后，先络合水 及pH调节剂中携带的金属离子，随后再加入米屈肼原料，搅拌溶解，此措施可有效避免水及 pH调节剂中携带的金属离子对米屈肼水解的催化作用，减少其水解，降低杂质水平。
【具体实施方式】
[0041] 下面结合实施例和对比例对本发明进行详细的描述。以下实施例均是对本发明的 一种详细说明而非是对本发明的限制。
[0042] 实施例1
[0043] (1)处方 米屈肼二水合物 100g 依地酸二钠 0.2g
[0044] 10%盐酸 适量调节pi-I至7.0 注射用水 加至1000ml
[0045] (2)制备工艺
[0046] ①称取处方量依地酸二钠加至80 %处方量注射用水中，搅拌溶解，以10 %盐酸调 节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0047] ②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B;
[0048] ③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0049] ④中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min即得。
[0050] 实施例2
[0051] ⑴处方 米屈肼二水含物8% 依地酸钙钠 （H
[0052] 10%枸橼酸 适量调节pH'至C0 注射用水 加至1000ml
[0053] (2)制备工艺
[0054]①称取处方量依地酸钙钠加至80 %处方量注射用水中，搅拌溶解，以10 %枸橼酸 调节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0055] ②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.6% (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B;
[0056] ③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0057]④中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min即得。
[0058] 实施例3
[0059] (1)处方 米屈肼二水合物 120g 依地酸二钠、依地酸钙钠 0.3:g
[0060] 10%苹果酸、氢氧化钠 适量调节pH至8.0 注射用水 加至1000ml
[0061 ] (2)制备工艺
[0062]①称取处方量依地酸二钠、依地酸钙钠加至80%处方量注射用水中，搅拌溶解，以 10 %盐酸调节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A;
[0063]②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.08% (g/100ml)活性炭吸 附20min除热原，得药液B;
[0064] ③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0065] ④中间体检测合格后，灌装于10ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭 菌15min即得。
[0066] 对比例1(该试验处方中未使用金属离子络合剂）
[0067] (1)处方
[0068] 米屈肼二水合物 100g
[0069] 10 %盐酸 适量调节pH至7.0
[0070] 注射用水 加至1000ml
[0071] (2)制备工艺
[0072]①称取处方量80 %注射用水，以10 %盐酸调节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶 解得药液A;
[0073] ②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B;
[0074] ③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0075] ④中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min即得。
[0076] 对比例2(该实验中金属离子络合剂的加入顺序与本专利保护的顺序不一致）
[0077] (1)处方 米屈肼二水合物 l〇〇g 依地酸二钠 0.2g
[0078] 10%盐酸 适量调节pH至7,0 注射用水 加 :至1000ml
[0079] (2)制备工艺
[0080]①称取处方量米屈肼二水合物加至80 %处方量注射用水中，搅拌溶解，以10%盐 酸调节pH值，加入依地酸二钠，搅拌溶解得药液A;
[0081 ]②药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.1 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B;
[0082]③药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体；
[0083]④中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min即得
[0084] 实施例1-3及对比例1-20月及长期18月检测结果对比表
[0086] 试验结果讨论：
[0087]①由实施例1-3试验样品0月、长期18月检测结果可知，本发明参数范围内的样品 各项指标均符合规定，且无体外红细胞溶血性及豚鼠致敏性，长期放置稳定性高，有关物质 无明显变化；
[0088]②由实施例1与对比例1-2试验样品0月、长期18月检测结果可知，处方中使用金属 离子络合剂可络合药液中的金属离子，避免金属离子对主药米屈肼水解的催化作用，降低 一些溶血及致敏性杂质的产生，用药安全性提高、风险降低;如金属离子络合剂的投料顺序 不恰当，则注射用水及pH调节剂中携带的一些金属离子会催化米屈肼的水解，导致杂质增 多，用药安全性及有效性降低。
【主权项】
1. 一种米屈肼注射液，其特征在于，每1000ml所述注射液中包括如下重量组分： 米屈肼二水合物 80~120g 金属离子络合剂 0.1~0.3g 〇 pH调节剂 调节pH值至6.0-8.0 注射用水 加至ΙΟΟΟη?2. 根据权利要求1所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，所述金属离子络合剂为依地 酸二钠、依地酸钙钠中一种或两种。3. 根据权利要求1所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸、枸橼 酸、苹果酸或氢氧化钠中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，制备方法包括以下步骤： ① 称取处方量金属离子络合剂加至80%处方量注射用水中搅匀，调节药液的pH于适宜 范围，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A; ② 药液A中加注射用水定容至全量，混合均匀，以活性炭吸附除热原，得药液B; ③ 药液B分别依次经微孔滤膜脱炭、精滤，得中间体； ④ 所得上述中间体检测合格后，灌装于无色安瓿瓶中，充氮熔封，高压蒸汽灭菌即得。5. 根据权利要求4所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，所述活性炭用量为配液量的 0 · 06%~0 · 1 %，吸附时间为20min。6. 根据权利要求4所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，所述金属离子络合剂在米屈 肼二水合物加入之前投料。7. 根据权利要求5所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，优选活性炭用量为配液量的 0.1%〇8. 根据权利要求1所述的一种米屈肼注射液，其特征在于， 所述注射液包括如下重量的组分组成： 米屈肼二水合物 100g 依地酸二钠 〇.2g 10%盐酸 适量调节pH至7.0 注射用水 加至1000ml 制备方法包括以下步骤： ① 称取处方量依地酸二钠加至80 %处方量注射用水中，搅拌溶解，以10 %盐酸调节pH 值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A; ② 药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.1 % (g /10 0 m 1)活性炭吸附 20min除热原，得药液B; ③ 药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体； ④ 中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121 °C高压蒸汽灭菌 15min即得。9. 根据权利要求1所述的一种米屈肼注射液，其特征在于，所述注射液包括如下重量的 组分组成： 米屈肼二水合物 ：80g 依地酸钙钠 O.lg 10%枸橼酸 适量调节pH至6.0 注射用水 加至lOOOmi 制备方法包括以下步骤： ① 称取处方量依地酸钙钠加至80%处方量注射用水中，搅拌溶解，以10 %枸橼酸调节 pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A; ② 药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.6 % (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B; ③ 药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体； ④ 中间体检测合格后，灌装于5ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121 °C高压蒸汽灭菌 15min〇10.根据权利要求1所述的一种米屈肼注射液，其特征在于： 所述注射液包括如下重量的组分组成： 米屈肼二水合物 120g' 依地酸二钠、依地酸钙钠 ：0.:3g 10%苹果酸、氢氧化钠 适量调节pH至8.0 注射用水 加至1,000ml 制备方法包括以下步骤： ① 称取处方量依地酸二钠、依地酸钙钠加至80%处方量注射用水中，搅拌溶解，以10% 盐酸调节pH值，加入米屈肼二水合物，搅拌溶解得药液A; ② 药液A加注射用水定容至全量，混合均匀，以配液量0.08% (g/100ml)活性炭吸附 20min除热原，得药液B; ③ 药液B分别经微孔滤膜脱炭、精滤，即得中间体； ④ 中间体检测合格后，灌装于l〇ml无色安瓿瓶中，充氮熔封，以121°C高压蒸汽灭菌 15min即得。
【文档编号】A61K31/205GK105853349SQ201610283393
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】张颖, 杨春芬, 李鹏, 赫红, 张作平
【申请人】济南康和医药科技有限公司