用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物组合物及其应用
【专利摘要】本发明涉及一种用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物组合物及其应用。所述药物组合物由作为主要活性成分的抗血管内皮生长因子单克隆抗体(抗?VEGF单抗)与包括纳米紫杉醇、透明质酸、组织纤溶酶原激活物和壳聚糖中的一种或几种的其他活性成分组合而成。该药物组合物的作用效果并不是其中几种活性成分作用效果的简单叠加，而是彼此之间存在着一定的协同作用。将该药物组合物用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液，可以使胸膜发生黏连，有效控制恶性肿瘤造成的胸腔积液，在杀死肿瘤细胞的同时，有效地避免了其他胸腔积液治疗方法的弊端。
【专利说明】
用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物组合物及其应用
技术领域
[0001] 本发明涉及生物制药技术领域，涉及一种用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液及粘 连的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 恶性胸腔积液是恶性肿瘤累及胸膜，或是发生胸膜转移所致。它是癌症晚期常见 的并发症，治疗难度大，预后较差。其形成的主要机制有:肿瘤直接侵犯和伴随炎症使毛细 血管内皮细胞受损，通透性增加;肿瘤压迫肺不张导致胸膜腔内负压增加;晚期低蛋白血症 引起胸腔膨胀压降低或回流血管、淋巴管内肿瘤栓塞与转移均会导致胸腔积液产生。约有 一半以上的癌症患者晚期出现胸腔积液。大量胸腔积液可引起胸痛，咳嗽，呼吸困难等，影 响病人生存质量，治疗不及时可危及生命。因此我们治疗恶性胸腔积液的主要目的是缓解 症状，有效的清除胸腔积液并防止它的再次蓄积，改善患者的生存质量，延长生存时间。目 前，恶性胸腔积液治疗的方法较多，但是没有标准的治疗方法，总体疗效有限。由于其预后 不佳，临床上多以姑息治疗手段为主。常见的方法有胸腔穿刺术，胸腔置管引流术，化学胸 膜固定术及胸腔内注药等。
[0003] 最初的胸腔穿刺术具有诊断和治疗的双重角色，并且能将有效和无效的患者分离 出来。患者不能耐受有创操作，或者患者由于合并其他疾病，生存期小于30天的，反复的胸 腔穿刺术，对于减轻疼痛及呼吸困难起到很好的治疗作用。但是多次反复胸腔穿刺术可诱 导局部细胞因子和纤维蛋白的生成，影响将来症状的缓解。很多临床研究试图寻找可用于 胸膜固定术的最佳药物，但是理想的药物仍存在争议。常用的硬化剂有滑石粉，博来霉素， 四环素等。尽管滑石粉治疗的研究众多，但对于其安全性及有效性仍有疑问。
[0004] 胸腔置管引流术可以用于治疗复发性胸腔积液及有明显症状的患者。特别适用于 存在肺萎陷不适宜进行胸腔穿刺术的患者。但是它的缺点是管径细，引流不畅，阻塞引流 口，有的甚至引流管脱落，长期留置还将导致大量蛋白质丢失。
[0005] 胸膜固定术使得脏层胸膜及壁层胸膜之间产生炎症反应，发生纤维性粘连，理论 上达到永久性消除积液的目的。是较常见的恶性胸腔积液的治疗方法。很多临床研究试图 寻找可用于胸膜固定术的最佳药物，但是理想的药物仍存在争议。
[0006] 胸腔内注药治疗恶性胸腔积液是临床中常用的治疗方法。一方面可以杀伤肿瘤细 胞，起到抗肿瘤作用；另一方面可以使胸膜发生黏连反应，达到控制胸腔积液的目的。然而， 化疗药物的抗肿瘤作用并不能长期控制胸腔积液，而且由于它的毒副作用较多，常见的副 反应有恶心，呕吐，骨髓抑制等，晚期的患者不容易耐受，有的患者还会出现多重耐药的现 象，所以这也限制了它的进一步应用。近年来国内外均在尝试化疗药物与其他治疗方法的 联合应用，提高治疗效果的同时，并能减轻毒副反应。但目前尚未有特别适合临床推广的治 疗方式的报道。
[0007] 可以看出，现有的治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的方法和药物都不尽如人意，即 便是临床中常用的胸腔内注药也不能长期控制胸腔积液，而且毒副作用大。因此，本领域迫 切需要能有效治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物或治疗方法。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种用于治疗恶性 肿瘤造成的胸腔积液的药物组合物及其应用。该药物组合物能够有效控制恶性肿瘤造成的 胸腔积液，且毒副作用较小。
[0009] 为此，本发明第一方面提供了一种用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物组合 物，其包括作为主要活性成分的抗血管内皮生长因子单克隆抗体(抗-VEGF单抗）。
[0010] 根据本发明，所述药物组合物中还含有其他活性成分，所述其他活性成分包括纳 米紫杉醇、透明质酸、组织纤溶酶原激活物和壳聚糖中的一种或几种。
[0011] 现有技术中，血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成过程中起着关键作用，并 已成为抗肿瘤治疗的重要靶点。抗血管内皮生长因子单克隆抗体(又名贝伐单抗)是一种重 组的人类单克隆IgGl抗体，通过体内、体外检测系统证实其通过与VEGF结合并阻断其生物 学活性而起作用，其治疗肿瘤具有良好的效果。目前，FDA已批准贝伐单抗用于转移性结直 肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌的一线治疗。除此之外，贝伐单抗 在肝癌、胃癌、食管癌等其他恶性肿瘤的应用也取得令人鼓舞的结果。另有研究探讨了贝伐 单抗对转化生长因子P(TGF-P)或多西环素((1〇17〇7(：1;[116,0017)所诱导的胸腔积液增多和 胸膜粘连作用的影响，结果表明，贝伐单抗可显著抑制了TGF-β或Doxy所诱导的胸膜粘连， 但是对胸腔积液量以及胸腔积液中白细胞数、蛋白量和乳酸脱氢酶(LDH)水平却没有明显 影响。
[0012] 纳米紫杉醇属于新近开发的新辅剂型紫杉醇，目前已有的研究证明该药较传统紫 杉醇类药物具有疗效高、毒性低的优势。它是一种新型抗微管药物，通过促进微管蛋白二聚 体聚合抑制解聚，保持微管稳定，抑制正常微管网络的再结合，影响细胞间期和有丝分裂。 紫杉醇诱导细胞周期中微管异常排列或成"捆状"，并在有丝分裂中形成多个微体而发挥抗 肿瘤细胞作用。
[0013] 透明质酸是一种天然线性多糖，具有无毒性、无免疫原性、无致炎性、生物相容性 好和生物可降解等优点，同时因其可以和肿瘤细胞表面特异性表达的CD44、透明质酸介导 的能动性受体等受体结合，使得其在抗肿瘤药物递送领域得到了广泛的应用。
[0014] 组织纤溶酶原激活物（tPA)是一种单链糖蛋白，主要由血管内皮细胞合成、分泌、 不断释放入血液，广泛存在于机体的各种组织内，肝脏是组织纤溶酶原激活物灭活的主要 场所。它对纤维蛋白有高度的亲和力，然后将酪氨酸纤溶酶原形成纤溶酶，降解纤维蛋白 (原）和部分凝血因子，是纤溶系统的关键物质。组织纤溶酶原激活物是一种新的将纤溶酶 原激活成纤溶酶的药物。
[0015] 壳聚糖具有激活机体系统、介导机体系统的系列生物学效应和提高吞噬细胞的系 统功能。巨噬细胞表面存在着细菌多糖的受体，而壳聚糖作为细菌多糖的类似物，能刺激巨 噬细胞活化，产生如下反应:促进其吞噬功能，增强它在其它免疫应答中的协同效应，从而 实现机体对T细胞、NK细胞和B细胞的调节，介导机体的细胞免疫应答和体液免疫应答。因 此，壳聚糖具有对机体的免疫调节作用。癌症患者服用壳聚糖后，可激活体内具有免疫功能 的淋巴细胞，使其能分辨正常细胞和癌细胞，并杀死癌细胞。
[0016] 本发明人经过大量实验研究发现，将VEGF单抗与包括纳米紫杉醇、透明质酸、组织 纤溶酶原激活物和壳聚糖中的一种或几种的其他活性成分联合使用，可以使胸膜发生黏 连，有效控制恶性肿瘤造成的胸腔积液，在杀死肿瘤细胞的同时，有效地避免了其他胸腔积 液治疗方法的弊端。
[0017] 本发明中所述其他活性成分为相对于主要活性成分VEGF单抗而言的活性成分，可 以理解为辅助活性成分。
[0018] 根据本发明，以药物组合物的总重量计，所述药物组合物中各组分的含量如下： 抗血管内皮生长因子单克隆抗体 30wl%-80wt%; 纳米紫杉醇 0-40νν?%;
[0019] 透明质酸 0-2()wt%; 组织纤溶酶原激活物 0-20 wt%; 壳聚糖 0-20wt%。
[0020] 在本发明的一些优选的实施例中，在所述药物组合物中，以药物组合物的总重量 计，抗血管内皮生长因子单克隆抗体的含量为40wt %_80wt %，优选为40wt %_60wt %。
[0021] 本发明对所述抗血管内皮生长因子单克隆抗体的来源没有特别的限制，例如，所 述抗血管内皮生长因子单克隆抗体可以为市售抗血管内皮生长因子单克隆抗体。
[0022] 在本发明的一些优选的实施例中，在所述药物组合物中，以药物组合物的总重量 计，纳米紫杉醇的含量为30wt%_40wt%，优选为35wt%_40wt%。
[0023]本发明对所述纳米紫杉醇的来源没有特别的限制，例如，所述纳米紫杉醇可以为 市售纳米紫杉醇。
[0024] 在本发明的一些优选的实施例中，在所述药物组合物中，以药物组合物的总重量 计，透明质酸的含量为1 〇wt % _20wt %，优选为15wt % _20wt %。
[0025] 本发明对所述透明质酸的来源没有特别的限制，例如，所述透明质酸可以为市售 透明质酸。
[0026] 在本发明的一些优选的实施例中，在所述药物组合物中，以药物组合物的总重量 计，组织纤溶酶原激活物的含量为1 〇wt %-20wt %，优选为15wt %-20wt %。
[0027] 在本发明的一些优选的实施例中，在所述药物组合物中，以药物组合物的总重量 计，壳聚糖的含量为l〇wt%-20wt%，优选为15wt%-20wt%。
[0028] 本发明对所述壳聚糖的来源没有特别的限制，例如，所述壳聚糖可以为市售壳聚 糖。
[0029] 本发明第二方面提供了一种根据本发明第一方面所述的药物组合物在用于制备 治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物中的应用。
[0030] 本发明将VEGF单抗与包括纳米紫杉醇、透明质酸、组织纤溶酶原激活物和壳聚糖 中的一种或几种的其他活性成分组合构成一种用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物 组合物。据本发明人研究，该药物组合物的作用效果并不是其中几种活性成分作用效果的 简单叠加，而是彼此之间存在着一定的协同作用。将该药物组合物用于治疗恶性肿瘤造成 的胸腔积液，可以使胸膜发生黏连，有效控制恶性肿瘤造成的胸腔积液，在杀死肿瘤细胞的 同时，有效地避免了其他胸腔积液治疗方法的弊端。
【具体实施方式】
[0031]为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅 起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常 按照常规实验方法进行。
[0032] 实施例：
[0033] 对比例1-6和实施例1-10:
[0034]选取癌症所致胸腔积液中等量以上的112只新西兰雄性大白兔(体重1.5-2.0kg)， 随机分为16组，每组7只，各组分别用于对比例1-6和实施例1-10的实验。
[0035] 在各对比例及实施例中对实验用兔施用的药物组合物(或药物）、药物组合物各活 性成分比例及治疗后胸腔积液量的情况如表1所示。其中药物组合物中各成分均可商购得 到。
[0036] 实验过程如下：在给每只实验大白兔局部麻醉后置入胸腔内引流管，将原有胸腔 积液引流后，按分组分别将如表1所示的各药物组合物(或药物)按l〇mg/kg的量用0.9%氯 化钠注射液15ml稀释后注入每只实验大白兔胸腔内。用输液栗准确控制滴注给药速度和时 间，滴注速度为lml/min，滴注时间为15min，注药后关闭引流管。在注药后的24h、48h、72h分 别通过胸腔内引流管抽取胸腔积液并计量。
[0037]胸腔注射药物组合物(或药物)24h、48h、7 2h后所产生的胸腔积液量和总量在对照 实施例和实施例中的差异有统计学意义(P〈〇. 05，见表1)。
[0038]表1:对实验用兔施用的药物组合物、其中各活性成分比例及实验结果
[0039]
[0041] 参照世界卫生组织(WHO)疗效标准。显效(CR):治疗后胸水完全消失并维持1个月 以上者;有效(PR):治疗后胸水明显减少并维持1个月以上者;无效(NC):经胸水引流，2次注 药后胸水仍不能控制或症状加重者。总有效率=(CR+PR)/总例数X 100%。
[0042] 上述实验结果证明，本发明的药物组合物对于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液具有 良好的疗效，并且药物组合物中各成分之间具有协同效应。将该药物组合物用于治疗恶性 肿瘤造成的胸腔积液，可以使胸膜发生黏连，有效控制恶性肿瘤造成的胸腔积液，在杀死肿 瘤细胞的同时，有效地避免了其他胸腔积液治疗方法的弊端。
[0043]应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何 限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性 和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出 修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉 及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发 明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。
【主权项】
1. 一种用于治疗恶性肿瘤造成的胸腔积液的药物组合物，其包括作为活性成分的抗血 管内皮生长因子单克隆抗体。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有其他活性 成分，所述其他活性成分包括纳米紫杉醇、透明质酸、组织纤溶酶原激活物和壳聚糖中的一 种或几种。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，以药物组合物的总重量计，所述药 物组合物中各组分的含量如下： 抗血管内皮生长因子单克隆抗体 30wt%-80wt%; 纳米紫杉醇 0-40wt%; 透明质酸 0-20wt%; 组织纤溶酶原激活物 0-20wt%; 壳聚糖 0-20 wt%。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物中，以药物组合 物的总重量计，抗血管内皮生长因子单克隆抗体的含量为40wt % -80wt %，优选为40wt % -60wt% 〇5. 根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物中，以药物组 合物的总重量计，纳米紫杉醇的含量为30wt % -40wt %，优选为35wt % -40wt %。6. 根据权利要求3-5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物 中，以药物组合物的总重量计，透明质酸的含量为l〇wt%-20wt%，优选为15wt%-20wt%。7. 根据权利要求3-6中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物 中，以药物组合物的总重量计，组织纤溶酶原激活物的含量为l〇wt %-20wt %，优选为 15wt%-20wt% 〇8. 根据权利要求3-7中任意一项所述的药物组合物，其特征在于，在所述药物组合物 中，以药物组合物的总重量计，壳聚糖的含量为10wt%-20wt%，优选为15wt%-20wt%。9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的药物组合物在用于制备治疗恶性肿瘤造成的胸 腔积液的药物中的应用。
【文档编号】A61K39/395GK106039309SQ201610509632
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2016年6月30日
【发明人】杜楠, 李晓松, 付艳
【申请人】中国人民解放军总医院第附属医院, 中国人民解放军总医院第一附属医院