益气活血药物在制备缓慢性心率失常药物中的应用
【专利摘要】本发明公开了一种益气活血的药物在制备缓慢性心率失常药物中的应用。所述益气活血的药物的原料药组成为：黄芪100?150重量份、党参80?120重量份、丹参60?100重量份、葛根60?100重量份、淫羊藿60?100重量份山楂60?100重量份、地黄40?80重量份、当归40?80重量份、黄连40?80重量份、醋延胡索40?80重量份、灵芝40?80重量份、人参20?30重量份、炙甘草20?30重量份。药效学试验研究发现本发明所述益气活血的药物具有明确的血管舒张作用，对氮自由基、羟自由基和氮氧自由基也都有明显的清除作用。本发明所述的药物能提高缓慢性心律失常患者平静心率、24小时总心搏数、最快心率、最慢心率及平均心率，应用随机对照研究表明本发明实施例1本发明实施例1对缓慢性心律失常有肯定的疗效。
【专利说明】
益气活血药物在制备缓慢性心率失常药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于中药应用领域，具体涉及一种益气活血药物在制备缓慢性心率失常药 物中的应用。
【背景技术】
[0002] 心律失常(arrhythmia)是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的 传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和(或)传导障碍导致心脏搏动的频 率和(或)节律异常。心率失常的类型包括窦性心动过速、窦性心律过缓、窦性停搏、窦房传 导阻滞、病态窦房结综合征等，不同类型的心率失常在用药等治疗方案上是不同的。
[0003] 缓慢性心律失常是心血管系统疾病中的常见病证之一，主要包括窦性心动过缓、 房室传导阻滞、病态窦房结综合征，以持久的脉搏缓慢为主，并伴有心悸、胸闷、气短乏力、 头晕等为特征，严重者可出现晕厥、心力衰竭、心源性休克、阿一斯氏综合征(ASS，Adams-Stokes Syndrome)发作、甚至碎死。正常心脏的激动起源于窦房结(为正常起搏点），若窦房 结的激动不能按正常频率规律地发生或不能正常向外传导，则发生窦房结功能障:从而心 率下降，心搏量减少，血液供应不足，导致心脑缺血而发病。现代医学对其发病机制和治疗 方法进行了积极的探讨，认为绝大部分患者需要药物治疗，少数患者需人工心脏起搏治疗。 现代西医学应用氨茶碱、异丙肾上腺素、阿托品、麻黄碱等药物及安装起搏器，临床疗效显 著，但由于上述药物各有其副作用、患者顺从性差，不宜长期使用。起搏治疗由于技术和设 备要求高、价格昂贵，尚不能普及。而症状较轻、病情发展较缓慢者，亦不列为首选疗法。
[0004] 专利号为20101021256.8,发明名称为"一种益气活血的药物组合物及其制备方法 检测方法和用途"的发明专利公开了一种具有益气活血作用的药物，该药物具有扶正固本， 益气活血，行脉止痛的作用，主要用于气虚血瘀型冠心病、冠心病心绞痛、心肌梗塞及合并 尚血脂、尚血糖等证候。
[0005] 本发明在前述发明专利的基础上继续对该药物的治疗缓慢性心率失常药效作用 进行了深入研究。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种益气活血药物在制备缓慢性心率失常药物中的应用。
[0007] 本发明的技术方案如下：
[0008] 本发明药物的原料药组成为:具体如下：
[0009] 本发明药物的原料药组成为：
[0010] 黄芪100-150重量份，党参80-120重量份，丹参60-100重量份，葛根60-100重量份， 淫羊藿60-100重量份，山楂60-100重量份，地黄40-80重量份，当归40-80重量份，黄连40-80 重量份，醋延胡索40-80重量份，灵芝40-80重量份，人参20-30重量份，炙甘草20-30重量份。 [0011]优选的，本发明药物的原料药组成为：
[00?2] 黄苗120重量份，党参100重量份，丹参80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份， 山楂80重量份，地黄60重量份，当归60重量份，黄连60重量份，醋延胡索60重量份，灵芝60重 量份，人参25重量份，炙甘草25重量份。
[0013] 或，黄苗140重量份，党参90重量份，丹参70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90量份， 山楂70重量份，地黄50重量份，当归70重量份，黄连70重量份，醋延胡索50重量份，灵芝50重 量份，人参28重量份，炙甘草28重量份。
[0014] 或，黄苗110重量份，党参110重量份，丹参90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量 份，山楂90重量份，地黄70重量份，当归50重量份，黄连50重量份，醋延胡索70重量份，灵芝 70重量份，人参22重量份，炙甘草22重量份。
[00?5] 或，黄苗120重量份，党参100重量份，丹参80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量 份，山楂80重量份，地黄60重量份，当归60重量份，黄连60重量份，醋延胡索60重量份，灵芝 60重量份，人参25重量份，炙甘草25重量份。
[0016] 或，黄苗140重量份，党参90重量份，丹参70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90重量 份，山楂70重量份，地黄50重量份，当归70重量份，黄连70重量份，醋延胡索50重量份，灵芝 50重量份，人参28重量份，炙甘草28重量份。
[0017] 或，黄苗110重量份，党参110重量份，丹参90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量 份，山楂90重量份，地黄70重量份，当归50重量份，黄连50重量份，醋延胡索70重量份，灵芝 70重量份，人参22重量份，炙甘草22重量份。
[0018] 或黄苗120重量份，党参100重量份，丹参80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量 份，山楂80重量份，地黄60重量份，当归60重量份，黄连60重量份，醋延胡索60重量份，灵芝 60重量份，人参25重量份，炙甘草25重量份。
[0019]取上述原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的片剂、颗粒剂、丸 剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
[0020] 本发明药物的制备方法包括如下步骤：
[0021] 取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味 原料药与剩余黄芪加水煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90-95 °C时相 对密度为1.05-1.15，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90-95 °C时 相对密度为1.15-1.25的清膏，与上述药粉混合，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、滴丸、软 胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
[0022] 本发明药物的制备方法优选包括如下步骤：
[0023] 取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味 原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩 至90 °C时相对密度为1.06-1.12，放冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩 至90 °C时相对密度为1.20-1.22的清膏，与上述药粉混合，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、 滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
[0024] 本发明药物制剂中滴丸的制备方法包括如下步骤：
[0025]取原料药，用8-12重量倍的水浸40-80分钟，煮沸1-3小时，取出药液，药渣再加6-10重量倍的水煎煮70-110分种，合并二次药液，滤过;药液通过已处理好的JD-I (WLD)大孔 吸附树脂柱，树脂用量为原料药重量的1-3倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲 洗树脂柱至流出液澄清后，用树脂重量2-4倍的60-90%乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1-2体 积倍水冲洗，合并洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.05-1.20，喷雾干燥，得提取物喷 雾干燥药粉，加入常规辅料制备得滴丸。
[0026] 本发明药物制剂中滴丸的制备方法优选包括如下步骤：
[0027] 取原料药，用10重量倍的水浸60分钟，煮沸2小时，取出药液，药渣再加8重量倍的 水煎煮90分钟，合并二次药液，滤过;药液通过已处理好的JD-I (WLD)大孔吸附树脂柱，树脂 用量为原料药重量的1.5倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液 澄清后，用树脂重量3倍的70 %乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1.5体积倍水冲洗，合并洗脱液， 回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08-1.15，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料 制备得滴丸。
[0028]其中，上述制备方法中喷雾干燥的条件控制为:进料速度为35-40ml/min，雾化速 度：25000-35000rpm，进风温度：130-160°C，出风温度：70-80°C。
[0029] 其中，上述制备方法中喷雾干燥的条件控制优选为:进料速度为37ml/min，雾化速 度:30000rpm，进风温度：145-147 °C，出风温度:71 -76 °C。
[0030] 其中，上述制备方法中得提取物后，滴丸的制备方法还可以为：
[0031] 称取聚乙二醇-4000,于60-90 °C下水浴至彻底溶胀，加入上述提取物喷雾干燥药 粉，加入比例为药粉:聚乙二醇-4000 = 1:2-6，于80-90 °C下保温搅拌均匀，使药粉完全溶解 分散在聚乙二醇-4000中；移入滴丸机中，保持滴距和滴温，调整滴制参数为:油浴温度:80-90 °C，药液温度:75-85 °C，滴盘温度:85-90 °C，制冷温度：10-15 °C，管口温度:35-40 °C，滴头 口径为:3mm/5mm，滴速：1滴/1秒-1滴/7秒;调节开关使液滴适速滴入冷凝剂二甲基硅油或 液体石蜡中，药滴经过冷凝收缩成滴丸，收集滴丸，以转速1000-4000转/分离心脱油，再进 入筛选干燥机进行筛选干燥，即得本发明药物滴丸。
[0032] 其中，上述制备方法中得提取物后，滴丸的制备方法还可以优选为：
[0033] 称取聚乙二醇-4000,于80-85 °C下水浴至彻底溶胀，加入上述提取物喷雾干燥药 粉，加入比例为药粉:聚乙二醇-4000 = 1:4,于85°C下保温搅拌均匀，使药粉完全溶解分散 在聚乙二醇-4000中；移入滴丸机中，保持滴距和滴温，调整滴制参数为：油浴温度:85°C，药 液温度:80 °C，滴盘温度：87 °C，制冷温度：12 °C，管口温度：37 °C，滴头口径为：3mm/5mm，滴 速：1滴/2秒-1滴/5秒；调节开关使液滴适速滴入冷凝剂二甲基硅油或液体石蜡中，药滴经 过冷凝收缩成滴丸，收集滴丸，以转速1500-3000转/分离心脱油，再进入筛选干燥机进行筛 选干燥，即得本发明药物滴丸。
[0034] 优选:上述应用中所述的缓慢性心率失常的类型分布为:窦性心动过缓和/或II度 房室传导阻滞和/或III度房室传导阻滞和/或病态窦房结综合征。
[0035] 所述的治疗缓慢性心率失常是指提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时 总心搏数和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0036]本发明的有益效果：
[0037]通过临床试验研究发现，本发明所述的药物对窦性心动过缓、II度房室传导阻滞、 III度房室传导阻滞、病态窦房结综合征的缓慢性心率失常治疗效果显著，本发明所述的药 物能提高缓慢性心律失常患者平静心率、24小时总心搏数、最快心率、最慢心率及平均心 率，应用随机对照研究表明本发明药物对缓慢性心律失常有肯定的疗效，能治愈或改善患 者临床症状，提高患者生存质量，并且安全性观察未发现严重不良反应。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1
[0039] 用于治疗缓慢性心率失常的药物片剂由如下重量份的原料药制成： 边-芪120g 党参丨OOg i'J # 80g
[0040] 葛根80g 淫羊蕾山楂80g 地黄6.0g. 当归60g 黄连60g
[0041 ] 醋延胡索:60g灵芝60g 人参.25g 炙甘草25g
[0042]所述药物片剂的制备方法，包括以下步骤:取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山 楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时， 第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90°C时相对密度为1.06-1.12,放冷，加一倍量 乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90°C时相对密度为1.20-1.22的清膏，与上述药 粉混合，制成颗粒，干燥，压制成1000片(小片），包糖衣或薄膜衣片，或压制成500片(大片）， 包薄膜衣，即得。小片每片重〇.3g，每日服用3次，一次4-6片；大片每片重0.6g，每日服用3 次，一次2-3片。用于治疗窦性心动过缓、和/或II度房室传导阻滞、和/或III度房室传导阻 滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时总心搏数和/ 或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0043] 实施例2
[0044] 用于治疗缓慢性心率失常的药物胶囊剂由如下重量份的原料药制成： 140g 党参如g:丹参 _70g 葛根90g 淫羊藿90g 山楂70g
[0045] 地黄50g 当归70g 黄连70g 醋延胡索50g 灵芝5% 人参2:8g _丧甘草28g
[0046] 所述药物胶囊剂的制备方法，包括以下步骤:取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、 山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小 时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90°C时相对密度为1.06-1.12，放冷，加一 倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90 °C时相对密度为1.20-1.22的清膏，与上 述药粉混合，制成胶囊剂。用于治疗窦性心动过缓、和/或II度房室传导阻滞、和/或III度房 室传导阻滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时总心 搏数和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0047] 实施例3
[0048] 用于治疗缓慢性心率失常的药物颗粒剂由如下重量份的原料药制成： 设芪I IOg 党参I l()y ,1I?参9%
[0049] 葛根70g 淫羊藿70g 山楂90g
[0050] 地黄70g 当归50g 黄连50g 醋延胡索70g 灵芝70g 人参22g
[0051 ]炙甘草 22g。 所述药物颗粒剂的制备方法，包括以下步骤:取原料药中的人参、黄连、醋延胡索、山楂 与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第一次2小时，第 二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90 °C时相对密度为1.06-1.12，放冷，加一倍量乙 醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90 °C时相对密度为1.20-1.22的清膏，与上述药粉 混合，制成颗粒剂。用于治疗窦性心动过缓、和/或II度房室传导阻滞、和/或III度房室传导 阻滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时总心搏数 和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0052] 实施例4
[0053]用于治疗缓慢性心率失常的药物丸剂由如下重量份的原料药制成： 设芪 130g 党参 100g 60g 葛根6Q.g 淫羊蕾70g. 山楂.60g
[0054] 地黄40g 当归.45g: 黄连40g 醋延胡索46g 灵芝50g 人参26g 炙甘草23g。
[0055] 所述药物丸剂的制备方法，包括以下步骤:取上述原料药，加入常规辅料，按照常 规工艺制成丸剂。用于治疗窦性心动过缓、和/或II度房室传导阻滞、和/或III度房室传导 阻滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时总心搏数 和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0056] 实施例5
[0057]用于治疗缓慢性心率失常的药物口服液由如下重量份的原料药制成： 设芪13〇g 党参100g 丹参6〇g 葛根60g 淫羊藿7Og 山楂60g
[0058] 地黄40g 当归.45g 黄连40g 醋延胡索46g 灵芝5% 人参26g
[0059] 炙甘草 23g。 所述药物口服液的制备方法，包括以下步骤:取上述原料药，加入常规辅料，按照常规 工艺制成口服液。用于治疗窦性心动过缓、和/或II度房室传导阻滞、和/或III度房室传导 阻滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时总心搏数 和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0060] 实施例6
[0061] 用于治疗缓慢性心率失常的药物注射剂由如下重量份的原料药制成： 设芪l2〇g 党参100g 少j·参8〇g 葛根80g 淫羊蕾80g 山楂80g
[0062] 地黄 60.g 当.归 _6:0g_ 黄连 60g 醋延胡索60g灵芝60g 人参25g 炙甘草25g
[0063] 所述药物注射剂的制备方法，包括以下步骤:取上述原料药，加入常规辅料，按照 常规工艺制成注射剂。用于治疗窦性心动过缓、和/或II度房室传导阻滞、和/或III度房室 传导阻滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时总心搏 数和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0064] 实施例7
[0065] 用于治疗缓慢性心率失常的药物滴丸由如下重量份的原料药制成： 黄芪120g 党参100g 丹参80g 葛根80g 淫羊藿80g 山楂80g
[0066] 地黄60g 当丨￡丨60g 黄连60g 醋延胡索60g灵芝6% 人参2_5.g 炎甘草25g
[0067] 所述药物滴丸的制备方法，包括以下步骤：
[0068] 取原料药，用10重量倍的水浸60分钟，煮沸2小时，取出药液，药渣再加8重量倍的 水煎煮90分钟，合并二次药液，滤过;药液通过已处理好的JD-I (WLD)大孔吸附树脂柱，树脂 用量为原料药重量的1.5倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液 澄清后，用树脂重量3倍的70 %乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1.5体积倍水冲洗，合并洗脱液， 回收乙醇，浓缩至相对密度为1.08-1.15，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料 制备得滴丸，丸重49-52mg/粒，口服，一次10粒，一日3次。用于治疗窦性心动过缓、和/或II 度房室传导阻滞、和/或III度房室传导阻滞和/或病态窦房结综合征、提高缓慢性心律失常 患者平静心率和/或24小时总心搏数和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。
[0069] 临床试验
[0070] 2012年1月至2014年12月
【申请人】开展了本发明实施例1片剂治疗缓慢性心律失常 的临床研究，观察本发明实施例1药物治疗缓慢性心律失常的临床疗效。
[0071] 1.病例选择
[0072] 1.1诊断标准
[0073] 1.1.1西医诊断标准
[0074] 参照《西医内科学》、《心脏病学》关于窦性心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房结综 合征的有关规定而拟定。
[0075] 窦性心动过缓心率在40-60次/分，往往伴有窦性心律不齐。显著窦性心动过缓可 能产生逸搏。
[0076] (1)房室传导阻滞
[0077] 1)11度房室传导阻滞：I型：文氏型，心室漏波前P-R间期逐渐延长，R-R间期逐渐缩 短，直到P波之后脱漏一次心室跳动。η型:在一个或数个固定P-R间期的心室搏动之后，突然 发生一次心室漏搏。房室阻滞的P波之前不表现有P-R间期逐渐延长，P-R间期可以正常或者 延长，传导比例常为2:1，3:2,4:3等。
[0078] 2) III度房室传导阻滞:P波与QRS波群无关;心房速率较心室速率快，心房律可以 是窦性或异位心律;QRS时限可正常或延长。
[0079] (2)病态窦房结综合征(SSS)
[0080]根据心电图表现，符合以下四项中的一项（除外药物、神经或代谢功能紊乱等影 响）可确诊：
[0081 ] 1)窦性心动过缓小于等于40次/分，持续大于等于Imin;
[0082] 2)二度II型窦房阻滞；
[0083] 3)窦性停搏 >3 .Os;
[0084] 4)窦性心动过缓伴短暂心房颤动、心房扑动、室上性心动过速，发作终止时窦性搏 动恢复时间>2S。
[0085] 其中符合1-3中任何一项，诊断为单纯病窦型;符合1-3中任何一项+第4项，诊断为 慢快综合征型;符合1-4中任何一项并伴房室或房内或束支阻滞，诊断为双结病变或全传导 系统病变型。动态心电图即连续监测24h心电图，阳性标准：24h总心搏〈8万次，平均〈50次/ 分;心率变化小，夜间最低〈35次/分，最高〈90次/分，持续时间> Imin;频发窦停搏，频发二度 以上房室传导阻滞;过缓的交界性逸搏心律，室性逸搏心律。如24h总心搏〈8万次，但活动后 >90次/分，考虑与迷走神经张力有关。诊断SSS时，其24h总心搏、平均心率标准不适宜慢快 综合征患者。慢-快综合征心电图表现：以窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞等缓慢心律失 常为基础，伴有以阵发性房颤为最常见的房性快速心律失常，在快速心律失常终止时，可伴 有缓慢心律失常(如窦缓或窦停)的发生。
[0086] 1.1.2中医心肾阳虚、阴寒凝结、血脉瘀阻证辨证标准
[0087] 根据《中医病症诊疗标准》、《中药新药临床研究指导原则》及《中医病症诊断疗效 标准》的有关规定而拟定。
[0088] (1)主症心悸，胸闷；
[0089] (2)次症:气短乏力，头晕耳鸣，畏寒肢冷，面色苍白，口唇紫钳;舌象脉象:舌质暗 红或有瘀斑瘀点，或淡胖;舌苔白滑;脉沉细迟，或沉湿缓，或结代。
[0090] 辩证标准:2项主症加3项次症或舌脉象即可诊断。
[0091] 1.2中医症状轻重分级计分标准
[0092] 参考《新药（中药)治疗老年病临床研究指导原则》制订。
[0094] 1.3纳入标准
[0095] (1)年龄在18-70岁之间，自愿接受临床观察。
[0096] (2)符合西医缓慢性心律失常诊断标准，中医诊断为迟脉证，辩证为心肾阳虚、阴 寒凝结、血脉癖阻者。
[0097] (3)已用抗心律失常药物者停药2周以上。
[0098] (4)自愿参加试验者。
[0099] 1.4排除标准
[0100] (1)不符合中医辨证标准，及西医诊断标准者。
[0101] (2)经检查证实为慢一快综合征者。
[0102] (3)〈18岁或>70岁受试者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者。
[0103] (4)重度高血压、心脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发病受试者。
[0104] (5)心衰正在服用洋地黄受试者。
[0105] (6)药物、神经、代谢功能紊乱引起的窦房结冲动形成及传导障碍者。
[0106] (7)合并精神障碍的受试者。
[0107] 1.5中止和撤除临床试验的标准
[0108] (1)参加临床试验的医师对试验中止的原因及与试验的关系如何等要认真记录， 包括中止时的评价，以下患者可中止试验：不能坚持治疗者；出现严重不良反应者;试验过 程中出现严重的其他并发症者;症状恶化，必须采取紧急措施者。
[0109] (2)中途由受试者提出退出试验的受试者要明确记录原因，并详细记录中止时评 价指标。包括以下情况:受试者提出退出试验;受试者未按时来医院复诊，应电话、信件等询 问理由并调查事情的经过。
[0110] (3)病例剔除原则:观察中自然脱离者;服用该药有效，但受试者为加速疗效服用 其他相似药物，无法判断疗效者;药两周以上无效停用或改用其他药，应按无效处理不得剔 除。
[0111] 1.6.统计原则
[0112] (1)发生不良反应者应列入不良反应统计；
[0113] (2)疗程过半无效而自行脱落者应列入疗效统计；
[0114] (3)疗程过半无效而改服其他抗心律失常药物者应列入疗效统计；
[0115] (4)未满一个疗程即显效者，不作为脱落病例；
[0116] (5)治疗过程有效，但不能完成整个疗程，并且失访的病例，不列入疗效统计，但应 在总结中说明多少这样的脱落病例。
[0117] 2观察和治疗方法
[0118] 2.1试验的分组方法
[0119] 将入选病例按照年龄、性别、病程、症状等随机分为治疗组40例，对照组40例。
[0120] 2.2治疗方法
[0121] (1)治疗组：口服本发明的药物(按照实施例1制得），每日3次，每次3片。
[0122] (2)对照组：口服心宝丸，由广东省药物研究所制药厂，60mg/丸。由洋金花、人参、 鹿茸、肉桂、附子、三七、冰片、人工麝香、蟾酥等组成。有兴奋窦房结、提高心功能、改善心肌 缺血的作用。适用于心动过缓、病态窦房结综合征、慢性心力衰竭、心绞痛等患者，每次3丸， 每日3次。
[0123] (3)疗程:两组均以6周为一疗程。治疗期间停用其他影响心率的药物及措施。
[0124] 2.3观察指标
[0125] 以下指标均以吉林大学附属第二医院统一设备检测。
[0126] 2.3.1疗效性观测
[0127] (1)临床症状的变化：以窦性心动过缓常见症状体征共7项进行观察，分别于治疗 前、治疗第1，2,3,4、5、6周逐项询问并作一记录，按症状计分标准予以判断计分，每例病例 症状积分之和为该病例症候总积分值。
[0128] (2)心电图测量平静心率:上午10-11时，测前30分钟无体力活动。采用我院心电室 心电图机，常规12导联，观察并记录心率变化，常规每周查一次。
[0129] (3)24小时动态心电图：日常活动下记录，采用我院心电室动态心电图分析，于治 疗前后各检查一次，比较治疗前后24小时最慢心率、最快心率、平均心率、24小时总心跳数 的变化。
[0130] 2.3.2安全性观测
[0131] (1)血、尿、便常规检查，治疗前后各检查一次；
[0132] (2)肝功、肾功能检查，治疗前后各检查一次；
[0133] (3)可能发生的不良反应。
[0134] 3临床资料
[0135] 3.1病例来源
[0136] 收集自2012年11月至2013年12月资料完整的缓慢性心律失常患者共80例，随机分 为本发明实施例1治疗组40例，心宝丸对照组40例，全部病例均来源于吉林大学附属第二医 院心内科门诊及住院病人。治疗组与对照组在病例来源上无显著性差异(P>〇.05)。（见表1)
[0137] 表1两组病例来源比较
[0139] 注:两组病例来源分布，经X2检验，P>0.05。
[0140] 3.2性别分布
[0141] 两组病例性别分布状况如表2所示，男女之比为1.2:1，两组性别分布无差异(P> 0.05)〇 「01421 弃2而細症仿IlW則持
[0144] 注:两组病例性别分布，经X2检验，PM). 05。
[0145] 3.3年龄分布
[0146] 二组病例的年龄分布状况如表3所示，治疗组年龄最小者28岁，年龄最大者69岁， 平均年龄53.23 ± 11.00岁；对照组年龄最小者30岁，年龄最大者65岁，平均年龄52.29 土 10.15岁。二组平均年龄及年龄段分布无显著差异(P>0.05)。
[0147] 表3两组病例年龄分布比较 LU'l奶」 汪：_组牛龄甘仲，泣，P>U · Ub，
牛龄泣t恆验，P>U · Ub ·
[0150] 3.4工作性质
[0151] 两组病例的工作性质分布状况如表4所示，在工作性质方面脑力劳动者略高于体 力劳动者，脑力劳动者:体力劳动者的比值约为1 · 3:1，二者分布无显著差异(P>0 · 05)。
[0152] 表4两组病例工作性质比较
[0154] 注:两组工作性质分布经X2检验，P>0.05
[0155] 3.5缓慢性心律失常类型分布
[0156] 两组病例缓慢性心律失常类型分布状况如表5所示，治疗组与对照组无显著差异 (ρ>0·05)，具有可比性。
[0157] 表5两组病例缓慢性心律失常类型分布
[0160] 注:两组缓慢性心律失常分布类型，X2检验，P>0.05.
[0161] 3.6症状分布
[0162] 治疗前的主要症状按轻、中、重程度计分分级如表6所示，两组症状的阳性率及其 等级分布状况无显著差异(P>〇. 05)。
[0163] 表6两组病例治疗前主要症状比较
[0165] 注:两组症状阳性例数及等级分布，经Ridid分析，P>0.05.
[0166] 4疗效评定标准
[0167] 4.1心电图疗效
[0168] 参照1995年国家中医药管理局《中药新药临床研究指导原则》的标准制定。
[0169] (1)痊愈:24h平均心率60次/min以上；
[0170] (2)显效:24h平均心率或最低心率提高或访视心率大于等于10次/min;
[0171] (3)有效:24h平均心率或最低心率提高或访视心率大于等于5次/min;
[0172] (4)无效:未达到有效标准。
[0173] 4.2中医证侯总疗效判定标准
[0174] 根据积分疗效指数判定中医证侯总疗效，疗效指数(η) =(疗前积分一疗后积分)/ 疗前积分X 1〇〇%。
[0175] (1)治愈:临床症状、体征积分改善>95% ;
[0176] (2)显效:临床症状、体征积分改善60%-95% ;
[0177] (3)有效:临床症状、体征积分改善30%-60% ;
[0178] (4)无效:临床症状、体征积分改善30%。
[0179] 4.3中医单项症状疗效判定标准
[0180] (1)显效:原有症状消失，或症状改善在2级以上；
[0181] (2)有效:症状改善1级而未消失；
[0182] (3)无效:症状无变化。
[0183] 5安全性评价
[0184] (1)1级:安全，无任何不良反应；
[0185] (2)2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续用药；
[0186] (3)3级:有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续用药；
[0187] (4)4级：因不良反应而中止试验。
[0188] 6统计方法
[0189] 数据以x_±s，表示，等级资料用Riddit检验，计数资料用X2检验，计量资料用t检验， 采用SPSS 13.0软件分析。
[0190] 7研究结果
[0191] 7.1治疗前后临床症状变化
[0192] 7.1.1中医症状总疗效
[0193] 如表7所示，治疗组中医症状的显效率为47.5%，有效率为42.5%，总有效率 90.00% ;对照组显效率40.0%，有效率为35.0%，总有效率为75.0%，两组经比较分析有显 著差异(P〈〇.05)，说明治疗组症状疗效优于对照组。
[0194] 表7两组临床中医症状总疗效比较
[0196] 注:经Ridit 分析，Ρ〈0·05。
[0197] 7.1.2中医单项症状疗效比较
[0198] 如表8所示，治疗组单项症状治疗后均有不同程度改善，与对照组相比，除气短乏 力、畏寒肢冷、面色苍白三组之间无明显差异外(Ρ>〇.05)，对其他症状如心悸、胸闷、头晕耳 鸣、口唇紫绀疗效治疗组均明显优于对照组(P〈〇. 05)。
[0199] 表8两组病例单项症状疗效比较
[0202]注:经Ridit 分析，*P〈0 · 05，** 组间比较 P>0 · 05。
[0203] 7.1.3两组心电图疗效比较
[0204] 如表9所示，治疗组心电图疗效总有效率87.50% ;对照组总有效率为85.00%，两 组经比较分析无显著差异(P>〇.05)，说明治疗组心电图疗效与对照组相似。
[0205] 表9两组心电图疗效比较
[0207] 注:经Ridit 分析，P>0.05。
[0208] 7.1.4平静心率增长幅度比较
[0209] 如表10所示，两组患者平静心率增长幅度比较，服药6W，治疗组患者的平静心率较 对照组上升相似，两组增长值无显著性差异(P>〇.05)。
[0210] 表10两组治疗期间平静心率增长值比较次/分）
[0212] 注:经t检验，两组间比较Ρ>0 · 05
[0213] 7.1.5对动态心电图（dECG)的影响
[0214] 如表11所示，两组治疗前比较，其dECG平均心率、dECG最慢心率、dECG最快心率、 dECG24小时总心跳数均无明显差异(P>0.05)。治疗组患者服药前后其dECG平均心率、dECG 最慢心率、dECG最快心率、dECG24小时总心跳数均有明显改善(P均〈0.001)。对照组各项指 标也显示不同程度的显著性差异(P〈0.001)。两组治疗后比较分析显示，服用本发明实施例 1本发明实施例1片患者的dECG平均心率、dECG最慢心率、dECG最快心率、dECG24小时总心跳 数的改善较对照组疗效相似(P>〇. 05)。
[0215]表11两组患者治疗如后各项指标测定结果（土s)
[0217] 注:经t检验，两组治疗前比较_#P>0.05;每组治疗后与治疗前比较，*P〈0.05，呷〈 0 · 01，***P〈0 · 001，****Ρ>0 · 05;两组治疗后比较，P>0 · 05。
[0218]本发明实施例1本发明实施例1治疗缓慢性心律失常的显效率为47.5%，总有效率 为90.0 O% ;对照组的显效率为40.0%，总有效率为75. OO%，经Ridit分析，两组有显著性差 异(P〈0.05);而且治疗组主要症状如心悸、胸闷、气短乏力、头晕耳鸣、口唇紫钳的总有效率 皆超过90%，除气短乏力等均明显优于对照组(P〈0.05)。
[0219] 症状改善是机体气血和畅、脏腑功能和机体阴阳平衡协调的结果，治疗组症状疗 效明显优于对照组，显示中医辨证论治在缓慢性心律失常诊疗中的优势所在。由于症状反 映了缓慢性心律失常的脏腑功能失常、气血功能紊乱的本质，从某种意义上讲，症状的改善 车父单纯的提尚心率具有实际意义，在提尚心率的同时，改善患者的生活质量，是中药治疗缓 慢性心律失常的主要优势所在。
[0220] 另外本研究运用24小时动态心电图监测可以客观、全面的反映缓慢性心律失常病 人药物治疗期间24小时心律的变化，评价疗效。本研究资料表明，治疗组患者服药前后dECG 平均心率、dECG24小时总心跳数、dECG最快心率、dECG最慢心率均有明显改善(P均〈0.001)。 两组治疗后的对比分析显示，服用本发明实施例1本发明实施例1患者的dECG平均心率、
[0221] dECG最快心率、dECG最慢心率、dECG24小时总心跳数的改善较对照组疗效相似(P> 0.05)。平静心率增长幅度比较，服药6W治疗组患者的平静心率较对照组上升相似，两组增 长值无显著性差异(P>〇.05)。说明治疗组本发明实施例1本发明实施例1组提高心率较对照 组作用相似。
[0222] 上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限 制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付 出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1. 一种益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的应用，所述物组合物的原 料药组成为：黄芪100-150重量份、党参80-120重量份、丹参60-100重量份、葛根60-100 重量份、淫羊藿60-100重量份、山楂60-100重量份、地黄40-80重量份、当归40-80重量 份、黄连40-80重量份、醋延胡索40-80重量份、灵芝40-80重量份、人参20-30重量份、炙 甘草20-30重量份。2. 如权利要求1所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的应用，其 特征在于所述的缓慢性心率失常为:窦性心动过缓和/或II度房室传导阻滞和/或III度房 室传导阻滞和/或病态窦房结综合征。3. 如权利要求1所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的应用，其 特征在于:所述的治疗缓慢性心率失常为提高缓慢性心律失常患者平静心率和/或24小时 总心搏数和/或最快心率和/或最慢心率和/或平均心率。4. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为:黄芪120重量份，党参100重量 份，丹参80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份，山楂80重量份，地黄60重量份，当归60 重量份，黄连60重量份，醋延胡索60重量份，灵芝60重量份，人参25重量份，炙甘草25重量 份。5. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为：黄芪140重量份，党参90重量 份，丹参70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90重量份，山楂70重量份，地黄50重量份，当归70 重量份，黄连70重量份，醋延胡索50重量份，灵芝50重量份，人参28重量份，炙甘草28重量 份。6. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为:黄芪110重量份，党参110重量 份，丹参90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量份，山楂90重量份，地黄70重量份，当归50 重量份，黄连50重量份，醋延胡索70重量份，灵芝70重量份，人参22重量份，炙甘草22重量 份。7. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为:黄芪120重量份，党参100重量 份，丹参80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份，山楂80重量份，地黄60重量份，当归60 重量份，黄连60重量份，醋延胡索60重量份，灵芝60重量份，人参25重量份，炙甘草25重量 份。8. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为：黄芪140重量份，党参90重量 份，丹参70重量份，葛根90重量份，淫羊藿90重量份，山楂70重量份，地黄50重量份，当归70 重量份，黄连70重量份，醋延胡索50重量份，灵芝50重量份，人参28重量份，炙甘草28重量 份。9. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为:黄芪110重量份，党参110重量 份，丹参90重量份，葛根70重量份，淫羊藿70重量份，山楂90重量份，地黄70重量份，当归50 重量份，黄连50重量份，醋延胡索70重量份，灵芝70重量份，人参22重量份，炙甘草22重量 份。10. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的原料药组成为:黄芪120重量份，党参100重量 份，丹参80重量份，葛根80重量份，淫羊藿80重量份，山楂80重量份，地黄60重量份，当归60 重量份，黄连60重量份，醋延胡索60重量份，灵芝60重量份，人参25重量份，炙甘草25重量 份。11. 如权利要求1至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的制备方法包括如下步骤:取原料药中的人参、 黄连、醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮 1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90-95°C时相对密度为1.05-1.15,放冷， 加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90-95°C时相对密度为1.15-1.25的 清膏，与上述药粉混合，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体 制剂或冻干粉针剂。12. 如权利要求11所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的应用， 其特征在于，所述的益气活血的药物的制备方法包括如下步骤:取原料药中的人参、黄连、 醋延胡索、山楂与一半量的黄芪，粉碎成细粉，其余八味原料药与剩余黄芪加水煎煮2次，第 一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至90°C时相对密度为1.06-1.12,放 冷，加一倍量乙醇使沉淀，取上清液，回收乙醇，并浓缩至90°C时相对密度为1.20-1.22的 清膏，与上述药粉混合，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、滴丸、软胶囊剂、缓释剂、口服液体 制剂或冻干粉针剂。13. 如权利要求至3任一所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的 应用，其特征在于，所述的益气活血的药物的制备方法包括如下步骤:取原料药，用8-12重 量倍的水浸40-80分钟，煮沸1-3小时，取出药液，药渣再加6-10重量倍的水煎煮70-110分 种，合并二次药液，滤过;药液通过已处理好的JD-l(WLD)大孔吸附树脂柱，树脂用量为原料 药重量的1-3倍，控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清后，用 树脂重量2-4倍的60-90 %乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1-2体积倍水冲洗，合并洗脱液，回 收乙醇，浓缩至相对密度为1.05-1.20，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料制 备得滴丸。14. 如权利要求13所述的益气活血的药物在制备治疗缓慢性心率失常药物中的应用， 其特征在于，所述的益气活血的药物的制备方法包括如下步骤:取原料药，用10重量倍的 水浸60分钟，煮沸2小时，取出药液，药渣再加8重量倍的水煎煮90分钟，合并二次药液， 滤过;药液通过已处理好的JD-l(WLD)大孔吸附树脂柱，树脂用量为原料药重量的1.5倍， 控制吸附流速2-4ml/min，吸附完毕，用水冲洗树脂柱至流出液澄清后，用树脂重量3倍的 70 %乙醇洗脱，收集洗脱液，后用1.5体积倍水冲洗，合并洗脱液，回收乙醇，浓缩至相对密 度为1.08-1.15，喷雾干燥，得提取物喷雾干燥药粉，加入常规辅料制备得滴丸。
【文档编号】A61P9/06GK106074834SQ201610466308
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】孟晓萍, 姜作玲, 张斯斯, 洪毅, 王辉
【申请人】上海医药集团青岛国风药业股份有限公司