采用二氧化氯治疗口腔感染的方法

专利名称：采用二氧化氯治疗口腔感染的方法
采用二氧化氯治疗口腔感染的方法相关申请的交叉引用根据35U.S.C. § 119(e)，本申请要求2008年7月15日提交的美国临时申请第 61/135,011号；2008年10月16日提交的第61/106,(^6号；2009年2月6日提交的第 61/150，685号；和2009年6月15日提交的第61/187，198号的优先权，这些临时申请中的 每一个都在此通过引用而全文并入。背景口腔的感染，诸如牙齿支持组织的感染是包括人类在内的哺乳动物常见的问题。 口腔的感染从因牙菌斑细菌对硬牙齿组织的损伤引起的龋病(caries development)到因 有机物的细菌代谢降解产生挥发性硫化合物(VSC)而引起的口臭，到牙龈炎，因牙菌斑造 成牙龈(即，牙龈组织)的发炎，牙龈炎可以发展成牙周炎，牙周炎是一类牙周的炎症疾 病。牙菌斑是一种生物膜，美国专利第7，497，834号概述性地讨论了牙菌斑。美国公布 第2009/0016973号概述性地讨论了微生物和口腔感染。未受治疗的牙周感染可以导致牙 槽骨的进行性损伤，导致牙齿脱落。此外，口腔健康可以标示全身健康(Kim等人，2006， Odontology 94:10-21)。治疗口腔感染可以有助于减轻全身疾病。目前预防性和治疗性地治疗口腔组织感染包括刷牙、用牙线、局部氟化物、洗牙和 根面平整术、抗菌漱口水，诸如用过氧化物、抗菌剂，以及在严重情形下，手术切除受感染组 织。已知二氧化氯是消毒剂以及强的氧化剂。二氧化氯的杀菌、除藻、杀真菌、漂白和除臭 性质也是众所周知的。已知二氧化氯的治疗和美容应用。例如，美国公布第2009/0016973 号描述了使用稳定化的二氧化氯溶液来预防口腔疾病。美国专利第5，281, 412号描述了亚 氯酸盐和二氧化氯组合物，其提供了抗牙菌斑和抗牙龈炎益处而不会玷污牙齿。制备二氧化氯的常规方法包括使亚氯酸钠与气态氯(Cl2(g))、次氯酸(H0C1)或盐 酸(HCl)反应。反应在酸性介质中以大得多的速率进行，使得基本上所有常规的产生二氧 化氯的化学法都产生具有低于3. 5pH的酸性产物溶液。二氧化氯也可以通过酸化或酸化与 还原的组合由氯酸根阴离子来制备。在环境条件下，所有反应均要求强酸性条件；更通常在 7N-9N的范围内。将反应物加热至更高的温度且连续从产物溶液中去除二氧化氯可以将所 需的酸度降低至不到1N。原位制备二氧化氯的方法使用被称为“稳定化的二氧化氯”的溶液。稳定化的二 氧化氯溶液包含很少的或不包含二氧化氯，而是基本上由中性的或略微碱性PH的亚氯酸 钠组成。向亚氯酸钠溶液中添加酸活化了亚氯酸钠且在溶液中原位产生二氧化氯。所得到 的溶液是酸性的。通常，亚氯酸钠到二氧化氯的转化程度是低的，且相当大量的亚氯酸钠保 持在溶液中。上文概述的现有文献描述了对生物组织，包括诸如牙龈的软组织和诸如牙釉质和 牙本质的硬组织造成损伤的二氧化氯组合物和方法的使用。需要使用二氧化氯来治疗口腔 感染而不损伤生物组织的方法、组合物、装置和系统。概述下面的实施方案满足和解决了这些需要。下面的概述不是实施方案的全面综述。其意图既不是要确定各种实施方案的主要的或关键的要素，也不是要描述各种实施方案的 范围。提供了一种用于减轻口腔组织感染的方法。该方法包括将包括二氧化氯源的组合 物施用至口腔，由此减轻口腔内的组织的感染，二氧化氯源包括二氧化氯或产生二氧化氯 的组分，其中施用步骤包括下述步骤中的一个或多个i)使组织与包括二氧化氯源的基本 上无细胞毒性的组合物接触；ii)使组织与包括二氧化氯源和氧-氯阴离子的装置接触，其 中装置将基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至组织；或iii)使组织与包括二氧 化氯源和氧-氯阴离子以及屏障物质的组合物接触；所述屏障物质基本上禁止氧-氯阴离 子穿过其中而允许基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物穿过其中，由此能够使基本上 无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至组织。在一些实施方案中，口腔组织感染可以选 自由口臭、牙龈炎、牙周炎、龋病(caries development)和鹅口疮组成的组。在一个实施方案中，组合物包括约Ippm到约IOOOppm的二氧化氯。在另一个实施 方案中，组合物包括约20ppm到约400ppm的二氧化氯。在一些实施方案中，二氧化氯源包括作为产生二氧化氯组分的二氧化氯的颗粒前 体。在一个实施方案中，组合物还包括抗菌剂。在一些实施方案中，抗菌剂选自由下 述物质组成的组多西环素、甲硝唑、氯己定、米诺环素、四环素、制霉菌素、咪康唑和两性霉
ο在另一个实施方案中，该方法还包括将包括抗菌剂的第二组合物施用至口腔。在 一些实施方案中，抗菌剂选自由下述物质组成的组多西环素、甲硝唑、氯己定、米诺环素、 四环素、制霉菌素、咪康唑和两性霉素。在一个方面，施用步骤包括使组织与包括二氧化氯源的基本上无细胞毒性的组合 物接触。在一些实施方案中，基本上无细胞毒性的组合物包括小于约0.2毫克的氧-氯阴离 子每克组合物。在一些实施方案中，基本上无细胞毒性的组合物具有约4. 5到约11的pH。 在一些实施方案中，接触步骤包括牙带、牙膜或牙托。在另一个方面，施用步骤包括使组织与包括二氧化氯源和氧-氯阴离子的装置接 触，其中装置将基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至组织。在一些实施方案中， 装置包括任选的背衬层；包括二氧化氯源的层；以及屏障层，其被置于二氧化氯源层和组 织之间，其中屏障层基本上禁止氧-氯阴离子穿过其中而允许基本上无氧-氯阴离子的二 氧化氯组合物穿过其中。屏障层可以是选自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、 聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的组合、聚苯乙烯、醋酸纤维素、聚硅氧烷及其 组合组成的组的膜。在另一个实施方案中，装置包括背衬层和附着于背衬层的基体，其中基体包括 二氧化氯源和氧-氯阴离子；以及屏障物质，其基本上禁止氧-氯阴离子穿过其中而允许基 本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物穿过其中。在装置的一些实施方案中，屏障物质选 自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙 烯的组合、聚苯乙烯、醋酸纤维素、聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、矿物油、固体石蜡、 聚异丁烯、聚丁烯及其组合组成的组。在另一个实施方案中，施用步骤包括使组织与包括二氧化氯源、氧-氯阴离子和屏障物质的组合物接触。在组合物的一些实施方案中，屏障物质选自由聚氨酯、聚丙烯、聚 四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的组合、聚苯乙烯、醋 酸纤维素、聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、矿物油、固体石蜡、聚异丁烯、聚丁烯及其组 合组成的组。还提供了一种用于减轻口腔组织感染的方法，其中该方法包括将包括二氧化氯源 的组合物施用至口腔，其中施用步骤包括使组织与包括二氧化氯源的基本上无刺激性的组 合物接触，由此减轻口腔内的组织的感染。在一些实施方案中，口腔组织感染可以选自由口 臭、牙龈炎、牙周炎、龋病和鹅口疮组成的组。在一些实施方案中，基本上无刺激性的组合物包括约Ippm到约IOOOppm的二氧化 氯。在其他实施方案中，基本上无刺激性的组合物包括约20ppm到约400ppm的二氧化氯。在一些实施方案中，二氧化氯源包括作为产生二氧化氯组分的二氧化氯的颗粒前 体。在一些实施方案中，基本上无刺激性的组合物包括小于约0. 2毫克的氧-氯阴离子每 克组合物。基本上无刺激性的组合物可具有约4. 5到约11的pH。在一些实施方案中，接触步骤包括牙带、牙膜或牙托。在一个实施方案中，组合物还包括抗菌剂。在一些实施方案中，抗菌剂选自由下 述物质组成的组多西环素、甲硝唑、氯己定、米诺环素、四环素、制霉菌素、咪康唑和两性霉
ο在另一个实施方案中，该方法还包括将包括抗菌剂的第二组合物施用至口腔。在 一些实施方案中，抗菌剂选自由下述物质组成的组多西环素、甲硝唑、氯己定、米诺环素、 四环素、制霉菌素、咪康唑和两性霉素。详述下面的描述详细提出了实施方案的某些示例性方面和实施。但是，这些仅指示了 可以使用各种组合物和装置的原理的多种方式中的一些。从下面的详细描述，本方法的其 他目的、优点和新特征将变得明显。由于二氧化氯的消毒、杀菌、除藻、杀真菌、漂白和除臭性质，其在生物系统的各种 应用中具有重要的用途。然而，已确定二氧化氯组合物会损伤生物组织。一方面部分起因 于发明者所确定的二氧化氯组合物中的细胞毒性组分不是二氧化氯本身。相反，已经确定 存在于二氧化氯组合物中的氧-氯阴离子为细胞毒性组分。本文所描述的方法通常涉及以 基本上无细胞毒性和/或无刺激性的方式将包括二氧化氯的组合物施用至组织以减轻口 腔组织的感染。本文所描述的方法用于治疗易于受到局部暴露于杀生剂，尤其是二氧化氯 影响的口腔组织的任何感染。^X除非另外定义，则本文使用的所有技术术语和科学术语一般具有与本领域技术人 员通常所理解的意思相同的意思。通常，本文使用的术语和细胞病变分析、微生物分析、有 机化学和无机化学以及牙科临床研究中的实验室步骤是本领域众所周知的且通常采用的 那些。正如本文中使用的，下面术语中的每一个具有与其相关的意思。本文所使用的冠词“一” (a)和“一”(an)指的是冠词的语法对象的一个或多于一 个(即，至少一个)。举例来说，“一个要素”(an element)指的是一个要素或多于一个要素ο应理解，本文提出的任何范围之间的任一个整数和所有全部或部分整数都被包含 在本文内。术语“约”将被本领域技术人员理解并且将在使用其的上下文中在某种程度上变 化。一般地，“约”包括参考值的正/负约10%范围的值。例如，“约25%”包括从约22. 5% 至约27. 5%的值。正如本文中使用的，“口腔感染”指因病原感染引起的口腔内的组织的疾病或疾 患。病原体可以是细菌、病毒或真菌。口腔疾病包括病情，其中如果未改善疾病，那么动物 的口腔健康持续恶化。相反，口腔疾患是口腔健康的状态，其中动物能够维持体内平衡，但 动物的健康状态不如动物不存在疾患时那么满意。保持未受治疗，疾患并不一定造成动物 的口腔健康状态的进一步减退。该术语包括牙周疾病、口臭、鹅口疮和龋齿形成。正如本文中使用的，“牙周疾病”指支持受治疗者的牙齿的组织因病原感染引起的 感染。牙周疾病包括牙龈炎和牙周炎。正如本文中使用的，“生物膜”指在表面上形成一层的生物聚集体，聚集体包括嵌 入在聚合物的细胞外基质内的微生物群落。通常，生物膜包括多种微生物群落，包括细菌 (好氧和厌氧)、海藻、原生动物和真菌。单种生物膜也存在。正如本文中使用的，“牙菌斑”指形成在牙齿表面上的生物膜。正如本文中使用的，如果疾病或疾患的症状的严重度，患者经受这种症状的频率， 或两者都被降低了，那么疾病或疾患被“减轻”。“治疗性”治疗是施用至呈现出病理学征兆的受治疗者以便减少或消除这些征兆 的治疗。“预防性”治疗是施用至并未呈现出疾病征兆或仅呈现出疾病的早期征兆的受治 疗者以便降低形成与疾病有关的病理的风险的治疗。正如本文中使用的，“杀生的”指使诸如细菌、海藻、病毒和真菌的病原体失活或杀 死它们的性质(例如，抗菌性、抗藻性、抗病毒性和抗真菌性)。术语“产生二氧化氯的组分”指至少氧-氯阴离子源和产生二氧化氯的活化剂。在 一些实施方案中，活化剂是酸源。在这些实施方案中，组分任选地进一步包括游离卤素源。 游离卤素源可以是诸如氯的阳离子卤素源。在其他实施方案中，活化剂是能量可活化的催 化剂。在另外的其他实施方案中，活化剂是干的或无水的极性材料。正如本文中使用的，术语“极性材料”指由于其分子结构在分子尺度上有电偶极矩 的材料。最普遍地，极性材料是包括具有不同电负性的化学元素的有机材料。有机材料中 可诱导极性的元素包括氧、氮、硫、卤素和金属。在材料中可能存在不同程度的极性。如果 材料的分子偶极矩大，其可被认为极性较强，而如果材料的分子偶极矩小，其可被认为极性 较弱。例如，与维持6-碳链上的电负性的己醇(C6H13OH)相比，维持短的2-碳链上的羟基 的相同程度电负性的乙醇可以被认为是相对更强的极性。材料的介电常数是材料极性的最 方便的量度。合适的极性材料在约181-251下测得具有大于2.5的介电常数。术语“极 性材料”不包括水和含水的材料。极性材料可以是固体、液体或气体。正如本文中使用的，术语“干的”意指含有极少的游离水、吸附水或结晶水的材料。正如本文中使用的，术语“无水的”意思是不含有诸如游离水、吸附水或结晶水的水的材料。如上面所定义的，无水的材料也是干的材料。但是，如在本文中定义的，干的材 料未必是无水的材料。剂的“有效量”意图指将达到所期望的生物效果的剂的任意量。此结果可以是疾 病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他期望的改变。对口腔组织 感染来说，感染程度的减轻、感染时长的缩短和/或感染频率的降低可以用于估计有效量。 任何个体情形中的合适的治疗量可以由本领域的技术人员使用常规试验来确定。所谓“细胞毒性”指对哺乳动物细胞结构或功能导致致命或亚致命损伤的性质。 如果组合物满足美国药典(USP) <87> "Biological Reactivity, invitro (生物活性，体 外)”(2007年批准草案)的琼脂扩散试验的美国药典(USP)生物活性的范围，则当活性药 物成分(API)以有效量存在时，那么组合物被认为“基本上无细胞毒性”或“基本上不是细 胞毒性”。正如本文中使用的，“刺激”指导致局部炎症反应的性质，例如通过直接的、持久的 或反复的接触而变红、膨胀、发痒、发热或发疱。例如，哺乳动物的牙龈组织的发炎是牙龈组 织受刺激的表现。如果使用评估真皮刺激或黏膜刺激的任何标准方法判定了组合物有轻微 刺激或没有刺激，那么组合物被认为“基本上无刺激性”或“基本上不是刺激性”。用于评估 真皮刺激的方法的非限制性示例包括用诸如EpiDermTM(MatTek Corp. ,Ashland,ΜΑ)的组织 工程真皮组织或离体真皮样品的体外试验的使用，EpiDerm 是人类皮肤组织模型(例如， 见Chatterjee等人，2006，毒理学快报(ToxicolLetters) 167 :85-94)。可用于评估黏膜刺 激的方法的非限制性示例包括=HET-CAM(鸡卵试验-绒毛尿囊膜)；塞黏膜刺激试验；和使 用组织工程口腔黏膜或阴道外宫颈组织的体外试验。测量刺激的其他有用的方法包括体内 方法，例如大鼠或兔子皮肤的真皮刺激(例如，德蕾丝(Draize)皮肤试验(0ECD，2002，试 验导则404，急性真皮刺激/腐蚀)和EPA健康影响试验导则；OPPTS 870. 2500急性真皮刺 激)。技术人员熟悉本领域内公认的评估真皮或黏膜刺激的方法。所谓“氧-氯阴离子”指亚氯酸根(C102_)和/或氯酸根(αο3_)阴离子。所谓“基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物”指含有有效量的二氧化氯和无 细胞毒性浓度和/或无刺激性浓度的氧-氯阴离子的组合物，所有如在上文中所定义。组 合物可以含有其他组分或可以基本上由无氧-氯阴离子的二氧化氯组成。组合物可以是包 括二氧化氯或基本上由二氧化氯组成的气体或蒸气，但可以是包含溶液或增稠流体的任何 类型的流体。组合物可以是含水流体或不含水流体。所谓“稳定的”指用于形成二氧化氯的组分，即形成二氧化氯的成分，相互不会立 即反应形成二氧化氯。应理解组分可以以任何方式组合，例如依次和/或同时，只要这种组 合稳定到ClO2要生成时为止。所谓“非反应性的”指所使用的组分或成分不会立即与所存在的其他组分或成分 反应达到形成二氧化氯的不可接受的程度或使任何组分或成分在必要时间执行其制剂功 能的能力降低。正如技术人员将认识到，非反应性的可接受的时间表将取决于多个因素，包 括制剂将如何配制和储存、制剂将要储存多长的时间以及将如何使用制剂。因此，“非立即 反应性的”范围将从一分钟或多分钟至一小时或多小时、至一周或多周。词语“增稠流体组合物”包括在所施加的剪切应力下可以流动并且在流动时具有 比相同浓度的相应二氧化氯水溶液的粘度要大的表观粘度的组合物。这包括全部范围的增稠流体组合物，包含表现出牛顿流动(其中剪切速率与剪切应力的比率为常数，与剪切应 力无关)的流体、触变流体(其在流动之前要求克服最小屈服应力，并且随着持续剪切还表 现出剪切致稀)、假塑性和塑性流体(其在流动之前要求克服最小屈服应力)、胀流流体组 合物(随着剪切速率增加，其表观粘度增大)以及其他可以在所施加的屈服应力下流动的 材料。“增稠剂组分，，指具有使其所加入到的溶液或混合物增稠的性质的组分。“增稠剂 组分”被用来形成在此描述的和上面描述的“增稠流体组合物”。所谓“表观粘度”指在任一组导致流动的剪切条件下的剪切应力与剪切速率之比。 对于牛顿型流体，表观粘度与剪切应力无关；对于非牛顿型流体组合物，表观粘度随剪切速
率变化。对于有机聚合物所使用的术语“疏水性”或“水不溶性”指有机聚合物在25°C下具 有小于约1克每100克水的水溶解度。所谓“酸源”指通常为颗粒固体材料的材料，其本身是酸性的或当在与液体水或固 体氧-氯阴离子接触时形成酸性环境。术语“颗粒”被定义为指所有固体材料。举非限制性的例子来说明，颗粒可以相互 散布而以某种方式彼此接触。这些固体材料包括含大粒子、小粒子或大粒子和小粒子组合 的颗粒。所谓“游离卤素的源”和“游离卤素源”指一旦与水反应则释放卤素的化合物或化 合物的混合物。 所谓“游离卤素”指游离卤素源所释放的卤素。所谓“二氧化氯的颗粒前体”指为颗粒状的形成二氧化氯的组分的混合物。 ASEPTR0L颗粒(BASF，Florham Park, NJ)是示例性的二氧化氯的颗粒前体。所谓“固体物体”指包括粒状颗粒成分的混合物的固态形状，优选多孔固体形状， 或片剂，其中颗粒成分的尺寸明显小于固体物体的尺寸；所谓“明显小于”意指至少50% 的粒子所具有的粒子尺寸比固体物体的尺寸至少小一个数量级，并且优选至少小两个数量 级。所谓“氧化剂”指吸引电子从而把另一个原子或分子氧化并且从而经历还原的任 何材料。示例性的氧化剂包括二氧化氯和诸如过氧化氢的过氧化物。正如本文中使用的，“基体”是作为产生二氧化氯的组分的保护载体的材料。基体 典型地是在材料中可以参与反应从而形成悬浮的二氧化氯或以另外方式含有二氧化氯的 连续固相或液相。基体可以提供材料的物理形状。如果充分疏水性，基体可以保护材料内部 免于与水分接触。如果充分刚性，基体可以被形成结构构件。如果充分流动，基体可以作为 运载工具在基体内输送材料。如果充分带粘性，基体可以提供工具以使材料粘附于倾斜、垂 直或水平的下表面。流动的基体可以是一经施加剪切应力则立即流动的液体，或需要超过 临界屈服应力才能导致流动的液体。在一些实施方案中，基体是流体或能够变成流体(例 如，一经加热)使得其他组分可以与基体结合或结合在基体内(例如，开始反应以形成二氧 化氯)。在其他实施方案中，基体是连续固体；可以通过例如水或水蒸汽的穿透或通过能量 可活化的催化剂的光活化开始产生二氧化氯。所谓“膜”指具有两个尺寸显著大于第三个尺寸的材料的层。膜可以是液体材料或固体材料。对于一些材料，液体膜通过固化，例如，通过蒸发、加热、干燥和/或交联，可以 转变成固体膜。除非以其他方式表明或根据上下文是明显的，上面和在此表明的首选项适用于本 文讨论的实施方案的全部。ML已经有大量的文献报道了二氧化氯的潜在的杀生活性。不利地是，现有技术中的 包含二氧化氯的组合物可能是细胞毒性的且对软组织是刺激性的并损伤硬组织。包含二氧 化氯的组合物的细胞毒性主要是由存在的氧-氯阴离子，而不是由存在的可能是二氧化氯 分解产物的氯造成的。通过基本上防止或抑制存在于包含二氧化氯的组合物中的氧-氯阴 离子与以治疗为目标的细胞以及包括诸如牙釉质和牙本质的硬牙齿组织和诸如口腔粘膜 和牙龈的软口腔组织的组织接触，可以显著地减少组织损伤或使组织损伤程度最低。软口 腔组织包括颊粘膜、其他口腔粘膜(例如，软腭粘膜、嘴底粘膜和舌下粘膜)和舌。因此，本 文提供了通过以无细胞毒性和/或无刺激性的方式施用二氧化氯组合物来减轻口腔组织 感染的方法。所描述的方法可以用于减轻口腔组织的任何感染。口腔组织的感染包括，但不限 于，口臭、牙龈炎、牙周炎、龋病和鹅口疮。口腔组织可以是完好无损的或可以具有一个或多 个切口、裂痕或其他穿透组织的开口。该方法可以预防性或治疗性地实施。口腔中的细菌可以产生引起口腔臭气或口臭的挥发性硫化合物(VSC)。VSC包 括硫化氢、甲硫醇和二甲基甲硫醇。导致此问题的细菌包括具核梭杆菌(FuscAacterium nucleatum)、齿柜密螺旋体(Treponemadenticola) > 福赛斯坦纳菌(Tannerella forsythia)(原先的福赛类杆菌(Bacteroides forsythus))、中间普氏菌(Prevotella intermedia)、牙龈P卜啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、牙髓P卜啉单胞菌 (Porphyromonas endodontalis)禾口真细菌属(Eubacterium species)。与牙菌斑有关的口腔感染包括龋病、牙龈炎和牙周炎。虽然已经检测到牙 菌斑中的数百种细菌，但是导致牙龈炎和牙周炎的最常见的细菌是伴放线放线杆菌 (Actinobacillus actinomycetemcomitans)、直肠弯曲菌(Campylobacter rectus)、侵 蚀艾肯菌(Eikenella corrodens)和7种厌氧性物种，牙龈卟啉单胞菌、福赛类杆菌、齿 垢密螺旋体、中间普氏菌、具核梭杆菌、真细菌属和螺旋菌。牙龈卟啉单胞菌是一种厌氧 性革兰氏阴性菌，其被认为是引起成人牙周病的主要原因。已经发现多种疱疹病毒导致 破坏性牙周疾病。主要引起龋病的细菌是变性链球菌(Sti^ptococcus mutan)、嗜酸乳 杆菌(Lactobacillus acidophilus)、粘放线菌(Actinomyces viscosus)禾口诺卡氏菌属 (Nocardia spp.)。鹅口疮是最常见的口腔真菌感染。鹅口疮的病原体是白色假丝酵母菌(Candida albicans)和杜氏假丝酵母菌(Candida dubliniensis)。杜氏假丝酵母菌通常存在于免疫 妥协的患者中，诸如AIDS患者、器官移植患者和进行化疗的患者中。该方法可以包括单次施用包括二氧化氯或产生二氧化氯的组分的组合物。在其他 实施方案中，该方法包括一次或多次重复的接触步骤。在另一个实施方案中，组合物包括除 了二氧化氯外的第二治疗剂。在一个实施方案中，第二治疗剂是抗微生物剂，诸如抗菌剂或 抗真菌剂。
该方法还可以包括交替的治疗步骤，其中一个步骤包括施用包括二氧化氯源的组 合物且第二步骤包括施用包括非二氧化氯的第二治疗剂的组合物。这些步骤可以按任何顺 序且多次重复来发生。连续的步骤可以包括相同的组合物或不同的组合物。该方法可以包括用包括二氧化氯源的组合物治疗的两个或更多个连续步骤，然后 是用其他治疗剂治疗的至少一个步骤。用包括二氧化氯源的组合物治疗的次数和/或时长 可以与用第二治疗组合物治疗的次数和/或时长是相同的或不同的。包括二氧化氯源的组 合物在多个步骤中可以是相同的，或可以是不同的，诸如不同浓度的二氧化氯。类似地，第 二治疗剂组合物在多个步骤中可以是相同的，或可以是不同的。类似地，包括二氧化氯源的 组合物和第二治疗剂组合物的治疗步骤的时长可以是相同的或不同的。I.无细胞毒性和/或无刺激性组合物在一个方面，该方法包括施用包括二氧化氯的基本上无细胞毒性和/或无刺激性 的组合物。在一个实施方案中，组合物基本上由作为活性药物成分(API)的二氧化氯组成。 在其他实施方案中，组合物包括二氧化氯和至少一种其他API，诸如抗菌剂。组合物任选地 包括一种或多种其他组分。这种组分包括，但不限于，甜味剂、风味剂、着色剂和香味剂。其 他任选的组分包括诸如抗菌剂和抗真菌剂的抗微生物剂、酶、恶臭控制剂、诸如磷酸盐的 清洁剂、抗牙龈炎剂、抗牙菌斑剂、抗牙结石剂、诸如氟离子源的防龋剂、抗牙周炎剂、营养 物、抗氧化剂以及类似物。示例性的抗微生物剂包括但不限于多西环素、甲硝唑、氯己定、 米诺环素和四环素。示例性的抗真菌剂包括，但不限于，咪康唑、制霉菌素和两性霉素。优选地，所有任选的组分是相对耐二氧化氯氧化的，这是因为由二氧化氯引起 的组合物组分的氧化将减少为发挥其预期作用而进行氧化的可利用的二氧化氯。“相对
耐......的”意指在制备包含二氧化氯的组合物和在应用中使用包含二氧化氯的组合物的
时间范围内，任选的组分的作用不是不可接受地被缩减，且组合物保持关于二氧化氯的效 率/潜能的可接受的水平并保持基本上无细胞毒性。在一些实施方案中，组合物优选地还 保持基本上无刺激性。对包括由二氧化氯组成的氧化剂的组合物来说，细胞毒性主要源于氧-氯阴离子 的存在。因此，包括二氧化氯的组合物包括下述物质时是基本上无细胞毒性的0毫克(mg) 氧-氯阴离子每克组合物至不超过约0. 25mg氧-氯阴离子每克组合物，优选0到0. 24、 0. 23,0. 22,0. 21或0. 20mg氧-氯阴离子每克组合物，更优选0到0. 19,0. 18,0. 17,0. 16、 0. 15,0. 14,0. 13,0. 12,0. 11或0. IOmg氧-氯阴离子每克组合物以及仍更优选0到0. 09、 0. 08,0. 07,0. 06,0. 05或0. 04mg氧-氯阴离子每克组合物，不存在导致细胞毒性的其他成 分。 软组织刺激可能是因为高度反应性的氧物质和/或极端pH，包括极酸性pH和极碱 性PH。为了使由包含二氧化氯的组合物引起的软组织刺激性最弱，基本上无细胞毒性的组 合物具有至少3. 5的pH。优选地，组合物具有至少5的pH，且仍更优选大于约6的pH。在 某些实施方案中，PH范围是约4. 5到约11、更优选约5到约9，且仍更优选大于约6且小于 约8。在一个实施方案中，pH是约6. 5到约7. 5。并不认为氧-氯阴离子的浓度是刺激软 组织的主要诱发因素。 制备包括二氧化氯的无细胞毒性和/或无刺激性组合物的方法描述在共同转让 的2008年7月15日提交的美国临时申请第61/135,011号，题目为“Tooth WhiteningCompositions and Methods (牙齿增白组合物和方法)”，2008年10月16日提交的第 61/106，0 号，题目为"iTooth WhiteningCompositions and Methods (牙齿增白组合物和 方法)”,和2009年2月6日提交的第61/150,685号，题目为“Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide fluids (无细胞毒性的二氧化氯流体)”，且这些专利中的每一个通过引用被全文 并入。在一个实施方案中，可以采用具有中性pH的基本上纯的二氧化氯溶液来制备包 括二氧化氯的基本上无细胞毒性的组合物。在一些实施方案中，基本上纯的二氧化氯溶液 具有约5到约9，且更优选约6. 5到约7. 5的pH。基本上纯的二氧化氯可以通过任何已知的方法来制备，然后，将气体(如，空气) 鼓泡通过该溶液(鼓泡)并进入第二容器的去离子水中，以制备基本上纯的二氧化氯的产 物溶液。仅将Cio2和可能的一些水蒸汽从源溶液转移到产物溶液中。所有的盐成分和酸 仍留在源溶液中。因而，在基本上纯的产物溶液中无氧-氯阴离子。制备二氧化氯的一种 方法包括使亚氯酸钠水溶液与无机酸相结合以将溶液PH降至低于约3. 5并允许溶液反应 足够的时间，如约30分钟，以生成二氧化氯。接着，将所得到的溶液按照上述方式鼓泡以制 备基本上纯的二氧化氯的产物溶液。虽然基本上纯的二氧化氯可以经历一定程度的分解，但速率是相对慢的。通过给 溶液加盖并避免紫外光照射，可以将分解速率减慢至7天内减少约5%到约25%的二氧化 氯的速率。还可以使用诸如美国专利第4，683，039号中公开的全蒸发技术来制备基本上纯 的二氧化氯。此外，可以在溶液中使金属亚氯酸盐与酸源反应以得到至二氧化氯的高转化 率并产生大于2000ppm的二氧化氯溶液。随后，可以将浓的溶液缓冲至中性pH。类似地，可 以使用美国专利第5，399，288号中描述的组合物来制备二氧化氯溶液，这得到酸性pH的高 浓度二氧化氯溶液。随后可以缓冲浓的溶液以得到基本上中性的pH来制备基本上纯的二 氧化氯溶液。基本上纯的二氧化氯溶液的另一种来源是使用ASEPTR0L(BASFCorp.，Florham Park, NJ)材料制备二氧化氯，这描述在共同转让的美国专利第6，432，322号和第 6，699，404号中。这些专利基本上公开了包括颗粒组分的无水固体物体，以便被添加到水 中时来制备高度转化的二氧化氯溶液。固体物体中的颗粒组分包括诸如亚氯酸钠的金属 亚氯酸盐、诸如硫酸氢钠的酸源和任选地，游离卤素源，诸如二氯异氰尿酸的钠盐或其水 合物(本文中统称为“NaDCCA”)。当ASEPTR0L材料与水或水介质接触时产生二氧化氯。 ASEPTR0L材料可以被制造成在水溶液中具有极高的转化率，正如美国专利第6，432，322号 和第6，699，404号中描述的，这产生高浓度的二氧化氯和低浓度的氧-氯阴离子。因而， ASEPTR0L材料提供了一种有效地产生基本上中性pH的二氧化氯的方式，因而避免了先前 基于酸性二氧化氯产品所存在的问题。在一些实施方案中，组合物还包括增稠剂组分，这使组合物成为增稠的含水流体。 为了制备基本上无细胞毒性的且在一些实施方案中无刺激性的包括二氧化氯的增稠的含 水组合物，基本上纯的二氧化氯溶液可以与增稠剂组分和水介质相结合。用于实施本方法的增稠的含水流体组合物可以包括水介质中的任何增稠剂组分， 其中增稠的流体组合物是无细胞毒性的且在一些实施方案中对软组织是无刺激性的。此 外，优选地，在组合物制备和用于治疗的时间范围时，二氧化氯不会不利地影响增稠剂。许多增稠剂在本领域中是已知的，包括，但不限于卡波姆(如，CARB0P0L增稠剂，Lubrizol Corp.，ffickliffe, 0H)，羧甲基纤维素(CMC)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、天然蒙脱石粘土(如，VEEGEM，R.T. Vanderbilt Co.，Norwalk, CT)、合成粘土(如， LAPONITE(Southern Clay Products, Gonzales, TX)、甲基纤维素、超吸收性聚合物，诸如 聚丙烯酸酯(如，LUQUASORB 1010，BASF, Florham Park, NJ)、泊洛沙姆(PLURONIC, BASF, Florham Park，NJ)、聚乙烯醇、藻酸钠、黄蓍胶和黄原胶。这样的增稠剂可以被分成四组天 然水胶体(也称为“胶”)、半合成水胶体、合成水胶体以及粘土。天然水胶体的一些示例包 括阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸、角叉菜胶、刺槐豆胶、瓜尔胶和明胶。半合成水胶体的非限制 性示例包括甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。合成水胶体的一些示例(也称为“聚合物”，包 括聚合物、交联聚合物和共聚物)包括聚丙烯酸酯、超吸收性聚合物、高分子量聚乙二醇和 聚丙二醇、聚环氧乙烷和CARB0P0L。粘土(包括膨胀粘土)的非限制性示例包括LAPONITE、 绿坡缕石、膨润土和VEEGUM。优选地，增稠剂组分是半合成水胶体。更优选地，增稠剂组分 是羧甲基纤维素(CMC)。在制备无细胞毒性的组合物时，组合物的一种或多种组分可以在制备组合物的时 间之前被结合在一起。可选择地，组合物的所有组分可以在使用时被制备。对无细胞毒性 的溶液或无细胞毒性的增稠的组合物来说，可以包括适合于无细胞毒性的二氧化氯溶液的 预期用途的任选的其他组分，正如本文中其他地方描述的。溶液中的二氧化氯将随时间分 解。为了避免由这种分解产生的问题，包括效率的损失和亚氯酸根阴离子的产生，基本上纯 的二氧化氯溶液优选地在其稀释前或其与增稠剂组分和水介质结合前即刻被制备。此外，包括二氧化氯的增稠的组合物优选地在其使用在减轻口腔组织感染的方法
中前即刻被制备。正如在本文中使用的，“在......前即刻”指不大于将会造成细胞毒性
迹象或功效缩减的时段。通常，“在......前即刻”小于约14天，且优选不大于约M小时
且更优选不大于约2小时。优选地，基本上纯的二氧化氯溶液在制备组合物的约8小时内 被制备。还采取预防措施以避免使二氧化氯溶液或所制备的组合物暴露于强紫外光或高温 (如，大于环境温度(约25°C )的温度)。还可以使用CW2的颗粒前体和增稠的含水流体组合物来制备包括二氧化氯的基 本上无细胞毒性的增稠的组合物。形成二氧化氯的组分包括金属亚氯酸盐、金属氯酸盐、酸 源和任选的卤素源。颗粒前体可以包括这些中的一种或这些的任意组合。优选地，颗粒前 体是ASEPTR0L产品，更优选其是ASEPTR0L S_Tab2。ASEPTR0L S_Tab2具有按重量计的下 述化学组成(％ ) :NaC102(7% ) ；NaHSO4 (12% ) ；NaDCC (1% ) ；NaCl (40% ) ；MgCl2 (40% )。 美国专利第6，432，322号的实施例4描述了 S_Tab2的示例性制造过程。颗粒可以通过下 述制备粉碎挤压S_Tab2片，或通过干法滚压S_Tab2组分的未挤压粉末，然后粉碎所得到 的压紧的带状物或坯块，接着筛分以获得期望大小的颗粒。当暴露于水或增稠的含水流体 时，由ASEPTR0L颗粒产生二氧化氯。在一个实施方案中，通过将-40目的颗粒与增稠的含 水流体结合来制备包括二氧化氯的基本上无细胞毒性的组合物。在一个实施方案中，增稠 流体的增稠剂组分是羧甲基纤维素。技术人员将认识到虽然在使用CW2的颗粒前体制备的 增稠的流体组合物中产生二氧化氯是快速的，但这并不是立即发生的。因而，为获得基本上 无细胞毒性的增稠的流体组合物，必须有足够的时间来产生二氧化氯并相应地消耗亚氯酸 根阴离子。鉴于本公开内容和技术知识的教导，技术人员能够易于确定什么时间是足够的。
优选地，在与ASEPTR0L颗粒结合之前充分制备增稠的含水流体以实现增稠剂组 分的完全水合。在一个实施方案中，通过将高粘度的NaCMC粉末添加到蒸馏水中形成增稠 的流体组合物。使NaCMC水合至少8小时，然后搅拌混合物以使其均勻。然后，通过混合分 级的ASEPTR0L颗粒与NaCMC增稠流体来制备基本上无细胞毒性的组合物。与水合NaCMC 混合物中的水介质接触活化了 ASEPTR0L颗粒并产生二氧化氯。在另一个实施方案中，还可以在预期使用的场所形成基本上无细胞毒性的增稠的 流体组合物。例如，诸如唾液的体液、粘膜组织的粘液或诸如呼出空气的湿蒸气可以起到水 介质的作用以活化二氧化氯的颗粒前体，诸如ASEPTR0L颗粒。在一个实施方案中，混合物 可以是呈粉末形式的颗粒或被混合在增稠剂组分的层内，由此形成增稠的基体。可以将基 体直接施用至口腔组织，其中暴露于存在于组织中的水分活化了二氧化氯的产生以形成基 本上无细胞毒性的组合物。可选择地，基体可以在使用之前立即被润湿，然后被施用至口腔 组织。在另一个实施方案中，ASEPTR0L颗粒与增稠剂组分的混合物被成形为某一形状，例如 通过添加有延展性的蜡，然后将该形状施用至牙齿。唾液活化颗粒，形成二氧化氯和增稠剂 组分水合物，由此原位形成增稠的流体组合物。在另一个实施方案中，将ASEPTR0L颗粒与 增稠剂组分的混合物置于牙带、牙膜上或牙托内。牙带指由塑料骨架制成的基本上平的物 体，其是足够柔性的以附着到牙齿。牙膜指由柔韧的、顺应的材料制成的基本上平的物体， 其可以被基本上安装到牙齿的表面。任选地，牙带在诸如唾液的水介质中是可溶解的。将 牙带、牙膜或牙托定位到牙齿上，且唾液起到如上所述的水介质的作用以原位产生基本上 无细胞毒性的增稠的流体组合物。可选择地，在将牙带或牙托上的混合物定位到牙齿上之 前，使其与水或水介质接触。II.用于无细胞毒性施用的装置和组合物在另一方面，用将基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至口腔组织的装 置或组合物来实施该方法。用于以有效量的二氧化氯到达目标组织，而基本上抑制氧-氯 阴离子对目标组织或不是治疗目标的周围组织产生刺激的方式来施用包括二氧化氯和 氧-氯阴离子的组合物的这种装置、组合物、系统和方法描述在共同转让的2009年6月 15 日提交的，题目为“Methods，Systems and Devices for Administration of Chlorine Dioxide(用于施用二氧化氯的方法、系统和装置)”的美国临时申请第61/187，198号中。通 常，该方法包括提供二氧化氯源，二氧化氯源包括二氧化氯本身或产生二氧化氯的组分，且 还包括引起组织细胞毒性的氧-氯阴离子；以及还提供氧-氯阴离子屏障，氧-氯阴离子屏 障基本上禁止所述氧-氯阴离子穿过其中而允许二氧化氯穿过其中。在一些实施方案中， 氧-氯阴离子屏障还可以基本上抑制质子穿过其中。将二氧化氯源施用至组织且氧-氯阴 离子屏障被置于二氧化氯源与组织之间，因而防止氧-氯阴离子到达组织或基本上使到达 组织的氧-氯阴离子最少，由此实现基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至组织。二氧化氯源可以包括能够原位形成二氧化氯的任何含有二氧化氯的组合物或成 分。在本方法的实施期间以及成分与屏障接触的任何预使用期间，存在于二氧化氯源中的 成分优选与氧-氯阴离子屏障是相容的。所谓“相容的”意指成分对在二氧化氯源中的二 氧化氯的浓度、屏障对氧-氯阴离子穿过的抑制或屏障对二氧化氯穿过的允许没有不利地 影响到不可接受的程度。屏障可以呈二氧化氯源与感染的口腔组织之间的层的形式。在一方面，首先把没有二氧化氯源的氧-氯屏障施于组织。然后把二氧化氯源施于屏障层。在其他实施方案中， 首先把二氧化氯源施于屏障，然后把该组合施于组织，其中屏障层与组织接触。在二氧化氯 源包括产生二氧化氯的组分的实施方案中，在屏障(有或没有二氧化氯源)施于口腔组织 前、期间和/或之后，二氧化氯的产生可以被活化。在另一个实施方案中，可以把感染组织与含有基本上无细胞毒性和基本上无刺激 性的量的氧-氯阴离子的二氧化氯源接触，同时可以把第二二氧化氯源放置在与口腔组织 相对的屏障侧，使得来自第二源的另外的二氧化氯可以穿过屏障以接触口腔组织，而阻止 第二源中的氧-氯阴离子穿过屏障。在另一个实施方案中，二氧化氯源可以被分散在包括一种或多种屏障物质的基体 中，使得氧-氯阴离子与组织隔离，同时如果需要的话，使二氧化氯穿过屏障物质，且穿过 基体以接触口腔组织。在此实施方案中，把基体直接施于组织或任选的介入组织-接触层。 在一方面，基体本身是屏障物质。还可以用作屏障的示例性的基体材料包括诸如固体石蜡 的蜡、聚乙烯、矿脂、聚硅氧烷、聚乙烯醇、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯、其混合物及类似 物。在另一个方面，二氧化氯源被屏障物质覆盖或包覆。示例性的屏障物质包括聚氨酯、聚 丙烯、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的组合、聚苯 乙烯、醋酸纤维素、聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、矿物油、固体石蜡、聚异丁烯、聚丁 烯及其组合。示例性的屏障物质还包括以高亲和力结合到氧-氯阴离子并且阻碍或阻止阴 离子迁移或扩散，使得基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物被递送至组织的化合物。 化合物可以与氧-氯阴离子形成不溶的沉淀物，从而阻碍或阻止扩散。可选择地，使化合物 固定在物质或材料上，从而阻碍扩散或迁移。化合物可以是阳离子的，例如铵、吡啶鐺、咪唑 鐺、磷鐺、锍鐺和可以成为基体一部分的其他带正电荷的化合物。任选地，可以把化合物固 定在氧-氯阴离子屏障材料上，固定到基体或固定在任选的背衬层上。各种材料和膜可被用作氧-氯阴离子屏障。屏障可以是任何形式，并且通常是流 体或固体。在其他实施方案中，氧-氯阴离子屏障是流体，例如矿脂。在这个实施方案中，首 先可以把流体施于组织或施于介入组织-接触层以形成层形式的屏障，然后把二氧化氯源 随后施于流体屏障层。二氧化氯源可以以颗粒被施用或可以被包封在材料中以形成膜。在一些实施方案中，氧-氯阴离子屏障是无孔膜。膜可以是任何厚度并且可以是 单层或多层，条件是膜保持可渗透二氧化氯，而基本上不可渗透氧-氯阴离子。示例性的 无孔材料是聚氨酯膜。在一些实施方案中，聚氨酯膜从约30微米至约100微米，例如从约 38微米至约76微米厚。市售的示例性的聚氨酯膜包括CoTranTM9701(3MTM Drug Delivery Systems, St. Paul,MN)和 ELASTOLLAN(BASF Corp. ,Wyandotte,MI) ELASTOLLAN 产品是聚 醚基热塑性聚氨酯。ELASTOLLAN的具体示例是ELAST0LLAN1185A10。在一些实施方案中，氧-氯阴离子屏障是可渗透二氧化氯而基本上不可渗透 氧-氯阴离子的微孔膜。微孔膜可以是任何厚度并且可以是单层或多层，条件是膜保持 可渗透二氧化氯，而基本上不可渗透氧-氯阴离子。在一个实例中，微孔膜可以包括热机 械膨胀的聚四氟乙烯(例如Goretex )或聚偏二氟乙烯(PVDF)。例如，参见美国专利 第4，683，039号。在美国专利第3，953，566号中描述了膨胀聚四氟乙烯的形成过程。在 美国专利第4，832，009号、第4，945，125号和第5，980，923号中描述了示例性的聚四氟乙烯(PTFE)膜，其是聚二甲硅氧烷和PTFE的互穿聚合物网络(IPN)。此类型的市售产品 Silon-IPN(Bio Med Sciences Inc.，Allentown，PA)是单层的并且可用厚度在约 10 微 米至750微米之间。在一个实施方案中，微孔膜是具有约16微米厚度的硅树脂和PTFE 的IPN。在另一个实例中，膜是微孔聚丙烯膜。示例性的微孔聚丙烯膜是可从CHEMPLEX Industries (PalmCity, FL)市购的材料，其是具有55%的孔隙率和约0. 21微米XO. 05微 米的孔径大小的约25微米厚的单层膜。微孔膜材料可以按与支撑材料的复合材料的形式 被提供以提供使用所需要的结构强度。在一些实施方案中，膜是疏水性的，其中膜的疏水 性质防止水反应介质和水接收介质穿过膜，同时允许二氧化氯的分子扩散。用于这样的屏 障的材料需考虑的特征包括微孔材料的疏水性、孔径大小、厚度和对二氧化氯、氯、亚氯酸 盐、氯酸盐、氯化物、酸和碱的攻击的化学稳定性。各种其他材料和膜可以被用来形成屏障。例如，屏障可以包括微穿孔的聚烯烃膜； 基本上可渗透二氧化氯且基本上不可渗透组合物的离子组分的聚苯乙烯膜；由具有相对敞 口的聚合物结构的聚合物材料形成的全蒸发膜；醋酸纤维素膜复合材料；聚硅氧烷或聚氨 酯材料；或蜡。当然，为了与软组织接触，微孔屏障应该是基本上无刺激性和基本上无细胞 毒性的，特别是在通常使用装置和组合物的时间范围内。依据二氧化氯穿过屏障的期望流速，屏障中的孔径大小可以广泛变化。孔不应小 到防止二氧化氯气体穿过其流动，同时也不应大到允许液体流动。在一个实施方案中，孔径 大小为约0.21微米X0. 05微米。依据应用温度、屏障材料的疏水性、屏障材料的厚度，并 且还依据二氧化氯穿过屏障的期望流速，屏障中的孔的量和尺寸可以广泛变化。由于二氧 化氯源中的二氧化氯的蒸气压在较高温度下是较高的，所以对给定的二氧化氯流速来说， 在较高的温度下相对于较低的温度需要较少且较小的孔。由于含水的二氧化氯源流过高度 疏水性的屏障的孔的趋势低于其流过疏水性较弱的屏障的孔，所以与诸如聚氨酯的疏水性 更弱的材料相比，诸如PTFE的高度疏水性的屏障材料可使用更多的且更大的孔。所考虑的 屏障强度也支配孔隙率的选择。一般地，屏障的孔隙率从约至约98%、从约25%至约 98%或从约50%至约98%变化。还提供了用于实施本方法的系统、组合物和装置。在一方面，提供了把基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯递送至组织的系统。典型 的系统包括作为第一系统组成部分的包含二氧化氯或产生二氧化氯的组分和氧-氯阴离 子的二氧化氯源，以及作为第二系统组成部分的氧-氯阴离子屏障，该屏障被置于二氧化 氯源和组织之间，其中所述屏障基本上禁止氧-氯阴离子穿过而允许基本上无氧-氯阴离 子的二氧化氯组合物穿过，从而实现基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯递送至组织。还提供了实施上述方法和系统的组合物和装置。因此，一方面以用于把基本上无 氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至组织的组合物为特征。组合物包括基体，基体包含 二氧化氯源和至少一种屏障物质，二氧化氯源包括二氧化氯或产生二氧化氯的组分以及 氧-氯阴离子，屏障物质基本上禁止氧-氯阴离子穿过而允许二氧化氯穿过，从而实现基本 上无氧-氯阴离子的二氧化氯递送至组织。在一个实施方案中，基体可以是含水基体或疏 水性基体或无水的基体，例如矿脂。在一些实施方案中，基体本身是屏障物质。例如，基体 可以是用于抑制氧-氯阴离子的扩散而允许二氧化氯的扩散的非极性的或弱极性的。基体的大部分可以是屏障物质，或基体可以包括足够量的屏障物质以实施二氧化氯至口腔组织的选择性递送。例如，基体可以包括聚合物材料，形成二氧化氯的反应物或前 体被嵌入或被分散在该聚合物材料中，其中聚合物材料是可渗透二氧化氯的，但基本上不 可渗透氧-氯阴离子的。例如，参见美国专利第7，273，567号，该专利描述了嵌入在聚乙烯 中的组合物，该组合物包括反应物或前体和能量可活化的催化剂，其通过暴露于光波，并且 更特别地通过暴露于紫外辐射被活化而产生二氧化氯。在一些实施方案中，基体是粘性基体，例如粘性聚合物基体。在这样的粘性基体中 有用的聚合物基本上可渗透二氧化氯并且优选相对抗二氧化氯氧化以便限制聚合物的可 能的降解和随之而来的可能的粘合变化。粘性聚合物是本领域已知的。例如，参见美国专 利第 7，384，650 号。可以把组合物施于组织，例如，通过涂在组织上或以其他方式施于组织，或通过结 合到递送装置中，如下面所描述的。设想了用于把包括二氧化氯和氧-氯阴离子的组合物递送至目标口腔组织以使 有效量的二氧化氯接触目标组织同时基本上抑制或防止氧-氯阴离子接触组织的各种装 置。基本上抑制减轻了、最小化或消除了对目标组织和任何周围或外围的口腔硬组织或软 组织的损伤或刺激。装置通常被定向地定位以包括远离待接触组织的层和邻近待接触口腔组织的 层。远离的层在本文中也被称为背衬层。装置还可以包括附着到组织-接触层的离型膜 (release liner)，在把装置施于组织前去除离型膜。在一个实施方案中，装置包括含有二 氧化氯源的层和屏障层。在另一个实施方案中，装置包括(1)背衬层、( 包括二氧化氯源 的层和(3)屏障层。屏障层可以适合于接触口腔组织，或另一个组织-接触层可以存在于 屏障层和组织之间。屏障层或另外的组织-接触层可以是粘性的。任选的另外的组织-接 触层还是基本上可渗透二氧化氯的。在一些实施方案中，屏障层可以由热机械膨胀的聚四 氟乙烯膜制成。在一些实施方案中，二氧化氯源是二氧化氯的颗粒前体，例如ASEPTR0L颗 粒。一般地，背衬层可以由基本上不可渗透二氧化氯和二氧化氯源的其他组分的任何 合适的材料制成。背衬层可以充当基体层的保护性覆盖层(cover)并且还可以提供支撑功 能。用于背衬层的示例性的材料包括高密度聚乙烯和低密度聚乙烯、聚偏二氯乙烯(PVDC)、 聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯、聚氨酯、金属箔及类似物的膜。任选的组织-接触层可以是基本上可渗透二氧化氯的任何材料。任选的组织-接 触层可以是吸收性材料。此层的非限制性示例包含棉花或其他天然纤维或合成纤维织物或 网状物、泡沫和垫。在另一个实施方案中，装置包括如上所述的背衬层和基体，其中二氧化氯源分散 在基体中并且基体包括至少一种屏障物质。基体可以适合于接触组织或可以存在另外的组 织-接触层。基体或另外的组织-接触层可以是粘性的。典型地，基体被制备并且然后被 覆盖于背衬层上。同样设想了用于连续地和/或间歇地把含有氧-氯阴离子的二氧化氯溶液提供至 特定组织的装置。该装置是对共同转让的美国申请第61/149，784号中描述的冲洗装置的 改进。改进是加入氧-氯阴离子屏障。具体地，本文设想的装置包括室，该室包括氧-氯 阴离子屏障，其中装置具有用于把二氧化氯溶液供应到室内的入口和用于去除二氧化氯溶液的出口以及被氧-氯阴离子屏障覆盖的开口。室被设计成与围绕感染区域的组织形成紧 密的基本上防漏的密封，其中开口邻近感染区域。氧-氯阴离子屏障被置于感染区域与室 开口之间。含有氧-氯阴离子的二氧化氯溶液被引入室中，并且二氧化氯穿过覆盖开口的 氧-氯阴离子屏障并且由此接触感染区域，同时使穿过屏障的氧-氯阴离子被限制在基本 上无细胞毒性和/或基本上无刺激性的水平。这个装置，与本文描述的其他装置相似，能够 使用高浓度的二氧化氯溶液(例如，远大于约700ppm)而使通常见于这种溶液中的氧-氯 阴离子的细胞毒性最弱或消除该细胞毒性。本领域内用于制备二氧化氯的任何方法可以被用做二氧化氯源以生成二氧化氯。 例如，有许多通过使水中的亚氯酸根离子反应以生成在水中溶解的二氧化氯气体而制备二 氧化氯的方法。用于制备二氧化氯的传统的方法包括使亚氯酸钠与气态氯(ci2(g))、次氯 酸(HOCl)或盐酸(HCl)反应。然而，因为二氧化氯形成的动力学就亚氯酸根阴离子浓度而 言处于高级别，所以二氧化氯的产生一般在高浓度下进行(> IOOOppm)，这致使所得的含 有二氧化氯的溶液通常必须稀释到给定应用的使用浓度。二氧化氯还可以由氯酸根阴离子 通过酸化或酸化与还原的结合而制备。二氧化氯还可以通过使亚氯酸根离子与有机酸酐反 应来制备。包含一经与水蒸气接触即产生二氧化氯气体的材料的产生二氧化氯的组合物在 本领域内是已知的。例如，参见共同转让的美国专利第6，077，495号；第6，294, 108号；和 第7，220，367号。美国专利第6，046，243号公开了溶解在亲水性材料中的亚氯酸盐和在疏 水性材料中的酸释放剂的复合物。该复合物一旦暴露于水分即产生二氧化氯。共同转让的 美国专利公布第2006/0024369号公开了产生二氧化氯的复合物，该复合物包括被并入到 有机基体中的产生二氧化氯的材料。当该复合物被暴露于水蒸气或电磁能时，产生二氧化 氯。在共同转让的同时待审的申请第61/153，847号中公开了通过用干的极性材料活化而 从干的或无水的产生二氧化氯的组合物产生二氧化氯。美国专利第7，273，567号描述了从 包括亚氯酸根阴离子源和能量可活化的催化剂的组合物制备二氧化氯的方法。组合物暴露 于适当的电磁能使催化剂活化，催化剂又催化二氧化氯气体的生成。二氧化氯溶液还可以由包括粉末、颗粒和诸如片剂和坯块的固体压实物的固体混 合物生成，该固体混合物包含与液态水接触时将产生二氧化氯气体的组分。例如，参见共同 转让的美国专利第6，432，322号；第6，699，404号；和第7，182，883号以及美国专利公布 第2006/0169949号和第2007/017M12号。在优选的实施方案中，二氧化氯由包括二氧化 氯的颗粒前体的组合物产生。因此，二氧化氯源包括二氧化氯的颗粒前体或基本上由二氧 化氯的颗粒前体组成。所使用的颗粒前体可以是ASEPTR0L产品，例如ASEPTROL S-Tab2和 ASEPTROL S-Tab IO0 ASEPTROL S_Tab2 具有按重量计(％ )的以下化学组成NaClO2 (7% )； NaHSO4(12% ) ；二水合二氯异氰尿酸钠(NaDCC) (1 % ) ；NaCl (40 % ) ；MgCl2 (40% )。美 国专利第6，432，322号的实施例4描述了 S-Tab2片剂的示例性的制造过程。ASEPTROL S-TablO 具有按重量计(%)的以下化学组成=NaClO2 (26%) ； NaHSO4 (26%) ； NaDCC (7%)； NaCl (20% ) ；MgCl2(21% )0美国专利第6，432，322号的实施例5描述了 S-TablO片剂的 示例性的制造过程。正如本文中其他地方描述的，可以在施用之前，使产生二氧化氯的组分与合适的 剂(如，水介质、电磁能等)接触来活化二氧化氯的产生。可选择地，通过与诸如唾液或呼出气息的水介质接触来原位开始二氧化氯的产生。III.产生二氧化氯的组分产生二氧化氯的组分指至少氧-氯阴离子源和二氧化氯产生的活化剂。在一些实 施方案中，活化剂是酸源。在这些实施方案中，组分任选地还包括游离卤素源。游离卤素源 可以是阳离子卤素源，诸如氯。在其他实施方案中，活化剂是能量可活化的催化剂。在另外 其他的实施方案中，活化剂是干的或无水的极性材料。氧-氯阴离子源一般包含亚氯酸盐和氯酸盐。氧-氯阴离子源可以是碱金属亚氯 酸盐、碱土金属亚氯酸盐、碱金属氯酸盐、碱土金属氯酸盐和这样的盐的组合。优选金属亚 氯酸盐。优选的金属亚氯酸盐是碱金属亚氯酸盐，例如亚氯酸钠和亚氯酸钾。还可以使用 碱土金属亚氯酸盐。碱土金属亚氯酸盐的例子包括亚氯酸钡、亚氯酸钙和亚氯酸镁。示例 性的金属亚氯酸盐是亚氯酸钠。对于通过酸源活化而产生二氧化氯而言，酸源可以包括无机酸盐、包括强酸的阴 离子和弱碱的阳离子的盐、当与水接触时可以向溶液中释放质子的酸、有机酸、无机酸及其 混合物。在一些方面，酸源是颗粒固体材料，其在干燥储存期间基本上不与金属亚氯酸盐反 应，然而，当存在水介质时，确实与金属亚氯酸盐反应形成二氧化氯。酸源可以是水溶性的、 在水中基本上不溶的或介于两者之间。示例性的酸源是产生低于约7，更优选低于约5的 PH的那些酸。示例性的基本上水溶性的酸源形成组分包括，但不限于水溶性固体酸，例如，硼 酸、柠檬酸、酒石酸，水溶性有机酸酐，例如马来酸酐；以及水溶性酸盐，例如氯化钙、氯化 镁、硝酸镁、氯化锂、硫酸镁、硫酸铝、硫酸氢钠(NaHSO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、硫酸氢钾 (KHSO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)及其混合物。示例性的酸源形成组分是酸式硫酸钠(硫酸氢 钠)。另外的水溶性酸源形成组分将是本领域技术人员已知的。产生二氧化氯的组分任选地包括游离卤素的源。在一个实施方案中，游离卤素源 是游离氯源，且游离卤素是游离氯。在无水组合物中所用的游离卤素源的合适的例子包 括二氯异氰尿酸及其盐，例如NaDCCA，三氯氰尿酸，次氯酸盐，例如次氯酸钠、次氯酸钾和 次氯酸钙，溴氯二甲基己内酰脲；二溴二甲基己内酰脲及类似物。示例性的游离卤素源是 NaDCCA。对于通过能量可活化的催化剂活化而产生二氧化氯而言，能量可活化的催化剂选 自由金属氧化物、金属硫化物和金属磷化物组成的组。示例性的能量可活化的催化剂包括 金属氧化物，该金属氧化物选自由二氧化钛(TiO2)；氧化锌(SiO)；三氧化钨(WO3) ；二氧 化钌(RuO2) ；二氧化铱(IrO2) ；二氧化锡(SnO2)；钛酸锶(SrTiO3)；钛酸钡(BaTiO3)；氧化 钽(Ta2O5)；钛酸钙(CaTiO3)；氧化铁(III) (Fe2O3)；三氧化钼(MoO3)；五氧化铌(NbO5)；三 氧化铟(In2O3)；氧化镉(CdO)；氧化铪(HfO2)；氧化锆(ZrO2) ；二氧化锰(MnO2)；氧化亚铜 (Cu2O)；五氧化二钒(V2O5)；三氧化铬(CrO3)；三氧化钇(YO3)；氧化银(Ag2O) ；TixZivxO2 (其 中X在O和1之间)及其组合组成的组。能量可活化的催化剂可以选自由氧化钛、氧化锌、 钛酸钙、氧化锆及其组合组成的组。产生二氧化氯的组分任选地可存在于基体中。这样的基体可以是有机基体，例如 在共同转让的美国专利公布第2006/0024369号中描述的那些。在这些基体中，当复合物暴 露于水蒸气或电磁能时产生二氧化氯。基体可以是含水凝胶或无水凝胶。还可以使用疏水性基体。疏水性基体材料包括防水固体组分(例如疏水性蜡)、防水流体(例如疏水性油) 以及疏水性固体和疏水性流体的混合物。在使用疏水性基体的实施方案中，二氧化氯的活 化可以是干的或无水的极性材料，如在同时待审的美国申请第61/153，847号中所描述的。IV.治疗方案组合物的剂量在宽范围内变化且在每一种特定情形中可以被调节至个体要求。剂 量取决于待治疗的病情、接受者的大体健康状态、施用次数和频率以及本领域技术人员已 知的其他变量。因此，待递送至口腔组织的二氧化氯的量(即有效量)将与从二氧化氯应用 于组织的预期的结果有关。技术人员可以容易地确定对于给定用途将是有效的二氧化氯的 合适量或合适量的范围。一般地，有用的量包括，例如，约Ippm到约2000ppm的二氧化氯、 至少约Ippm到约IOOOppm的二氧化氯或至少约20ppm到约400ppm的二氧化氯。在一些实 施方案中，二氧化氯以至少约5ppm、至少约20ppm或至少约30ppm存在于组合物中。通常， 二氧化氯的量的范围可以到约lOOOppm、达到约700ppm、达到约500ppm以及达到约200ppm。 在一个实施方案中，组合物包括约30ppm到约IOOppm的二氧化氯。在一些实施方案中，有 效剂量范围可以从约2. 5mg 二氧化氯每接触面积(以平方米计)至约500mg/m2的二氧化 氯。至少约10mg/m2、至少约15mg/m2以及至少约20mg/m2的剂量也可以是有效的。可以按每天好几次的频率将组合物施用至受治疗者，或可以按更低的频率施用， 诸如1次、1天1次、1周1次、每两周1次、1月1次，或甚至更低的频率，诸如每好几个月1 次或甚至1年1次或更低。剂量的频率对技术人员将是明显的且将取决于任意多种因素， 诸如，但不限于，受到治疗的疾病的类型和严重度等。与组织接触的二氧化氯是基本上无氧-氯阴离子的。在一个实施方案中，接触组 织的基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯包括0毫克(mg)氧-氯阴离子每克至不多于约 0. 25mg 氧-氯阴离子每克、或从 Omg 至 0. 24mg、0. 23mg、0. 22mg、0. 2Img 或 0. 20mg 氧-氯 阴离子每克组合物、或从 Omg 至 0. 19mg、0. 18mg、0. 17mg、0. 16mg、0. 15mg、0. 14mg、0. 13mg、 0. 12mg、0. Ilmg 或 0. IOmg 氧-氯阴离子每克组合物、或从 Omg 至 0. 09mg、0. 08mg、0. 07mg、 0. 06mg、0. 05mg或0. (Mmg氧-氯阴离子每克组合物，不存在促成细胞毒性的其他成分，并因 此是基本上无细胞毒性的。在一些实施方案中，基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯包括少 于约400毫克每平方米接触面积、少于约375mg/m2、少于约350mg/m2、少于约325mg/m2或少 于约300mg/m2的氧-氯阴离子。在一些实施方案中，基本上无氧_氯阴离子的二氧化氯包 括从Omg/m2至少于约200mg/m2的氧-氯阴离子。在其他实施方案中，基本上无氧_氯阴离 子的二氧化氯包括从Omg/m2至少于约100mg/m2的氧-氯阴离子。使用本领域技术人员已知的任何方法可以测量二氧化氯溶液中或组合 物中的氧-氯阴离子，测量方法包括遵照EPA测试方法300 (Pfaff，1993, "Method 300. ODetermination of Inorganic Anions by IonChromatography ( ^^^ !! !/! 阴离子的方法 300. 0) ”Rev. 2. 1，USEnvironmental Protection Agency (美国环保局))的 一般程序的离子色谱法或基于安培法(在feton等人编辑的Mtandard Methods for the Examination offfater and Wastewater (用于水和废水检测的标准方法)”第19版中的安 培法II，美国公共卫生协会，华盛顿，19%)的滴定法。可选择地，氧-氯阴离子可以通过等 效于安培法的滴定技术测量，但其使用碘化物被氧化到碘并且随后用硫代硫酸钠滴定至淀 粉终点来代替安培滴定；这种方法在本文中称为“pH 7缓冲滴定”。可以从工业级固体亚氯酸钠制备亚氯酸盐的分析标准品，工业级固体亚氯酸钠一般被假定包含按重量计约80%的 纯亚氯酸钠。本文引用的每种以及每个专利、专利申请和出版物的公开内容在此通过引用全文 并入。虽然已参考具体实施方案公开了所描述的方法、装置、组合物和系统，但显然，本 领域的其他技术人员可设想其他实施方案和变体而不偏离本方法、装置、组合物和系统的 真正实质和范围。所附的权利要求意图是被解释为包含所有这样的实施方案和等效变体。
权利要求
1.一种用于减轻口腔中的组织的感染的方法，所述方法包括将包括二氧化氯源的组合 物施用至口腔，由此减轻口腔内的组织的感染，所述二氧化氯源包括二氧化氯或产生二氧 化氯的组分，其中所述施用步骤包括下述步骤中的一个或多个 i)使所述组织与包括二氧化氯源的基本上无细胞毒性的组合物接触； )使所述组织与包括二氧化氯源和氧-氯阴离子的装置接触，其中所述装置将基本 上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至所述组织；或iii)使所述组织与包括二氧化氯源和氧-氯阴离子以及屏障物质的组合物接触；所述 屏障物质基本上禁止所述氧-氯阴离子穿过其中而允许基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯 组合物穿过其中，由此能够使所述基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递送至所述组幺口 /Ν ο
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包括约Ippm到约IOOOppm的二氧化氯。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包括约20ppm到约400ppm的二氧化氯。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述二氧化氯源包括作为产生二氧化氯组分的二氧 化氯的颗粒前体。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述口腔组织感染选自由口臭、牙龈炎、牙周炎、龋 病和鹅口疮组成的组。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包括抗菌剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗菌剂选自由下述物质组成的组多西环素、甲 硝唑、氯己定、米诺环素、四环素、制霉菌素、咪康唑和两性霉素。
8.如权利要求1所述的方法，还包括将包括抗菌剂的第二组合物施用至所述口腔。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤包括使所述组织与包括所述二氧化氯 源的基本上无细胞毒性的组合物接触。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述组合物包括小于约0.2毫克的氧-氯阴离子每 克组合物。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述组合物具有约4.5到约11的pH。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述接触步骤包括牙带、牙膜或牙托。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤包括使所述组织与包括二氧化氯源 和氧-氯阴离子的装置接触，其中所述装置将基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物递 送至所述组织。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述装置包括 任选的背衬层；包括所述二氧化氯源的层；以及屏障层，其被置于所述二氧化氯源的层和所述组织之间，其中所述屏障层基本上禁止 所述氧-氯阴离子穿过其中而允许基本上无氧-氯阴离子的二氧化氯组合物穿过其中。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述屏障层是选自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙 烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的组合、聚苯乙烯、醋酸纤维 素、聚硅氧烷及其组合组成的组的膜。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述装置包括背衬层和附着于所述背衬层的基体，其中所述基体包括 二氧化氯源和氧-氯阴离子；以及屏障物质，其基本上禁止所述氧-氯阴离子穿过其中而允许基本上无氧-氯阴离子的 二氧化氯组合物穿过其中。
17.如权利要求16所述的装置，其中所述屏障物质选自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙 烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的组合、聚苯乙烯、醋酸纤维 素、聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、矿物油、固体石蜡、聚异丁烯、聚丁烯及其组合组成 的组。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤包括使所述组织与包括二氧化氯源、 氧-氯阴离子和屏障物质的组合物接触。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述屏障物质选自由聚氨酯、聚丙烯、聚四氟乙 烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯、聚二甲硅氧烷和聚四氟乙烯的组合、聚苯乙烯、醋酸纤维 素、聚硅氧烷、聚环氧乙烷、聚丙烯酸酯、矿物油、固体石蜡、聚异丁烯、聚丁烯及其组合组成 的组。
20.一种用于减轻口腔中的组织的感染的方法，所述方法包括将包括二氧化氯源的组 合物施用至所述口腔，其中所述施用步骤包括使所述组织与包括二氧化氯源的基本上无刺 激性的组合物接触，由此减轻所述口腔内的所述组织的感染。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物包括约Ippm到约IOOOppm的二氧化氯。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物包括约20ppm到约400ppm的二氧化氯。
23.如权利要求20所述的方法，其中所述二氧化氯源包括作为产生二氧化氯组分的二 氧化氯的颗粒前体。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物包括小于约0.2毫克的氧-氯阴离子 每克组合物。
25.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物具有约4.5到约11的pH。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述口腔组织感染选自由口臭、牙龈炎、牙周炎、 龋病和鹅口疮组成的组。
27.如权利要求20所述的方法，其中所述接触步骤包括牙带、牙膜或牙托。
全文摘要
提供了通过施用二氧化氯来减轻口腔组织感染的方法、装置、组合物和系统。
文档编号A61Q11/00GK102123694SQ200980131808
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月15日 优先权日2008年7月15日
发明者B·K·斯佩罗内洛, F·S·卡斯特拉纳 申请人:巴斯夫公司