同轴飞行时间质谱仪的制作方法

专利名称：同轴飞行时间质谱仪的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种同轴飞行时间(ToF)质谱仪。
背景技术：
包括四极质量过滤器ToF质谱仪和四极离子阱ToF质谱仪的ToF质谱 仪目前已经广泛应用于质谱分析领域。商业上可用的ToF仪器提供了可达 约20 k的分辨能力和3至5 ppm的最大质量精度。通过比较，FTICR (傅 里叶变换离子回旋共振(Fourier Transform Ion Cyclotron Resonance))仪器能 够实现更高的、至少100k的分辨能力。这种高分辨能力的主要优点是质 量测量精度的改善。这对可靠地识别所分析的化合物是必要的。
然而，尽管它们具有很高的分辨能力，但是与ToF仪器相比，FTICR 仪器具有许多缺点。首先，每秒能够记录的谱数量低，并且其次，需要至 少IOO个离子来记录适当强度的谱峰。这两个缺点意味着需要对探测极限 妥协。FTICR仪器的第三个缺点是需要超导磁体。这意味着该仪器的体积 大，并且具有相关的高的购货成本和高的运转成本。因此，存在改善由ToF 质谱仪提供的分辨能力的强烈需求。
在具有10-20k的质量分辨能力的质谱仪中，能够实现的质量测量精 度强烈地依赖于将被识别的所述峰的强度，以及校准峰值的强度。
理论上，如果仪器分辨能力为15k，则峰必须由至少50个离子组成， 以具有5ppm的质量精度。为了将质量精度增加至lppm，需要至少1000 个离子。如果设备分辨能力增加至100k,贝U 5ppm和lppm的质量精度所 需要的离子数量分别减少至1和20。
然而，实际上，质谱将会包含高强度和低强度的峰。在大的动态范围 内，需要高的分辨能力来实现好的质量精度。
还需要高的分辨能力来避免同质异位素的干扰。当分析物的混合物被 同时分析时，会发生这种类型的干扰。在这种情况中，不同的离子种类可能具有非常接近的m/z值，并且它们在谱中的峰可能会交迭。如果不能分 辨交迭的峰，这可能会导致分析物的测量质量错误(由于存在不希望的杂
质)。当分析具有大于500Da的质量的离子时，这种影响特别明显，这是 因为，在该阈值以上存在许多位于同一m/z值的几个ppm范围内的不同 成分。
源自背景化学噪声的基体效应也能够导致同质异位素的干扰。这通常 会在分析物离子浓度低和分析物离子分布在宽的质量范围上时发生。通 过改善仪器的分辨能力，能够降低同质异位素的干扰。
人们希望在每个已获得的谱中实现高的动态范围，以便该谱可以提供 高保真度数据(好的统计数据和高的信噪比)，从而不需要收集大量相同的 谱。避免这种累积的需要等同于增加有效重复率，并再次增强生产率。
为了实现最高的可能的质量精度，需要谱包括至少一个内部校准峰。 大的质量范围具有这样的优点，即它能够使未知的峰位于对应的较宽的质 量范围内，而不需要对每个分析物进行通常的校准。
宽的质量范围性能的第二个优点是在肽和肽离子片段的MS/MS分析 中使得仅肽链中相邻的氨基酸之间的键断开。产生了一系列峰，这些峰使 得识别肽的氨基酸序列成为可能。这些峰具有宽分布的m/z值，并且由于 肽的唯一标识可能性依赖于所检测的峰的数量，从而有利于具有宽的可利 用的质量范围。
分辨能力，即ToF质谱仪的Rm由下述公式表示
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中Tf表示离子飞行时间，并由下述公式表示
<formula>formula see original document page 6</formula>
Ar表示与单m/z种类相关的半高全宽(FWHM)峰宽度，K为初 始离子能量(以电子伏特为单位)，M为离子质量(以道尔顿为单位)， 7=9.979997乂107[库仑/千克]，L为飞行路径长度，且C为涉及特定ToF设 备的无量纲常数。
任何提供可接受的分辨能力的ToF质谱仪必须采用能量聚焦，以使得离子的飞行时间不依赖于它们的能量。用于能量聚焦的离子镜概念首先在
1973年出版的Sov,Phys JETP第3745页(Mamyrin)中被描述，并由 Dodonov在具有正交提取(orthogonal extraction)(或者ToF)和两级离子镜的 系统中的采用电喷射离子化(Electrospray Ionization) (ESI)的质谱仪中适 用。(参见1991年8月的Proceedings of 12th International Mass Spectrometry Conference, 第153页)
商用的或者目前可用的ToF(正交-ToF)质谱仪本质上是同样的形式， 并且能够实现约10至20k的分辨能力。新近，开发了 IT-ToF (离子阱-TOF) 质谱仪。该仪器能够提供结合ToF分析的MSn分析(参见Michael等，Rev. Sci. Instrument 63，第4277页)，该IT-ToF采用了单个离子镜，并具有约 15k的最大分辨能力。两级Mamyrin离子镜能够将飞行时间相对于能量偏 差修正至二阶。这种修正受限于几个百分比的相对小的能量范围，因此， 离子源必须提供具有窄的能量扩展度的离子，所述能量扩展度通常为射束 能量的几个百分比。
假如将离子源和离子探测器设置在靠近离子镜的入射平面的位置处， 则具有抛物线型势分布的离子镜能够提供来自离子源的具有较宽的能量 扩展度的离子的时间聚焦。美国专利4625112描述了一种具有线性势和抛 物线型势组合的离子镜。这种类型的镜可以接收宽的能量扩展度，并且在 实际仪器中通常比抛物线型镜更加有用，这是因为离子源和探测器能够设 置在位置范围内。
在所有的这些类型的离子镜中，存在多个影响AT的成分。这些包括探 测器的响应(Ar detect。r)、离子源中的离子的换向时间(tum around time)(Artum—ar。und)、电子器件的定时脉冲抖晃(timing pulsejitter)(Arjitter)、以 及电源稳定性。此外，存在来自ToF质谱仪的色差(Arehron。_ab)和球面像
差(A7^ph—ab)成分。可以根据这些单独的成分以下述公式表示AT:
为了实现最高的分辨能力，需要尽可能地最小化等式(3)中的所述单独 的成分。然而，对于已知的仪器，存在可以将所述成分最小化的极限，且 大多数的商用设备己经接近所述极限运转。
7改善质量分辨能力的一种可能性是延长ToF质谱仪中的离子的飞行
时间7>。等式2显示出，这能够通过降低ToF质谱仪中的离子的能量K 而实现。然而这可能是起反作用的，因为当K减小时，Arsph_ab将增加， Ar^一wd也将增加，其与1/K成比例增加。K存在用于操作特定的ToF 质谱仪的最佳值，通常在5至20kV的范围内，并且因此不能减小能量K 来增加分辨率。
另外，另一种选择是增加飞行路径L的长度。由于实际应用的原因， 商用ToF仪器的整体尺寸必须小于2m。在解决该问题并实现具有合理的 物理尺寸的仪器尝试中，多圈飞行时间(M-ToF)质谱仪的概念由Wollnik 在GB 2080021中提出。在该质谱仪中，离子飞行路径有效地折叠，使得 离子沿着相同的飞行路径被重复地前后反射。为了更有效地运转，这种质 谱仪必须具有同步特性，即，在一定量的通过之后，离子被重复地带至临 时焦点。该质谱仪被调谐，以使得离子经由第一同步点进入质谱仪，并被 带至位于它们与探测器碰撞处的最后的同步聚焦点。然而，难以在GB 2080021中所描述形式的M-ToF质谱仪中保持这样的同步性；并且，仅在 离子经历多次(N)翻转(或通过)(即，飞行路径的长度长)时才能实现高分 辨率。随着翻转次数N的增加，能够在ToF质谱仪中记录的m/z范围增 加。这是现有技术的M-ToF质谱仪的缺点。根据翻转次数N，能够获得 的最大与最小m/z之比以下述等式定义<formula>formula see original document page 8</formula>
并且因此，所要求的质量分辨能力越高，可利用的m/z范围越小。另一种 实现形式的多圈ToF质谱仪由Toyoda在2003年的J. Mass Spectrom第 38巻第1125页中描述。在该M-ToF质谱仪中，离子画出8条轨迹图。伴 随翻转次数，分辨能力增加，且m/z范围减小。在该设备中，在25次翻 转之后，分辨能力达到23k，并且在501次翻转之后，它达到350k。尽管 这是非常高的分辨能力，这种仪器仍然面临m/z范围随着分辨率的增加而 逐渐减小的问题，并且对大多数应用来说仍然不是非常有用。另一个缺点 是以上所描述的多圈ToF质谱仪的非常长的飞行路径要求真空压力比传统 的ToF质谱仪中的真空压力低很多。为了降低从残留的气体原子散射的概率，这种降低的压力是必须的，这将会导致强度的损失，并导致谱峰的加
宽。在Toyoda的仪器中，在N = 500之后，强度下降至小于10%。
为了解决在ToF质谱仪中存在受限制的m/z范围的问题，通过引入更 多的设置用于连续地依次反射离子的离子镜，能够重复飞行路径，以从 一维到二维尺寸实现飞行路径的某些折叠。在该方法中，离子将画出通过 质谱仪的单条路径，以及该飞行路径，并由此分辨能力可以增加，而不妥 协于m/z范围。
在由Hoyes等在US6570152中描述了扩展的"单次通过(single pass)" ToF质谱仪的第一个例子。在该设备中，采用了大离子镜和小离子镜，并 且离子在其在所述镜之间通过时画出了 W形轨迹。与具有传统V形轨迹 的质谱仪相比，这使飞行路径增加了2.5倍。
之前也已经描述了具有延长的飞行路径的其它各种单次通过ToF仪 器。例如，WO 2005/001878描述了具有放置在中间平面上的12个单透镜 (enziellens)的透镜阵列的两个平面离子镜。这些单透镜在每次反射之后 重新聚焦离子束，从而在离子束通过该仪器时，阻止该离子束的角发散。 这种重新聚焦对于确保将球面像差保持在合理的范围内是必要的。这种质 谱仪允许以所表现出的50k的分辨能力在全m/z范围内进行2X12次反 射。这种质谱仪的缺点是低接收性，即，它仅能够接收小的相空间发射度 的离子云。这限制了仪器的灵敏度。而且，复杂的光学元件排列，加上精 确的对准要求，使得这种设备在实际中实现是相对困难且昂贵的。
近来，基于Toyoda的上述M-ToF质谱仪，由Satoh等在2005年12 月的J. Am. Soc. Mass Spec.第16巻第12号第1969-1975页中提出了可选 择的扩展的单次通过ToF质谱仪。所提出的质谱仪具有沿着一个轴线延伸 的环形部。通过以这样的角度引入离子，即在每次翻转中，它们沿着具有 50mm轴向位移的飞行路径行进，离子以"螺旋拔塞器"型轨迹通过质谱 仪。离子经过了总共15次轨道运行，产生了 20m的飞行路径和35k的全 m/z范围的分辨能力。这种仪器的相空间接收区域相对较小，因此它也会 面临灵敏度受限制的问题。离子光学元件的高容差制造和对准也是相对困 难和昂贵的。
已知的M-ToF质谱仪的共同特征是，为了允许离子进出该仪器，必须
9对电极电压进行转换。这种转换必须以非常高的速度进行，并且必须在非 常短的时间内使所建立的新的电压电平达到高稳定性。技术上，这是难以 实现的，并且不可避免地要对电极电压稳定性进行妥协。降低的电压稳定
性最终减小了 m/z范围，结果这对m/z测量精度具有负面影响。
例如，在GB 2080021中，第一同步聚焦点位于离子镜内，并且为了 实现可能的最佳的分辨率，需要沿着与飞行路径同轴的通过离子镜的进入 轨迹(即，沿着所述镜的纵轴)将离子引入飞行路径。这面临着与上述直接 讨论的转换相关的问题，并且通常对AT起作用的球面像差和色差的最小 化值大于希望的值。

发明内容
根据本发明，提供了一种同轴飞行时间质谱仪，包括以相对关系设 置在公共纵轴上的第一静电离子镜和第二静电离子镜；离子源，用于将离 子沿输入轨迹供给至所述离子镜，所述离子经由第一同步点而被供给；以 及离子探测装置，用于接收在所述离子镜处被反射的沿着输出轨迹的离 子，在所述接收的离子在所述离子镜之间已经进行至少一次通过之后，所 述离子在第二同步点处或经由第二同步点而在所述探测装置处被接收，其
中所述输入轨迹和所述输出轨迹以小于或等于tan-
'2丄
的角度偏离
所述纵轴，其中D幽是所述离子镜的外部横向尺寸或最小外部横向尺寸， 且L为所述离子镜的入口之间的距离。


现在参照附图，仅以举例的方式，描述本发明的各实施例，在附图中: 图1示出了本发明优选实施例的ToF质谱仪的剖视图； 图2(a)示出了单次通过ToF质谱仪上的离子的轨迹； 图2(b)示出了两次翻转通过ToF质谱仪上的离子的轨迹； 图2(c)示出了三次翻转通过ToF质谱仪上的离子的轨迹； 图3示出了用在图1的ToF质谱仪的离子镜的结构； 图4(a)示出了离子镜的倾斜电极的一个实施例的剖视图；图4(b)示出了离子镜的倾斜电极的第二实施例的剖视图； 图4(C)示出了离子镜的倾斜电极的第三实施例的剖视图5(a)为由倾斜电极产生的静电场的等势线的图示；
图5(b)为由倾斜电极产生的反射和倾斜的组合场的图示；
图6为示出了初始离子云和在128通过ToF质谱仪之后的离子云的计
算的电势和相空间的模拟结果；
图7(a)为关于第一参数集的分辨能力与翻转次数N的曲线图； 图7(b)为关于第二参数集的分辨能力与翻转次数N的曲线图； 图8示出了包括附加的同步消色差偏转器的ToF质谱仪的剖视图； 图9示出了图8的同步消色差偏转器的剖视图10示出了ToF质谱仪处于静态(非倾斜)模式时的离子的飞行路径。
具体实施例方式
附图中的图l示出了ToF质谱仪1的纵向剖视图。该质谱仪包括中间部 10、以及第一和第二静电离子镜ll、 12，第一和第二静电离子镜ll、 12在 中间部10的相对端处沿公共纵轴13设置成相对的关系。中间部10可以为飞 行导管或限定离子镜之间的飞行路径的其它任何合适的结构，如一组平行 支撑杆。
在该实施例中，每个离子镜ll、 12具有圆形横截面，并由一组同心环 孔形电极构造成且相应的DC电压施加到所述电极上，以在离子镜内产生 静电反射场。
可选择地，每个离子镜具有椭圆形横截面，并且还在另一实施例中，
每个离子镜可以包括一对平行板电极。
该质谱仪还包括离子源S和离子探测器D。离子源S可以为二维或三维
离子阱或其它任何合适的离子源，如MALDI离子源或ESI离子源。虽然可
以可选择地采用其它形式的离子探测器，但离子探测器D通常为微通道板
、^操作中，离子源S通过第一同步点I,向第一离子镜11供给离子。沿着 偏离纵轴13 9,角度的输入轨迹14的离子被接收在第一离子镜11中。由第一 离子镜11产生的静电反射场在第一离子镜11内部的翻转点T,反射所接收的离子，所接收的离子沿着纵轴13向第二离子镜12被反射。由第二离子镜 12产生的静电反射场在该离子镜内部的翻转点T2处反射所接收的离子，所
接收的离子沿着偏离纵轴13A角度的输出轨迹15而被反射，并且在与探测
器D的探测表面重合的第二同步点l2处终止。
在上述实施例中，离子在每个离子镜ll、 12处经历了单次反射；艮P， 在沿着输出轨迹15将离子导向离子探测器D之前，离子在离子镜之间进行 单次通过。
在本发明可选择的实施例中，离子在每个离子镜ll、 12处经历了多次 反射；即，在沿着输出轨迹15将离子导向离子探测器D之前，离子在离子 镜之间进行多次通过。为了这个目的，每个离子镜ll、 12被选择性地设置 以控制反射角度。更具体地，每个离子镜ll、 12能够选择性地以两种不同 模式中的一种进行操作。在第一"偏转"模式中，离子沿着输入轨迹14进 入离子镜ll，并被反射经由角度《到达纵轴13上。类似地，沿纵轴13移动 的离子由第二离子镜12反射经由角度A到达输出轨迹15上。相反，在第二 "非偏转"模式中，沿纵轴13移动的离子被沿着纵轴13反射回来。
通过恰当地选择每个离子镜的操作模式，沿着输入轨迹14进入第一离 子镜11的离子被反射到纵轴13上，并且在被第二离子镜12反射到输出轨迹 15之前，该离子可以在离子镜之间经历多次通过。这能够通过下述方式实 现，即在第一离子镜ll处的离子的初始反射之后将第一离子镜ll从"偏转" 模式转换至"非偏转"模式，并且恰好在第二离子镜15处的离子的最终反 射之前，将第二离子镜12从"非偏转"模式转换至"偏转"模式。当两个 离子镜都在"非偏转"模式下操作时，离子在离子镜之间进行经历多次通 过。
如将在下文参照图3和4所更详细地描述的，可以以静电方式实现经由 所述角度》,和》。的离子的反射；g卩，通过产生叠加在静电反射场上的静电 偏转场来实现。可选择地，通过磁装置，可以实现这样的反射；即，通过 产生叠加在静电反射场上的磁偏转场来实现。
图2(a)为表示在离子镜11、 12之间经历单次通过(即N4)的离子的飞 行路径的示意图，而图2(b)和2(c)为表示在离子镜11、 12之间分别经历两 次通过(即N二2)和三次通过(g卩N二3)的离子的飞行路径的示意图。当N大于1时，延长的飞行路径提供了改善的分辨能力。离子镜11、 12之间的轨迹 (在到达纵轴13上的初始反射之后和在到达输出轨迹15上的最终反射之前)
基本上全部同轴，并且为了图示的清楚，在图2(b)和2(c)中示出为分开的。 如参照图1和2所描述的，离子沿着输入轨迹14进入所述离子镜中的一 个(如，离子镜ll)，并沿着输出轨迹15离开不同的离子镜(如，离子镜12)。 然而，可选择地，可以如此构造两个离子镜的静电反射场，使得离子进入 和离开同一离子镜。
如图1和2所示，存在位于两个离子镜11、 12之间的纵轴13中途上的 第三同步点13。在该实施例中，三个同步点L 12和13全部位于与纵轴13 正交的公共平面P中。所有的同步点Ib 12和13都位于两个离子镜11、 12的 边界内，并且与现有技术相比，这形成了具有更低色差和球面像差系数的 设备。同样在该实施例中，能够以任何通过次数N操作质谱仪，而不需要 调节施加至离子镜11、 12的电压。
己经发现，ToF质谱仪中的离子的同步性对角度^和A敏感，其中输 入轨迹14和输出轨迹15分别以所述角度",和A偏离纵轴13，并且优选地， 角度5,.和"。不应当超过由下式给出的值
tan
(5)
其中L为离子镜的入口之间的距离，/,为离子镜中的翻转点之间的距离， 且D幽为离子镜的最小外部横向尺寸。在离子镜具有圆形横截面的情况中， Dfnm为离子镜的外径，在离子镜具有椭圆形横截面的情况中，Dmin为短 轴的外部长度，并且在离子镜由平行板电极形成的情况中，Dmin为所述板 电极之间的距离。
可以通过计算机模拟来确定翻转点之间的距离/,。然而，为了实际应 用的目的，可以以下述等式近似《和5。的最大角度&^
9 =tan-
Si:
(6)
已经发现，如果》,和》。超过这个值，则离子的同步性将会发生明显的 恶化，导致分辨能力下降。
在本发明典型的实施方式中，>9_为4° ，并且《.和"。在0.5。至1.5。的
13范围内，且优选为0.5。。在图l所示的实施例中，输入和输出轨迹与离子镜 内部的纵轴相交，然而这不是必须的。只要所述轨迹以角度《和A与该轴 相交，则交点可以为沿着纵轴的任何位置，在离子镜内或外均可。
当同步点I,和l2位于离子镜11、 12的边界之外时，则角度^和A将会 大于<9_。这意味着离子将远离该轴进入/离开离子镜11、 12，在这种情 况下，色差和球面像差高得多，这将导致离子同步性的减弱。
图3为轴向对称的离子镜11、 12的优选实施例的透视图。所述离子镜 包括5个同心环形电极21、 22、 23、 24和25的堆叠。该堆叠的每个环形电 极与相邻的一个或多个环形电极电绝缘，使得不同的DC电压可以供给至 各个电极。
通常，每个环由具有沉积在它的内表面上的金属涂层的电绝缘材料制 成。优选地，电绝缘材料应当具有低的热膨胀系数，通常小于l ppm/。C。 适合的材料包括石英玻璃，但玻璃陶瓷Zerodur⑧是优选的，因为它具有非 常低的热膨胀系数(0.2ppm/。C)，并能够被精确地进行机械加工，使它成 为用作金属涂层的基底的理想材料。
如图3所示，环形电极中的一个(在该实施例中为中间电极23)被指定 为"倾斜"电极，并具有包括在图4(c)更加详细地示出的两个半导体部35、 36的开口结构。在可选择的开口环结构中，如图4(a)和4(b)所示，环形电极 23被分成象限31至34。
施加至倾斜电极的DC偶极电压对在离子镜内部产生叠加在常规静电 反射场上的静电偏转场是有效的。图4(a)至4(c)示出了在该电极的每个部 分处的偶极电压的相应的极性。
如上述参照图l和图2(a)所描述的，静电偏转场对将远离输入轨迹14 的离子反射到纵轴13上和将远离纵轴13的离子反射到输出轨迹15上是有 效的。
为了控制反射角度，以使离子在离子镜之间经历如参照图l和图2(b) 及2(c)所描述的多次通过，DC偶极电压可选择性地供给至倾斜电极。更具 体地，当DC偶极电压接通(以在前述"偏转"模式下操作)时，所产生的静 电偏转场使得沿着输入轨迹14进入离子镜11的离子被反射到纵轴13上，并 使得沿着纵轴13进入离子镜12的离子被反射到输出轨迹15上。当 DC偶极电压关断(以在"非偏转"模式下操作)时，将不产生静电偏转场，且 沿着纵轴13进入离子镜的离子将被沿着纵轴13反射回，而没有被偏转，使 得离子在离子镜之间经历多次通过，如先前所述。
图5(a)示出了所计算的由倾斜电极23产生的等位势。通常，由DC偶极 电压施加至倾斜电极23所产生的静电偏转场比常规静电反射场要弱很多。 图5(b)示出了静电反射场和静电偏转场的叠加。在该图中，偏转场的作用 已经被认为增加，以示出它的影响(通常，它比常规反射场要弱很多)。
施加至倾斜电极的DC偶极电压主要用来产生先前所述的静电偏转 场，但可以用来校准质谱仪部件的小的不重合。
如先前所提及的，在可选择的实施例中，离子镜可以由两个平行的绝 缘片材形成，其中在所述绝缘片材上沉积金属涂层，以形成合适形状和尺 寸的电极。Zerodur 玻璃陶瓷可以用于所述绝缘片材。以这种方式形成 的离子镜将还具有设置有DC偶极电压以以上述方式进行操作的"倾斜" 电极。
可选择地，由在绝缘导管的内表面上沉积阻抗性涂层，或者采用组抗 性玻璃制成的导管，可以制造出离子镜。借助将电压供给至该导管每个端 部，可以产生所需要的静电场。由于该导管的每个端部具有均匀的表面电 阻，沿着导管内部长度方向的电压将均匀变化，从而产生均匀的场。当然， 通过改变沿着内表面的电阻，可以产生更加复杂的静电场。
图6示出了每个离子镜11、 12内的等位势的模拟^以及初始离子云的 "速度-位置"相空间中的分布和在镜ll、 12之间经历128次通过(N428) 之后的最终离子云的"速度-位置"相空间中的分布。
在该模拟结果中，离子镜之间的长度(L)为70cm，且离子云从位于离 子镜ll、 12之间的纵轴13的中间的同步点i开始，并在该点终止。同步点 的位置意味着电极上的电压可以被最优化，使得具有很小的几何像差和色 差。
如图6所示，初始离子云在中间同步点处可具有0.05mm的长度，并且 在128次通过之后，最终的离子云在该同步点处可具有0.2mm的长度。这相 当于37ps/翻转的组合的色差和球面像差系数，其与整个系统中的整体时间 偏差、如等式7(下文示出)中的所有成分相比，是非常小的。作为示出的模拟结果，当初始和最终的同步点位于离子镜的边界内(与 图l示出的实施例相同)时，能够以任何次(N)通过来操作质谱仪，而不 需要在连续通过之间调节镜ll、 12上的电压来补偿减弱的同步性。
如图6所示的组合的色差和球面像差系数的减小改善了质谱仪的整体
分辨率，并且还改善了分辨率随N增加的比率。如先前所述，对于特定的 N值而获得的具体的m/z范围由等式(4)给出。例如，当N-5时，在约1000Da 的质量上限之内能够获得约250Da的m/z范围。
图l和2所示形式的ToF质谱仪的分辨能力由下述等式给出
^W,"咖=0.5 ^ 2 2 ( J) 2 ( 、2 (7)
其中N为通过次数，T,为单次通过的飞行时间，AL。—为当离子以 小的倾斜角度进入/离开离子镜时(当离子镜在"偏转"模式下工作时)的组 合的色差和球面像差系数，且AT。o。，,为当离子镜之间的反射是同轴时 (当离子镜在"非偏转"模式下工作时)的组合的色差和球面像差系数。
采用下述参数L(分析器长度)2m;对于由具有1000Da质量的单 电荷离子组成的离子云来说，初始离子能二7kev;则Ti-91网。
其余的参数假设为ATdete加,Ins; ATturn—,nd = 1.1 ns; ATji加f 0.5ns; △Tab—ang)e = 0.44 ns/反射；ATab—c。—狀iai = 0.09 ns/圈。
当
N' A丁ab—coaxial ATdetector +^"!^1111—around +△ Tetter +ATab—ang)e (8)
时，能够获得最佳的仪器分辨率。 在这种情况中，
碼，4^(9)
采用上述列举的参数集，可实现的最大仪器分辨率为518k。图7(a)示 出了作为用于上述列举的参数集的N的函数的分辨能力R。如图所示，当N-5时，R为108k。这接近能够从传统的FTICR质谱仪获得的分辨率。 图7(b)为作为用于下述(改进的)参数集的N的函数的分辨率的相应的
曲线ATdetector- 0.5nS; AT加m—around = 0.5nS; ATjitter = 0.2nS; ATab一ang,e = 0.44l!S; △Tab_co—axial = 0,09nS。
在这种情况中，当N-5时，分辨率为276k。如从图7(a)和7(b)清楚 地看出的，对于第二(改进的)参数集，当N增加时，分辨率R增加得更 快。
在这两种情况中(图7(a)和7(b))，当RN自s由等式(9)给出时，获得最 终的分辨率，且其将为518k。
对于特定的操作模式，优选地是采用高性能离子源和/或探测器。这将 会在相对少的通过次数N之后产生高的分辨率R(因为Ar(。^相对小)，从 而最大化将被分析的m/z范围和分析器的灵敏度。
然而，对于对宽m/z范围或高灵敏度要求不高的应用，则采用低性能 离子源和/或检测器实现更多次数N的通过将提供必要的高分辨率。
可选择地，或此外，如果所述仪器的物理尺寸达到极限，则质谱仪的 长度会成比例地降低，这降低了分辨率。
在图1所示的实施例中，离子源S优选为MALDI离子源，且探测器 D具有相对小的横截面。在该实施例中，能够将源S和探测器D设置在靠 近纵轴13的位置处。然而，在可替换类型的离子源中可能不是这样。特 别地，如果离子源S为在大气压条件下产生电离的电喷离子化(ESI)源，则 不能将离子源S设置在靠近纵轴13的位置处。在这种情况中，离子源S 包括附加的离子运送装置，用于将离子传送至离子镜ll。类似地，离子探 测器D可以包括附加的离子运送装置。在优选实施例中，如图8所示，这 些离子运送装置包括同步消色差偏转器。
该仪器中与图1中的元件相同的元件具有相同的附图标记。该仪器还 包括同步消色差偏转器41和42。离子穿出离子源S，到达同步点15，并 随后进入偏转器41。这些离子穿过偏转器41，并经由同步点I,沿着输 入轨迹14进入离子镜11。此外，输入轨迹14以不大于S^的角度》,偏离 纵轴13。
第二消色差偏转器42将在离子镜之间经过所希望的通过次数N之后
17离开离子镜12的离子经由同步点12传送至探测器D。与图1的实施例相
同，输出轨迹15以不大于"^的角度A偏离纵轴13。
优选地，同步偏转器41、 42为静电扇形透镜(sector lens)。偏转器41 确保离子经由同步点I,进入离子镜11，且偏转器42将离子从离子镜12 传送至位于探测器D处的同步点l6。以这种方式，偏转器41、 42向离子 镜11、 12传递离子，并从离子镜11、 12移出离子，而不引入明显的像 差。
偏转器41、 42的特性也被建立了(Wollnik， Charged Particle Optics, Academic Press, 1987, Chapter 4)。偏转器41、 42中的静电场具有两个半 径，p。和Ro。 p。为射束轴的半径，并位于偏转平面内的两个偏转器电极 之间的中间等位势上，并且Ro为在垂直于该偏转平面的平面内测量的中 间等位势的半径。可以调节p。和比率^ ，以提供所希望的聚焦条件。
采用具有平板电极的圆柱形部分(&=00)，能够实现所希望的静电场。在该 情况中，平板电极放置在圆柱形部分的上方和下方，并且施加合适的电压。
如果对偏转器41、 42进行合适地设计，它们将会将离子从同步点15 或12分别传送至同步点L或16，且在离子云宽度方面或同步聚焦方面具 有可忽略的降低。
偏转器41、 42还具有沿偏转方向和正交方向的横向聚焦特性。该横 向聚焦如图9所示。
最后，在可选择的实施例中，偏转器41、 42可与附加的离子光学透 镜元件结合，使得特定类型的离子源是与离子镜进行离子光学匹配的。
图10示出了根据本发明的可选择的实施例的质谱仪。本发明的该实 施例在离子镜中采用纯静电场(没有偏转场)，这允许延长质谱仪中的离子 的飞行路径，而不降低被探测的离子的m/z范围。在该图中所示的质谱仪 的元件与关于先前的实施例所描述的元件大致相同。离子镜11、 12具有 倾斜电极23是可能的，并且仅仅在该实施例中，该倾斜电极是不起作用的。虽然该图示出了离子经由偏转器41提供给离子镜11，并经由偏转器
42在探测器处接收，但不必以这种方式设置离子源S和探测器D。相反， 可以如图1所示设置离子源S和探测器D的位置。
如图10所示，离子沿着平行纵轴13并横向偏离纵轴13设置的输入 轨迹14进入离子镜11。对离子镜11、 12处的电压进行优化，使得离子 遵循图10所示的飞行路径。如从该图可以看出的，在每次反射时，离子 并不在离子镜中的同一位置处翻转。
尽管在所示出的特定情况中，N=2，但是可以为N选择其它任何值。 在经历所希望的次数的通过之后，离子沿着输出轨迹15离开镜12，其中 输出轨迹15平行于纵轴13，并偏离纵轴13设置。沿着输出轨迹行进的离 子通过同步点12，并经由偏转器41而被传送至探测器D，以在同步点16 处进行检测。输入和输出轨迹14、 15可以远离纵轴13相同的距离，或者 以不同的距离偏离纵轴。而且，轨迹14、 15中的任一个可以被输入离子 镜11、 12中的任一个，或从离子镜11、 12中的任一个输出。而且，输 入和输出轨迹14、 15不需要进入或离开不同的离子镜。它们可以进入或 离开相同的离子镜。而且，输入和输出轨迹14、 15可以进入或离开沿着 中间部10的长度方向的任何位置。
在所示出的实施例中，离子镜11、 12不以"偏转"模式进行操作(如 在本说明书先前所描述的)。然而，在可选择的实施例中(未示出)，在离子 已经进入ToF并已经在镜11、 12(离子镜11、 12中的一个或两个)之间完 成希望次数的通过之后，则离子镜11、 12中的一个或两个可以转换至以 "偏转"模式进行操作。这将会使离子沿着偏离纵轴13角度A的输出轨 迹出离所述离子镜中的一个。
对于任何给定的N，输入和输出轨迹14、 15相对于纵轴13的位移强 烈地影响离子云中的像差幅度，并且为了实现最高的分辨率，优选地是使 这些位移尽可能地小。(从而最小化组合的球面像差和色差)。然而，如果 采用偏转器41、 42，则该位移必须足够允许离子云容易通过偏转器41、 42。
权利要求
1.一种同轴飞行时间质谱仪，包括以相对关系设置在公共纵轴上的第一静电离子镜和第二静电离子镜；离子源，用于将离子沿输入轨迹供给至所述离子镜，所述离子经由第一同步点被供给；以及离子探测装置，用于接收在所述离子镜处被反射的沿着输出轨迹的离子，在所述接收的离子在所述离子镜之间已经进行至少一次通过之后，所述离子在第二同步点处或经由第二同步点在所述探测装置处被接收，其中所述输入轨迹和所述输出轨迹以小于或等于tan-1[Dmin/2L]的角度偏离所述纵轴，其中Dmin是所述离子镜的外部横向尺寸或所述离子镜的最小外部横向尺寸，且L为所述离子镜的入口之间的距离。
2. 根据权利要求1所述的质谱仪，其中每个所述离子镜为轴向对称离子镜。
3. 根据权利要求1所述的质谱仪，其中每个所述离子镜具有椭圆形横 截面，且D为所述镜的短轴长度。
4. 根据权利要求1所述的质谱仪，其中每个所述离子镜包括一对平行 板，且D为所述平行板之间的距离。
5. 根据权利要求1至4中的任一项所述的质谱仪，其中离子经由所述 第一同步点被供给至所述第一静电离子镜和所述第二静电离子镜中的一 个，并且经由所述第二同步点从所述第一静电离子镜和所述第二静电离子 镜中的另一个被接收。
6. 根据前述权利要求中的任一项所述的质谱仪，其中所述第一同步点 和所述第二同步点位于与所述纵轴正交的公共平面内。
7. 根据前述权利要求中的任一项所述的质谱仪，具有设置在所述第一离子镜和所述第二离子镜之间的所述纵轴上的第三同步点。
8. 根据权利要求7所述的质谱仪，其中所述第一同步点、所述第二同步点和所述第三同步点位于与所述纵轴正交的公共平面内。
9. 根据前述权利要求中的任一项所述的质谱仪，其中所述离子镜中的一个被设置为将离子从所述输入轨迹反射至所述纵轴上，并且所述离子镜 中的另一个被设置为将离子从所述纵轴反射至所述输出轨迹上，从而使离 子能够在所述离子镜之间经历单次通过。
10. 根据权利要求1至8中的任一项所述的质谱仪，其中所述离子镜 中的至少一个被选择性地设置以控制反射角度，从而使离子能够在所述离 子镜之间经历多次通过。
11. 根据权利要求io所述的质谱仪，其中所述第一离子镜和所述第二离子镜被重复设置，以沿所述纵轴反射离子，所述离子镜中的一个被选择 性地设置为将离子从所述输入轨迹反射至所述纵轴上，并且所述离子镜中 的另一个被选择性地设置为将离子从所述纵轴反射至所述输出轨迹上。
12. 根据权利要求9或II所述的质谱仪，其中每个所述离子镜包括多个电极，且每个镜中的一个所述电极为倾斜电极，当在使用中被选择性地施加DC偶极电压时，所述倾斜电极产生静电偏转场，所述静电偏转场对 于相对于所述纵轴偏转离子是有效的。
13. 根据权利要求12所述的质谱仪，其中所述电极通过在绝缘基底上 沉积金属涂层形成。
14. 根据权利要求12所述的质谱仪，其中所述电极通过在绝缘基底上 沉积可控的电阻层形成。
15. 根据前述权利要求中的任一项所述的质谱仪，其中所述输入轨迹 和/或所述输出轨迹的所述偏离角度小于或等于4°。
16. 根据权利要求15所述的质谱仪，其中所述偏离角度在0.5。至1.5° 的范围内。
17. 根据权利要求16所述的质谱仪，其中所述偏离角度小于或等于0.7。。
18. 根据权利要求1至8中的任一项或权利要求10所述的质谱仪，其 中所述输入轨迹和/或所述输出轨迹偏离所述纵轴并平行于所述纵轴。
19. 根据权利要求18所述的质谱仪，其中在离子被沿着所述输出轨迹 反射至所述探测器之前，所述离子在所述离子镜之间沿着非同轴轨迹经历 两次或多次通过。
20. 根据权利要求18或19所述的质谱仪，其中所述第一离子镜和第二离子镜由多个电极组成。
21. 根据权利要求20所述的质谱仪，其中所述电极通过在绝缘基底上 沉积金属涂层形成。
22. 根据权利要求20所述的质谱仪，其中所述电极通过在绝缘基底上 沉积可控的电阻层形成。
23. 根据前述权利要求中的任一项所述的质谱仪，其中所述离子源和/ 或所述离子探测装置包括同步消色差偏转器。
24. 根据权利要求23所述的质谱仪，其中所述或每个同步消色差偏转 器为静电扇形透镜。
25. —种在此实质上参照附图描述的质谱仪。
全文摘要
公开了一种同轴飞行时间质谱仪，包括纵轴、以及在纵轴的相对的端部处的第一和第二离子镜。离子沿着偏离纵轴的输入轨迹进入质谱仪，并且在所述镜之间经历一次或多次通过之后，沿着偏离纵轴的输出轨迹离开，用于由离子探测器检测。所述输入轨迹和所述输出轨迹以不大于tan(I)的角度偏离所述纵轴，其中D_min是所述离子镜的横向尺寸或其最小横向尺寸，且L为所述离子镜的入口之间的距离。
文档编号H01J49/40GK101584021SQ200780045819
公开日2009年11月18日 申请日期2007年12月7日 优先权日2006年12月11日
发明者罗格·贾尔斯, 赫尔曼·沃尔尼克, 迈克尔·苏达科夫 申请人:株式会社岛津制作所