新的效应物缀合物、其制备方法及药物用途的制作方法

专利名称：新的效应物缀合物、其制备方法及药物用途的制作方法
对结合区域的识别的理解的发展，特别是在针对特异性肿瘤抗原的单克隆抗体或其片段的领域中，使得能够考虑通过在目标部位处特异性地释放抗肿瘤活性剂来选择性治疗肿瘤。
对于其中高活性(毒性)的活性剂(效应物)偶联在高分子的、肿瘤特异性的识别单位(例如抗体)上的此等方法而言，一个前提条件是该缀合物(其最小组分以识别单位和效应物为代表)在到达目标部位(肿瘤)之前基本上是无活性的。到达目标部位时，该缀合物与细胞表面结合，并任选在整个复合物的预先内在化后，释放活性成分。
但是，由于抗体不能充分地渗入肿瘤中以及与相应肿瘤有关的抗原在肿瘤组织中的多相分散，对实体瘤的成功治疗，特别是用单克隆抗体治疗，仍是有限的。
按照特异性的方式攻击肿瘤-血管系统，则可避免这些限制。小于约2mm3体积的肿瘤的生长取决于新血管形成。随后的肿瘤生长基于完整无损的血管系统，其确保养分的输送以及废产物的排除。因此，选择性地破坏该系统应可以导致肿瘤坏死。对肿瘤的血管系统的攻击相对于对肿瘤本身的直接攻击具有许多优点。与肿瘤细胞相比，内皮细胞更易于接近，这是因为没有必要渗入肿瘤组织。单个肿瘤血管的损坏可导致数千个肿瘤细胞的坏死。为破坏肿瘤血管，无需杀死所有的内皮细胞。特异性攻击肿瘤中或其附近的内皮细胞可以使全身性的副作用最小化。内皮细胞在遗传上是非常稳定的，因此对肿瘤治疗剂发生抗药性的几率很低。
在本发明的范围内，足以意外地发现通过不同的连接剂可将化学上非常敏感、高度官能化的埃坡霉素类活性剂及其类似物在该活性剂的不同位置中与高分子的识别单位连接在一起。
因此，本发明的目的是1、发现将选自埃坡霉素结构类化合物以及埃坡霉素衍生物的高活性活性剂与合适的连接剂连接在一起的方法，2、合成合适的连接剂，3、研制出将这些埃坡霉素-连接剂缀合物与识别单位如单克隆抗体或其片段连接在一起以形成免疫缀合物的方法，该免疫缀合物在化学上和代谢上对于研制因为都是足够稳定的，而且在它们的治疗范围、作用和/或不希望的副作用的选择性和/或活性程度方面都优于埃坡霉素类化合物或埃坡霉素衍生物。
本发明由此包括以下通式I的效应物缀合物 其中R1a、R1b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)m基团，其中m是2-5，R2a、R2b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)n基团，其中n是2-5，或C2-C10烯基、或C2-C10炔基，R3是氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，以及R4a、R4b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)p基团，其中p是2-5，R5是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、酰基)1，2、或CH2Hal，Hal是卤原子，R6、R7分别是氢，或一起代表额外的键，或一起代表氧原子，或一起代表NH基团，或一起代表N-烷基，或一起代表CH2基团，以及G是氧原子或CH2，D-E是基团H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、 O-CH2，或者如果G代表CH2基团，则D-E还是CH2-O，W是基团C(＝X)R8，或二环或三环芳香或杂芳香基团，L3是氢，或者如果W中的基团包含羟基，则与其形成基团O-L4，或者如果W中的基团包含氨基，则与其形成基团NR25-L4，R25是氢或C1-C10烷基，X是氧原子，或两个OR20基团，或C2-C10直链或支链的亚烷基二氧基，或H/OR9，或CR10R11基团，R8是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素或CN，以及R9是氢或保护基PGX，R10、R11相互独立地是氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或与亚甲基碳原子一起形成5-7元碳环，Z可代表氧或H/OR12，R12可代表氢或保护基PGZ，A-Y可代表基团O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2，R20可代表C1-C20烷基，R21可代表氢原子或C1-C10烷基，PGX、PGY和PGZ可代表保护基PG，以及L1、L2和L4可相互独立地代表氢、基团C(＝O)Cl、基团C(＝S)Cl、基团PGY或者通式(III)或(IV)的连接体，条件是至少一个取代基L1、L2或L4代表通式(III)或(IV)的连接体；通式(III)的连接体具有以下结构 其中T可代表氧或硫，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝S)-或NR24a，o可代表0-15，V可代表一个键、芳基、以下基团 或以下基团 s可代表0-4，Q可代表一个键、O-C(＝O)-NR24c、O-C(＝S)-NR24c、 或 R22可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氢或C1-C10烷基，R24a、R24b和R24c可相互独立地代表氢或C1-C10烷基，q可代表0-15，
FG1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H，通式(IV)的连接体具有以下结构 其中T可代表氧或硫，W1、W2是相同或不同的并可代表氧或NR24a，o可代表0-5，R22可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氢、或C1-C10烷基，R24a可代表氢或C1-C10烷基，R27可代表卤素、CN、NO2、CO2R28或OR28，R28可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，q可代表0-5，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或C1-C20烷基，r可代表0-20，FG1可代表C1-C10烷基-S3， 或CO2H
其为单个异构体或者不同异构体的混合物和/或药物学上可接受的盐。
另外，本发明描述通式(I)之效应物识别单位缀合物的制备，其中该缀合物中的取代基具有如上所述的定义，但是至少一个基团FG1被基团FG2a或FG2b置换，其中FG2a或FG2b可具有以下含义FG2a-S-S-， FG2b-CONH-，而且识别单位是通过硫原子与基团FG2a缀合的，其中所述的硫原子是该识别单位的组成部分，或者通过基团FG2b的酰胺官能团，其中所述的氮原子是该识别单位的组成部分；其中该识别单位可例如是肽、可溶性的受体、细胞因子、淋巴因子、适配子(aptamer)、spiegelmer、重组蛋白、框架结构(a framework structure)、单克隆抗体或单克隆抗体的片段。
根据本发明，上述效应物识别单位缀合物可包含一个或者多个识别单位；在此情况下，属于缀合物的识别单位可以是相同或不同的。优选的是，缀合物的识别单位是相同的。
根据本发明的效应物识别单位缀合物可以其α-、β-或γ-环糊精包合物的形式或者以脂质体或聚乙二醇化(pegylated)组合物的形式使用。
根据本发明的缀合物优选用于治疗与增殖性过程有关的疾病。例如，可以治疗不同的肿瘤，治疗炎性和/或神经变性疾病如多发性硬化或阿尔茨海默氏病，治疗与血管生成有关的疾病如实体瘤的生长，类风湿关节炎或者或眼底疾病。
式I之埃坡霉素类化合物、其前体和衍生物的制备是根据本领域技术人员已知的方法进行的，例如以下文献中描述的方法DE 19907588、WO 98/25929、WO 99/58534、WO 99/2514、WO 99/67252、WO 99/67253、WO 99/7692、EP 99/4915、WO 00/485、WO 00/1333、WO 00/66589、WO 00/49019、WO 00/49020、WO 00/49021、WO00/71521、WO 00/37473、WO 00/57874、WO01/92255、WO 01/81342、WO01/73103、WO 01/64650、WO 01/70716、US6204388、US 6387927、US 6380394、US 02/52028、US 02/58286、US 02/62030、WO 02/32844、WO 02/30356、WO02/32844、WO 02/14323、和WO 02/8440。
作为烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R20、R21、R22、R23、R24a、R24b、R24c、R25和R16，可以考虑具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、和癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R20、R21、R22、R23、R24a、R24b、R24c、R25和R26也可以是全氟代的或者被以下基团取代1-5个卤素原子、羟基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其可以被1-3个卤原子取代)。
作为芳基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R22、R26和V，合适的是经取代和未取代的碳环或者含有一个或多个杂原子的杂环基团，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，这些基团可被一个或者多个以下基团取代卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20酰基氧基。如果不使芳香性质丢失，杂原子也可被氧化，例如氧化吡啶基为吡啶基-N-氧化物。
作为二环和三环芳基W，合适的是取代及未取代的碳环或具有一个或多个杂原子的杂环基团，如萘基、蒽基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻吩并吡啶基、吡啶并吡啶基、苯并吡唑基、苯并三唑基、或二氢吲哚基，这些基团可在一个或多个位置处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20酰基氧基取代。如果不使芳香性质丢失，杂原子也可被氧化，例如喹啉基被氧化为喹啉基-N-氧化物。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R22、和R26中的芳烷基可在环中包含最多14个碳原子，优选6-10个碳原子，而且在烷基链中包含1-8个原子，优选1-4个原子。作为芳烷基，合适的例如是苄基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基。环可在一个或多个位置处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20酰基氧基取代。
作为保护基PG的代表，例如可以是三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)-芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)-二芳基甲硅烷基、三(芳烷基)-甲硅烷基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C4-C7环烷基，它们可另外在环中包含氧原子、芳基、C7-C20芳烷基、C1-C20酰基、芳氧基、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷基磺酰基以及芳基磺酰基。
对于保护基PG而言，作为烷基、甲硅烷基和酰基可以特别考虑本领域技术人员已知的那些基团。优选的是可容易地由相应的烷基和甲硅烷基醚中断裂的烷基或甲硅烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、和对甲氧基苄基、以及烷基磺酰基和芳基磺酰基。作为烷氧基羰基，合适的例如是三氯乙氧基羰基(Troc)。作为酰基，合适的例如是甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、三氯甲基羰基、新戊酰基、丁酰基或苯甲酰基，这些基团可被氨基和/或羟基取代。
作为氨基保护基PG，本领域技术人员已知的基团都是合适的。例如，可以是Alloc、Boc、Z、苄基、f-Moc、Troc、stabase或benzostabase基团。
作为卤素原子，可以是氟、氯、溴或碘。
酰基可包含1-20个碳原子，其中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基和新戊酰基。
对于X有可能的C2-C10亚烷基-αω-二氧基优选为亚乙基缩酮或新戊基缩酮基。
优选的通式I化合物是，其中A-Y代表O-C(＝O)或NR21-C(＝O)；D-E代表H2C-CH2基团；G代表CH2基团；Z代表氧原子；R1a、R1b分别代表C1-C10烷基或一起形成-(CH2)p基团，其中p等于2或3或4；R2a、R2b相互独立地代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；R3代表氢；R4a、R4b相互独立地代表氢或C1-C10烷基；R5代表氢、或C1-C4烷基或CH2OH或CH2NH2或CH2N(烷基、酰基)1，2或CH2Hal；R6和R7一起代表额外的键或一起代表NH基团或一起代表N-烷基或一起代表CH2基团或一起代表氧原子；W代表基团C(＝X)R8或2-甲基苯并噻唑-5-基或2-甲基苯并噁唑-5-基或喹啉-7-基或2-氨甲基苯并噻唑-5-基或2-羟甲基苯并噻唑-5-基或2-氨甲基苯并噁唑-5-基或2-羟甲基苯并噁唑-5-基；X代表CR10R11；R8代表氢C1-C4烷基或氟原子或氯原子或溴原子；R10/R11代表氢/2-甲基噻唑-4-基或氢/2-吡啶基或氢/2-甲基噁唑-4-基或氢/2-氨甲基噻唑-4-基或氢/2-氨甲基噁唑-4-基或氢/2-羟甲基噻唑-4-基或氢/2-羟甲基噁唑-4-基。
作为通式(III)的连接体，化合物还优选其中V代表一个键或芳基或以下基团 Q代表一个键或以下基团 以及o等于0-4。
特别的化合物是，其中V代表一个键或芳基或以下基团 Q代表一个键或以下基团 o等于0、2或3；s等于1；以及T是氧原子。
作为通式(IV)的连接体，化合物优选其中o是0-4，而q是0-3。特别优选的通式(IV)化合物是，其中o为0、2或3；W1是氧原子；q等于0；R22是氢、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氢或C1-C3烷基；R4a是氢或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氢或C1-C5烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)-。
作为用作识别单位的重组蛋白，例如合适的是衍生于抗体结合区域，所谓的CDR。
作为用作识别单位的框架结构，例如合适的是非衍生于抗体的高分子结构。例如可以是3型纤连蛋白的结构和晶体蛋白的结构。
作为识别单位的单克隆抗体片段，例如合适的是单链Fv、Fab、F(ab)2以及重组的多聚体。
作为优选的识别单位，可以考虑那些例如适合于识别和/或诊断和/或治疗实体瘤以及血细胞生成系统的恶性疾病的识别单位。
作为另外优选的识别单位，可以考虑那些选择性识别疾病特异性血管系统、优选血管生成的识别单位。
表1列出了用于治疗实体瘤的特别优选识别单位的例子。
表1
对于治疗血液学肿瘤特别优选的识别单位还可以是抗体或抗体片段，如CD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、CD52、CD10、CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD5、CD37和CD30。
对于抗血管生成治疗特别优选的识别单位还可以是抗体或抗体片段，如VCAM、CD31、E1AM、内皮因子(endoglin)、VEGFRI/II、amp3、Tie1/2、TES23(CD44ex6)、磷脂酰丝氨酸、PSMA、VEGFR/VEGF复合物或ED-B-纤连蛋白。
以下的化合物根据本发明特别优选用作效应物单元(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基]-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基苯并噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在包含上述组成部分之一的根据本发明的通式(I)化合物中，上述组成部分中的氢原子在式(I)中的所示位置被基团L1-L3置换，其中L1-L3具有如上所述的定义。
本发明还涉及通式III1的连接体RG1-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III1其中RG1可以是O＝C＝N基团或S＝C＝N基团，而o、V、q和FG1与以上所述定义相同；以及通式III2的连接体RG2-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III2，其中RG2可以是Hal-C(＝T)-CHR22或Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基团或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团；R26可以是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而o、V、q和FG1与以上所述定义相同；通式III3的连接体RG3-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III3，其中RG3可以是OH或NHR24a或COOH基团，而o、V、q和FG1与以上所述定义相同；但条件是不包括化合物1-(4-氨基-苯基)-吡咯-2，5-二酮。
本发明还涉及通式(IV1)的连接体 其中RG1是O＝C＝N或S＝C＝N基团，而o、q、r、W2、R27、U和FG1与权利要求1中的定义相同；或通式(IV2)的连接体 其中RG2可以是Hal-C(＝T)-CHR22或Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基团或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团；R26可以是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而R22、R23、T、o、q、r、W2、R27、U和FG1与权利要求1中的定义相同；或通式(IV3)的连接体 其中RG3可以是OH或NHR24a或COOH基团，而R24a、o、q、r、W2、R27、U和FG1与权利要求1中的定义相同。
根据本发明，通式III1、III2或III3的连接体优选是，其中V代表一个键或芳基，o等于零，而T是氧原子。
另外，根据本发明的通式III1、III2或III3的连接体优选是，其中V代表一个键或芳基或以下基团 Q代表一个键或以下基团 以及o是0-4。
以上特别优选的是以下连接体，其中V代表一个键或以下基团 Q代表一个键或以下基团 o等于0、2或3；s等于1；而T是氧原子。
另外，根据本发明优选的是如下的通式IV1、IV2或IV3的连接体，其中o是0-4，而q是0-3。以上特别优选的连接体是其中o为0、2或3；W1是氧原子；q等于0；R22是氢、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氢或C1-C3烷基；R24a是氢或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氢或C1-C3烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)。
另外，本发明涉及以下方法使通式III1或IV1的连接体与通式I的化合物反应，其中不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表连接体的条件，而且L1和/或L2和/或L4定义为氢原子，而且对于反应不是必需的游离羟基和/或氨基任选被保护；使通式III2或IV1的连接体与通式I的化合物反应，其中不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表连接体的条件，而且L1和/或L2和/或L4定义为氢原子，而且对于反应不是必需的游离羟基和/或氨基任选被保护；或使通式III3或IV3的连接体与通式I的化合物反应，其中不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表连接体的条件，而且L1和/或L2和/或L4定义为C(＝O)Hal或C(＝S)Hal基团，而且对于反应不是必需的游离羟基和/或氨基任选被保护。
本发明还涉及通式I化合物在如上所述的方法中的应用，其中各取代基具有如上所述的定义，但是不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表通式III或IV的连接体的条件，而且至少一个取代基L1、L2或L4代表氢、C(＝O)Cl或C(＝S)Cl基团。
本发明还涉及通式I化合物在制备如上所述的效应物识别单位缀合物中的应用，其中各取代基具有如上所述的定义，但是不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表通式III或IV的连接体的条件，而且至少一个取代基L1、L2或L4代表氢、C(＝O)Cl或C(＝S)Cl基团。
本发明还涉及通式III1、III2、III3、IV1、IV2或IV3的连接体在制备如上所述的效应物缀合物中的应用。
本发明还涉及通式III1、III2、III3、IV1、IV2或IV3的连接体在制备如上所述的效应物缀合物中的应用本发明还涉及如上所述的识别单位在本发明制备如上所述的效应物识别单位缀合物的方法中的应用。
本发明还涉及作为药物或者制备药物或药物组合物的根据本发明的效应物识别单位缀合物。
本发明最后涉及根据本发明的效应物识别单位缀合物在制备用于治疗与增殖过程有关的疾病如肿瘤、炎性和/或神经变性疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、或者用于治疗与血管生成有关的疾病如肿瘤生长、类风湿关节炎或眼底疾病的药物中的应用。
合成连接体(L)的实施例实施例L1(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸实施例L1a(S)2-[(3-乙酰基硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸乙基酯在23℃下使15g(89.5mmol)的N-甲基丙氨酸乙基酯盐酸盐在850ml无水四氢呋喃中的溶液与4.1g约60％氢化钠分散液混合，3小时后与23.5g的3-乙酰基硫烷基-丙酰氯混合。反应2天后，与饱和碳酸氢钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在细硅胶上对过滤并除去溶剂后得到的残留物进行色谱纯制。分离出17.6g(67.3mmol，75％)无色油状的标题化合物。
实施例L1b(S)2-[(3-巯基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸在23℃下使17.6g(67.3mmol)根据实施例L1a制得的化合物在150ml甲醇中的溶液与44ml的5M氢氧化钠溶液混合，然后搅拌5小时。添加4N盐酸，由此将pH调节为2，并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物(13.0g，最多67.3mmol)未经纯制进一步反应。
实施例L1c(S)2-[(3-巯基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸甲基酯在0℃下，4.53g(最多23.7mol)根据实施例L1b制备的粗产物在135ml乙醚中的溶液用重氮甲烷的醚溶液进行醚化。除去溶剂后，分离出4.59g(22.4mmol，94％)淡黄色油状的标题化合物，其未经纯制进一步反应。
实施例L1d(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸甲基酯将14g(68.2mmol)根据实施例L1c制备的化合物在180ml三氯甲烷中的溶液添加至21g的2-甲基二硫烷基-异吲哚-1，3-二酮在420ml三氯甲烷中的溶液内，并在23℃下搅拌16小时。蒸发浓缩，溶解在二氯甲烷中，然后搅拌0.5小时。过滤掉固体，滤液进行蒸发浓缩，而残留物在细硅胶上进行色谱纯制。分离出16.2g(57.2mmol，84％)无色油状的标题化合物。
实施例L1(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸10g(35.3mmol)根据实施例L1d制备的化合物在20ml乙醇中的溶液与1L的磷酸盐缓冲液(pH＝7)、猪酯酶混合，并在27℃下温育46小时。添加4N盐酸，由此将pH调节为1，用二氯甲烷萃取，在硫酸钠上干燥，并在过滤和除去溶剂后，分离出8.3g(30.8mmol，87％)无色油状的标题化合物，其未经纯制即进行反应。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43十1.51(3H)，2.55+2.63(3H)，2.87(2H)，2.88+3.00(3H)，3.08-3.26(2H)，4.63+5.19(1H)，7.90(1H)ppm.
实施例L2[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸实施例L2a2-[(3-乙酰基硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸乙基酯类似于实施例L1a使7.13g(46.4mmol)的N-甲基甘氨酸乙基酯盐酸盐反应，分离出6.9g(27.9mmol，60％)无色油状的的标题化合物。
实施例L2b[(3-巯基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸类似于实施例L1b使7.6g(30.7mmol)根据实施例L2a制备的化合物反应，分离出4.92g(27.8mmol，90％)无色油状的标题化合物。
实施例L2c[(3-巯基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲基酯类似于实施例L1c使4.92g(27.8mmol)根据实施例L2b制备的化合物反应，并分离出5.01g(26.2mmol，94％)无色油状的标题化合物。
实施例L2d[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸甲基酯类似于实施例L1d使2.00g(10.5mmol)根据实施例L2c制备的化合物反应，并分离出2.33g(8.65mmol，82％)无色油状的标题化合物。
实施例L2[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸类似于实施例L1使2.00g(7.83mmol)根据实施例L2d制备的化合物反应，并分离出0.64g(2.51mmol，32％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.41+2.56(3H)，2.61-3.27(7H)，3.98(2H)，4.38(1H)ppm.
实施例L3(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸实施例L3a(S)2-[(3-乙酰基硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙基酯类似于实施例L1a使7.73g(31.7mmol)的N-甲基苯丙氨酸乙基酯盐酸盐反应，并分离出2.3g(6.82mmol，22％)无色油状的标题化合物。
实施例L3b(S)2-[(3-巯基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸类似于实施例L1b使1.09g(3.23mmol)根据实施例L3a制备的化合物反应，并分离出0.744g(2.78mmol，86％)无色油状的标题化合物。
实施例L3c(S)2-[(3-巯基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸甲基酯类似于实施例L1c使0.74g(2.77mmol)根据实施例L3b制备的化合物反应，并分离出0.77g(2.74mmol，99％)无色油状的标题化合物。
实施例L3d(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸甲基酯类似于实施例L1d使0.77g(2.74mmol)根据实施例L3c制备的化合物反应，并分离出0.72g(2.00mmol，73％)无色油状的标题化合物。
实施例L3(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸类似于实施例L1使0.72g(2.00mmol)根据实施例L3d制备的化合物反应，并分离出0.49g(1.42mmol，71％)无色油状的标题化合物。
实施例L44-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸使20.0g(193.9mmol)的4-氨基丁酸与19g的马来酸酐、290ml的乙酸混合，然后在130℃的油浴中加热4小时。进行共沸蒸发浓缩，同时重复添加甲苯，残留物溶解在二氯甲烷中，并在细硅胶上进行色谱纯制。分离出17.1g(93.4mmol，48％)晶体状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(2H)，2.38(2H)，3.60(2H)，6.71(2H)ppm.
实施例L4a1-(3-异氰酸基-丙基)-吡咯-2，5-二酮将5.0g(27.3mmol)根据实施例L4制备的化合物溶解在90ml的四氢呋喃中，与8ml的三乙胺和6.17ml的磷酸二苯基酯叠氮化物混合，然后在23℃下搅拌1.5小时。与110ml的甲苯混合，蒸馏除去四氢呋喃，然后加热2小时至70℃。粗产物在细硅胶上进行色谱纯制。分离出1.77g(9.82mmol，36％)的标题化合物。
实施例L56-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸类似于实施例L5使100g(762mmol)的6-氨基己酸反应，并分离出93.8g(444mmol，58％)晶体状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(2H)，1.55-1.70(4H)，2.34(2H)，3.51(2H)，6.69(2H)ppm.
实施例L5a1-(5-异氰酸基-戊基)-吡咯-2，5-二酮类似于实施例L4a使10.0g(47.3mmol)根据实施例L5制备的化合物反应，并分离出3.19g(15.3mmol，32％)无色油状的标题化合物。
实施例L611-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸类似于实施例L5使10g(49.7mmol)的11-氨基十一烷酸反应，并分离出6.29g(22.4mmol，45％)晶体状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.19-1.36(12H)，1.51-1.67(4H)，2.34(2H)，3.49(2H)，6.68(2H)ppm.
实施例L6a1-(10-异氰酸基-癸基)-吡咯-2，5-二酮类似于实施例L4a使5.28g(18.8mmol)根据实施例L6制备的化合物反应，并分离出3.37g(12.1mmol，64％)无色油状的标题化合物。
实施例L71-(4-氨基-苯基)-吡咯-2，5-二酮21.6g(200mmol)的1，4-亚苯基二胺在200ml四氢呋喃中的溶液在1.5小时的时间内与19.6g马来酸酐溶液混合，然后在23℃下搅拌22小时。过滤，用四氢呋喃重新洗涤，然后干燥滤液。分离出37.1g(197mmol，98％)晶体状的标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.28(1H)，6.48(1H)，6.53(2H)，7.30(2H)，7.50-9.00(2H)ppm.
实施例L81-(4-羟基-苯基)-吡咯-2，5-二酮使由5.0g(45.8mmol)的4-氨基苯酚、4.49g的马来酸酐和40ml的乙酸组成的悬浮液回流3小时。蒸发浓缩，通过与乙酸重复蒸馏而共沸除去残留的乙酸，残留物在细硅胶上进行色谱纯制。分离出2.83g(15.0mmol，33％)的标题化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.83(2H)，7.09(2H)，7.13(2H)，9.71(1H)ppm.
实施例L94-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-羟甲基-2-硝基-苯基酯使5.0g(29.6mmol)的4-羟甲基-2-硝基-苯酚在250ml二氯甲烷中的溶液与6.1g的N，N-二环己基碳二亚胺和2.4ml的吡啶混合，然后在15分钟内滴加5.5g根据实施例L4制备的化合物在250ml二氯甲烷中的溶液。在23℃下搅拌1小时，过滤，滤液进行蒸发浓缩，然后在细硅胶上进行色谱纯制。得到1.73g(5.2mmol，18％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.07(3H)，2.67(2H)，3.67(2H)，4.79(2H)，6.72(2H)，7.28(1H)，7.66(1H)，8.10(1H)ppm.
实施例L106-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-羟甲基-2-硝基-苯基酯类似于实施例L9，使5.0g(29.6mmol)的4-羟甲基-2-硝基-苯酚与6.34g根据实施例L5制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到3.78g(10.4mmol，35％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(2H)，1.66(2H)，1.88(2H)，2.64(2H)，3.55(2H)，4.78(2H)，6.69(2H)，7.21(1H)，7.64(1H)，8.09(1H)ppm.
实施例L1111-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-羟甲基-2-硝基-苯基酯类似于实施例L9使5.0g(29.6mmol)的4-羟甲基-2-硝基-苯酚与8.44g根据实施例L6制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到3.78g(10.4mmol，35％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21-1.63(14H)，1.76(2H)，1.99(1H)，2.63(2H)，3.51(2H)，4.78(2H)，6.68(2H)，7.21(1H)，7.65(1H)，8.10(1H)ppm.
实施例L124-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-羟甲基-苯基酯将5.5g(23.1mmol)4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯酚、20mg的N，N二甲基-4-氨基吡啶和4.23g(23.1mmol)根据实施例L4制得的化合物溶解在92ml的二氯甲烷中，然后冷却至0℃。在15分钟的时间内将4.77g(23.1mmol)N，N′-二环己基碳二亚胺在24ml二氯甲烷中的溶液滴加至上述冷却的溶液中。混合物在23℃下搅拌16小时，过滤，滤液进行浓缩，然后在细硅胶上进行色谱纯制。得到7.18g(17.8mmol，77％)的4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸-4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯基酯。将1.42g该化合物溶解在63ml THF和7ml水中，然后在室温下添加0.67g(3.52mmol)p-甲苯磺酸。16小时后，添加饱和碳酸氢钠溶液，而且该混合物用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在细硅胶上进行色谱纯制。得到0.43g(1.5mmol，42％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.71(1H)，2.04(2H)，2.58(2H)，3.67(2H)，4.68(2H)，6.71(2H)，7.09(2H)，7.38(2H)ppm.
实施例L136-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-羟甲基-苯基酯类似于实施例L12，使4.02g(13.8mmol)的4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯酚与3.56g(13.8mmol)根据实施例L5制得的化合物反应。在后处理、纯制、以及用p-甲苯磺酸进行类似处理后，得到3.19g(10.1mmol，60％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(2H)，1.59-1.83(5H)，2.55(2H)，3.55(2H)，4.68(2H)，6.69(2H)，7.06(2H)，7.38(2H)ppm.
实施例L1411-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-羟甲基-苯基酯类似于实施例L12，使5.41g(22.7mmol)的4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯酚与6.39g(22.7mmol)根据实施例L6制备的化合物反应。在后处理、纯制、以及用p-甲苯磺酸进行类似处理后，得到5.91g(15.3mmol，67％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24-1.43(12H)，1.57(3H)，1.74(2H)，2.55(2H)，3.50(2H)，4.69(2H)，6.68(2H)，7.06(2H)，7.38(2H)ppm.
实施例L154-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-羟甲基-2-氯-苯基酯类似于实施例L9使5.0g(29.6mmol)的4-羟甲基-2-氯-苯酚与5.42g根据实施例L4制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到8.49g(26.2mmol，89％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.07(3H)，2.64(2H)，3.67(2H)，4.67(2H)，6.72(2H)，7.14(1H)，7.27(1H)，7.46(1H)ppm.
实施例L166-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-羟甲基-2-氯-苯基酯类似于实施例L9使5.0g(29.6mmol)的4-羟甲基-2-氯-苯酚与6.24g根据实施例L5制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后得到5.11g(14.5mmol，49％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43(2H)，1.66(2H)，1.81(3H)，2.61(2H)，3.55(2H)，4.67(2H)，6.69(2H)，7.10(1H)，7.26(1H)，7.46(1H)ppm.
实施例L1711-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-羟甲基-2-氯-苯基酯类似于实施例L9使4.61g(29mmol)的4-羟甲基-2-氯-苯酚与8.17g根据实施例L6制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后得到4.61g(10.9mmol，38％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.18-1.84(17H)，2.61(2H)，3.51(2H)，4.67(2H)，6.68(2H)，7.10(1H)，7.27(1H)，7.46(1H)ppm.
实施例L181-(6-羟基-己基)-吡咯-2，5-二酮将26ml的1.0M硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中的溶液添加至5.0g(23.7mmol)根据实施例L5制备的酸在50ml无水四氢呋喃中的溶液内，并在23℃下搅拌该混合物3小时。将该混合物倾倒在碳酸氢钠饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取数次，而合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物进行色谱纯制。得到2.53g(12.8mmol，54％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24-1.65(9H)，3.52(2H)，3.63(2H)，6.68(2H)ppm.
合成效应物-连接体缀合物(EL)的实施例实施例EL1(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯实施例EL1a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮在0℃下使6.0g(7.93mmol)的(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-4，8-二(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(其是类似于WO 00/66589中描述的方法制备的)在186ml无水二氯甲烷中的溶液与26.4ml的20％三氟乙酸二氯甲烷溶液混合，然后在0℃下搅拌6小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用水洗涤并在硫酸镁上干燥。在细硅胶上对过滤并除去溶剂后得到的残留物进行色谱纯制。分离出3.32g(5.17mmol，65％)的标题化合物，其为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(3H)，0.12(3H)，0.93(9H)，1.00(3H)，1.06(3H)，1.22(3H)，1.70(3H)，1.03-1.77(5H)，1.95(1H)，2.31-2.56(6H)，2.83(3H)，2.87(1H)，3.00(1H)，3.30(1H)，3.90(1H)，4.09(1H)，4.94-5.03(2H)，5.20(1H)，5.77(1H)，5.88(1H)，7.34(1H)，7.78(1H)，7.95(1H)ppm.
实施例EL1b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯将50mg(78μmol)根据实施例EL1a制备的化合物溶解在1.5ml三氯甲烷和1.5ml二甲基甲酰胺组成的混合物中，与144mg根据实施例L4a制备的连接体、79mg的氯化铜(I)混合，然后加热18小时至70℃。粗混合物在薄层板上进行色谱纯制，并分离出51mg(62μmol，80％)无色油状的标题化合物。
实施例EL1(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯使41mg(50μmol)根据实施例1b制备的化合物在0.8ml四氢呋喃和0.8ml乙腈中的溶液与310μl的六氟硅酸、310μl的氟化氢-吡啶复合物混合，然后在23℃下搅拌23小时。将其倾倒在5％氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在薄层板上进行色谱纯制，并得到26mg(36.7μmol，73％)无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.14(3H)，1.17(3H)，1.20-1.51(3H)，1.54-1.87(6H)，1.70(3H)，2.22(1H)，2.28-3.02(9H)，2.83(3H)，3.31(1H)，3.45(1H)，3.68(1H)，4.44+4.83(1H)，4.99(1H)，5.03(1H)，5.15(1H)，5.61(1H)，5.72(1H)，5.91(1H)，6.68(2H)，7.36(1H)，7.78(1H)，7.90(1H)ppm.
实施例EL2(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(A)和(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)将44mg(62.2μmol)根据实施例1制备的化合物在2.0ml二氯甲烷中的溶液冷却至-50℃，然后在1.5小时的时间内分批地与总共1.7ml大约0.1M的二甲基二环氧乙烷(dioxiran)丙酮溶液混合。将其倾倒在饱和的硫代硫酸钠溶液中，用二氯甲烷萃取，而合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在薄层板上进行色谱纯制，得到22.7mg(31.4μmol，50％)的标题化合物A以及7.6mg(10.5μmol，17％)的标题化合物B，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.01(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.20-1.94(8H)，1.32(3H)，2.11-2.74(9H)，2.82(1H)，2.84(3H)，3.30(2H)，3.48(2H)，3.68(1H)，4.36+4.93(1H)，4.99(1H)，5.04(1H)，5.54(1H)，5.69(1H)，6.05(1H)，6.68(2H)，7.32(1H)，7.80(1H)，7.88(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝1.02(6H)，1.26(3H)，1.33(1H)，1.23-2.27(12H)，2.54-2.78(4H)，2.82(3H)，2.91(1H)，3.13(1H)，3.40(2H)，3.66(1H)，4.11(1H)，4.84(1H)，4.95(1H)，5.01(1H)，5.70(1H)，5.81+5.93(1H)，6.04+6.13(1H)，6.69(2H)，7.35(1H)，7.75(1H)，7.90+7.99(1H)ppm.
实施例EL3(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯实施例EL3a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯类似于实施例EL1b使50mg(78μmol)根据实施例EL1a制备的化合物与根据实施例L5a制备的连接体反应，并在纯制后得到39mg(45.9μmol，59％)无色油状的标题化合物。
实施例EL3(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯类似于实施例EL1使84mg(98.8μmol)根据EL3a制备的化合物实施例反应，并在纯制后得到43mg(58.4μmol，59％)无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.89(3H)，0.96(3H)，0.85-1.97(17H)，1.12(3H)，2.16-3.01(1OH)，2.82(3H)，3.44(1H)，3.65(1H)，4.41+4.53(1H)，4.98(1H)，5.03(1H)，5.15(1H)，5.60(1H)，5.71(1H)，5.90(1H)，6.68(2H)，7.35(1H)，7.77(1H)，7.89+7.96(1H)ppm.
实施例EL4(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)类似于实施例EL2使26mg(35.3μmol)根据实施例EL3制备的化合物反应，并在纯制后得到9.1mg(12.1μmol，34％)的标题化合物A以及3.0mg(4.0μmol，11％)的标题化合物B，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.83-1.94(15H)，0.98(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，2.15-2.82(8H)，2.84(3H)，3.44(2H)，3.51(1H)，3.66(1H)，4.46(1H)，4.99(1H)，5.04(1H)，5.54(1H)，5.69(1H)，6.06(1H)，6.68(2H)，7.33(1H)，7.80(1H)，7.89(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.78-2.74(23H)，1.01(3H)，1.03(3H)，1.33(3H)，2.82(3H)，2.91(1H)，3.14(1H)，3.39(1H)，3.47(2H)，3.67(1H)，4.12(1H)，4.49(1H)，4.92-5.06(2H)，5.53+5.80(1H)，5.69(1H)，6.11(1H)，6.68(2H)，7.34(1H)，7.74+7.79(1H)，7.89+8.02(1H)ppm.
实施例EL5(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯实施例EL5a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯类似于实施例EL1b使50mg(78μmol)根据实施例EL1a制备的化合物与根据实施例L6a制备的连接体反应，并在纯制后得到56mg(60.8μmol，78％)无色油状的标题化合物。
实施例EL5(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯类似于实施例EL1使20mg(21.7μmol)根据实施例EL5a制备的化合物反应，并在纯制后得到10mg(12.4μmol，57％)无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91-1.87(22H)，0.97(3H)，1.13(3H)，1.17(3H)，1.70(3H)，2.18-2.69(8H)，2.80(1H)，2.82(3H)，2.96(1H)，3.47(1H)，3.50(2H)，3.66(1H)，3.97+4.36(1H)，4.98(1H)，5.04(1H)，5.16(1H)，5.61(1H)，5.72(1H)，5.91(1H)，6.68(2H)，7.37(1H)，7.77(1H)，7.90+7.97(1H)ppm.
实施例EL6(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)类似于实施例EL2使18mg(22μmol)根据实施例EL5制备的化合物反应，并在纯制后得到9.2mg(11.2μmol，51％)的标题化合物A以及3.2mg(3.9μmol，18％)的标题化合物B，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.98(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，1.03-1.67(21H)，1.71-1.94(3H)，2.18-2.78(9H)，2.83(3H)，3.50(3H)，3.66(1H)，3.87+4.43(1H)，4.98(1H)，5.04(1H)，5.53(1H)，5.69(1H)，6.07(1H)，6.68(2H)，7.33(1H)，7.80(1H)，7.89+7.93(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.80-1.64(21H)，1.01(3H)，1.03(3H)，1.25(3H)，1.33(3H)，1.79-2.25(5H)，2.34+3.14(1H)，2.52-2.76(4H)，2.81(3H)，2.91(1H)，3.40(1H)，3.51(2H)，3.67+3.82(1H)，4.13+4.26(1H)，4.46(1H)，4.94(1H)，5.01(1H)，5.70(1H)，5.81+5.94(1H)，6.05+6.12(1H)，6.68(2H)，7.36(1H)，7.74(1H)，7.91+8.02(1H)ppm.
实施例EL7(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯实施例EL7a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮5.3g(7.01mmol)的(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-4，8-二(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮(类似于WO 00/66589中描述的方法制备)在85ml四氢呋喃和85ml乙腈中的溶液与31.7ml的六氟硅酸混合，冷却至0℃，滴加8.1ml的三氟乙酸，然后在0℃下搅拌20小时。将其倾倒在水中，通过饱和碳酸氢钠溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取数次。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在细硅胶上对过滤并除去溶剂后得到的残留物进行色谱纯制。得到2.82g(4.39mmol，63％)无色固体状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.09(3H)，0.08(3H)，0.84(9H)，1.08(3H)，1.10(3H)，1.12(3H)，1.21-1.86(5H)，1.70(3H)，2.15(1H)，2.29-2.97(8H)，2.84(3H)，3.14(1H)，3.96(1H)，4.03(1H)，4.97-5.06(2H)，5.23(1H)，5.61(1H)，5.77(1H)，7.35(1H)，7.79(1H)，7.93(1H)ppm.
实施例EL7b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯类似于实施例EL1b使100mg(156μmol)根据施例EL7a制备的化合物实与根据实施例L4a制备的连接体反应，并在纯制后得到121mg(147μmol，94％)无色油状的标题化合物。
实施例EL7(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯类似于实施例EL1使46mg(56μmol)根据制备的化合物实施例EL7b反应，并在纯制后得到17mg(24μmol，43％)无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99-1.30(2H)，1.03(3H)，1.07(3H)，1.21(3H)，1.51-1.97(6H)，1.72(3H)，2.27-2.61(6H)，2.83(3H)，2.88(1H)，3.09(1H)，3.14(2H)，3.51(1H)，3.58(2H)，4.04(1H)，4.96-5.04(2H)，5.12(1H)，5.19(1H)，5.28(1H)，5.75(1H)，5.86(1H)，6.66(2H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL8(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-11-基酯(A)以及(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]-十七烷-11-基酯(B)类似于实施例EL2使29mg(18μmol)根据实施例EL7制备的化合物反应，并在纯制后得到18mg(24.9μmol，61％)的标题化合物A以及3.0mg(4.1μmol，10％)的标题化合物B，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.98(3H)，1.05(3H)，1.24(3H)，1.26(3H)，1.12-1.83(9H)，2.12-2.46(4H)，2.59(2H)，2.76(1H)，2.84(3H)，3.14(2H)，3.59(3H)，3，98(1H)，4.10(1H)，4.95-5.02(2H)，5.17(2H)，5.77(1H)，6.19(1H)，6.70(2H)，7.38(1H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.96(3H)，1.01(3H)，1.13-1.86(11H)，1.28(3H)，1.32(1H)，2.16-2.50(6H)，2.84(3H)，3.02(1H)，3.15(2H)，3.50(1H)，3.61(2H)，3.88(1H)，4.19(1H)，4.96-5.04(2H)，5.13(1H)，5.28(1H)，5.78(1H)，6.33(1H)，6.71(2H)，7.36(1H)，7.81(1H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL9(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯实施例EL9a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯类似于实施例EL1b使100mg(156μmol)根据实施例EL7a制备的化合物与根据实施例L5a制备的连接体反应，并在纯制后得到(65.9μmol，42％)无色油状的标题化合物。
实施例EL9(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯类似于实施例EL1使56mg(56.9μmol)根据实施例EL7b制备的化合物反应，并在纯制后得到24.7mg(33.6μmol，51％)无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.97-1.84(11H)，1.02(3H)，1.07(3H)，1.20(3H)，1.71(3H)，1.91(1H)，2.27-2.57(6H)，2.84(3H)，2.88(1H)，2.95(1H)，3.16(2H)，3.51(3H)，4.02(1H)，4.46+4.83(1H)，4.94-5.03(2H)，5.15(1H)，5.20(1H)，5.74(1H)，5.84(1H)，6.68(2H)，7.35(1H)，7.80(1H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL10(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-11-基酯(A)以及(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-11-基酯(B)类似于实施例EL2使24.7mg(33.6μmol)根据实施例EL9制备的化合物反应，并在纯制后得到16.7mg(22.2μmol，66％)的标题化合物A以及2.0mg(2.7μmol，8％)的标题化合物B，它们都是无色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.98(3H)，1.04(3H)，1.10-1.75(13H)，1.23(3H)，1.26(3H)，2.09-2.628(6H)，2.75(1H)，2.84(3H)，3.15(2H)，3.51(2H)，3.99(1H)，4.08(1H)，4.46+4.74(1H)，4.93-5.02(2H)，5.18(1H)，5.76(1H)，6.18(1H)，6.68(2H)，7.38(1H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.83-1.85(13H)，0.95(3H)，1.01(3H)，1.27(3H)，1.32(3H)，2.17-2.49(6H)，2.84(3H)，3.03(1H)，3.17(2H)，3.48(1H)，3.53(2H)，3.86(1H)，4.18(1H)，4.66(1H)，4.94-5.03(2H)，5.27(1H)，5.76(1H)，6.33(1H)，6.69(2H)，7.35(1H)，7.81(1H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL11(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸7-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基氨甲酰基氧基]-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯类似于实施例EL1b使10mg(19.7μmol)的(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷与根据实施例L4a制备的连接体反应，并在纯制后得到7mg(8.06μmol，41％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-2.20(13H)，1.03(3H)，1.05(3H)，1.10(3H)，1.24(3H)，1.28(3H)，2.08(3H)，2.63-2.85(4H)，2.71(3H)，2.99-3.25(3H)，3.41-3.50(3H)，3.62(2H)，4.88-5.70(5H)，6.52(1H)，6.69(2H)，6.71(2H)，7.02(1H)ppm.
实施例EL12(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯实施例EL12a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-氯甲酸-7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯在0℃下使1.0g(1.56mmol)根据实施例EL1a制备的化合物在20ml二氯甲烷中的溶液与285mg的三光气在6ml二氯甲烷中的溶液、160μl的吡啶混合，然后在23℃下搅拌2.5小时。蒸发浓缩，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。在细硅胶上对过滤并除去溶剂后得到的残留物进行色谱纯制。得到1.08g(1.53mmol，98％)的标题化合物。
实施例EL12b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯267mg(370μmol)根据实施例EL12a制备的化合物在16ml乙酸乙酯中的溶液与51μl的三乙胺、700mg根据实施例L8制备的化合物混合，然后在23℃下搅拌16小时。将其倾倒在水中，用乙酸乙酯萃取数次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。所得的残留物在过滤并除去溶剂后在细硅胶上进行色谱纯制，得到188mg(219μmol，59％)的标题化合物。
实施例EL12(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯类似于实施例EL1使248mg(289μmol)根据实施例EL12a制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后，得到149mg(201μmol，69％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.08(3H)，1.14(3H)，1.26(3H)，1.04-1.90(8H)，2.24-2.57(6H)，2.68-2.99(3H)，2.81(3H)，3.45(1H)，3.72(1H)，5.02(1H)，5.06(1H)，5.17(1H)，5.65(1H)，5.74(1H)，5.98(1H)，6.79(2H)，6.88(2H)，7.21(2H)，7.33(1H)，7.64(1H)，7.97(1H)ppm.
实施例EL13(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯类似于实施例EL2使144mg(194μmol)根据实施例EL12制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到89mg(117μmol，60％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10(3H)，1.14(3H)，1.27(3H)，1.32(3H)，1.19-1.85(7H)，2.08-2.89(8H)，2.81(3H)，3.50(1H)，3.70(1H)，5.02(1H)，5.07(1H)，5.58(1H)，5.72(1H)，6.10(1H)，6.81(2H)，6.88(2H)，7.21(2H)，7.31(1H)，7.68(1H)，7.93(1H)ppm.
实施例EL14(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯实施例EL14a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-氯甲酸-7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯类似于实施例EL12a使1.0g(1.56mmol)根据EL7a制备的化合物实施例反应，并得到1.05g(1.49mmol，96％)的标题化合物。
实施例EL14b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯313mg(0.44mmol)根据实施例EL14a制备的化合物在19ml乙酸乙酯中的溶液与840mg根据实施例L8制备的化合物、61.5μl的三乙胺反应，然后在23℃下搅拌16小时。与水混合，用乙酸乙酯萃取数次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在细硅胶上对过滤并除去溶剂后得到的残留物进行色谱纯制，得到298mg(348μmol，79％)的标题化合物。
实施例EL14(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯类似于实施例EL1使304mg(355μmol)根据实施例EL14a制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到67mg(90μmol，25％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.09(3H)，1.11(3H)，0.84-2.02(7H)，1.27(3H)，1.72(3H)，2.29-2.58(6H)，2.84(3H)，2.89(1H)，2.96(1H)，3.63(1H)，4.03(1H)，5.06(2H)，5.23(2H)，5.80(1H)，5.85(1H)，6.86(2H)，7.30(2H)，7.35(1H)，7.39(1H)，7.80(1H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL15(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基酯类似于实施例EL2使67mg(90μmol)根据实施例EL 14制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到32mg(42μmol，47％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(3H)，1.06(3H)，1.25(3H)，1.35(3H)，1.21-1.90(7H)，2.18(2H)，2.33-2.67(4H)，2.73(1H)，2.85(3H)，3.79(1H)，4.11(1H)，4.33(1H)，5.02(1H)，5.07(1H)，5.31(1H)，5.81(1H)，6.27(1H)，6.86(2H)，7.29(2H)，7.35-7.41(3H)，7.83(1H)，7.99(1H)ppm.
实施例EL16(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-N-[1-({4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基}-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基三硫烷基-N-甲基-丙酰胺7mg(13μmol)的(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(类似于WO99/01124中描述的方法制备)在0.5ml二氯甲烷中的溶液与7mg根据实施例L1制备的化合物混合，添加0.4mg的4-二甲基氨基吡啶和4mg的N，N′-二环己基碳二亚胺，并在23℃下搅拌20分钟。过滤沉淀出的脲，在制备性薄层板上进行色谱纯制。得到5mg(6.5μmol，50％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)-δ＝1.00(3H)，1.08(3H)，1.17(3H)，1.23-1.77(5H)，1.28(3H)，1.36(3H)，1.9(3H)，1.88-2.13(3H)，2.10(3H)，2.37(1H)，2.49-2.66(2H)，2.55(3H)，2.77-2.92(4H)，2.97(3H)，3.16(2H)，3.31(1H)，3.77(1H)，4.08(1H)，4.19(1H)，4.62(1H)，4.76(1H)，5.25(1H)，5.45(1H)，6.57(1H)，7.01(1H)，7.06(1H)ppm.
实施例EL17(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-2-[甲基-(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-氨基]-丙酸4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基酯类似于实施例EL16使10mg(19μmol)的(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(类似于WO 99/01124中描述的方法制备的)反应，并得到2.2mg(2.8μmol，15％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.09(3H)，1.18(3H)，1.27(1H)，1.28(3H)，1.32-1.76(3H)，1.37(3H)，1.47(3H)，1.95(1H)，2.06(1H)，2.12(3H)，2.38(1H)，2.51-2.63(2H)，2.56(3H)，2.78-2.92(5H)，2.97+3.01(3H)，3.13-3.35(3H)，3.71(1H)，3.77(1H)，4.00(1H)，4.18(1H)，5.25(1H)，5.39(2H)，5.45(1H)，6.60(1H)，7.17(1H)ppm.
实施例EL184-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯实施例EL18a4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL12b使200mg(284μmol)根据实施例EL12a制备的化合物与770mg根据实施例L9制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到129mg(129μmol，45％)的标题化合物。
实施例EL184-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL1使129mg(129μmol)根据实施例EL18a制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到71mg(80μmol，62％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-2.11(11H)，1.02(3H)，1.14(3H)，1.71(3H)，2.23-2.56(6H)，2.63-2.71(3H)，2.74(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.68(3H)，4.58(1H)，4.78(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.73(2H)，7.19(1H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.77(1H)，7.95(1H)ppm.
实施例EL194-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)类似于实施例EL2使71mg(80μmol)根据实施例EL18制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到41mg(45μmol，57％)的标题化合物A以及12mg(13μmol，17％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.04(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，1.34-1.84(6H)，2.01-2.74(12H)，2.78(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.68(3H)，4.56(1H)，4.74(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.07(1H)，6.73(2H)，7.20(1H)，7.32(1H)，7.36(1H)，7.77(1H)，7.81(1H)，7.90(1H)ppm.
实施例EL206-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯实施例EL20a6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL12b使243mg(345μmol)根据实施例EL12a制备的化合物与1g根据实施例L10制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到25mg(24μmol，7％)的标题化合物。
实施例EL206-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL1使212mg(206μmol)根据实施例EL20a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到117mg(128μmol，62％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.04-2.78(20H)，1.70(3H)，2.74(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.56(2H)，3.68(1H)，4.11(1H)，4.58(1H)，4.77(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.69(2H)，7.12(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.75(2H)，7.94(1H)ppm.
实施例EL216-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯)(B)类似于实施例EL2使117mg(128μmol)根据实施例EL20制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到65mg(68μmol，53％)的标题化合物A以及19mg(20μmol，16％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.14(3H)，1.15(3H)，1.32(3H)，1.07-2.75(22H)，2.77(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.55(1H)，4.77(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.70(2H)，7.14(1H)，7.31(1H)，7.35(1H)，7.76(1H)，7.80(1H)，7.90(1H)ppm实施例EL2211-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯实施例EL22a11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL12b使243mg(345μmol)根据实施例EL12a制备的化合物与1.19g根据实施例L11制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到171mg(155μmol，45％)的标题化合物。
实施例EL2211-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL1使171mg(155μmol)根据实施例EL22a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到108mg(110μmol，71％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.14(6H)，0.88-2.56(28H)，1.70(3H)，2.63(2H)，2.71(1H)，2.74(3H)，2.98(1H)，3.39(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.58(1H)，4.77(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.17(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.68(2H)，7.11(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.76(1H)，7.94(1H)ppm.
实施例EL2311-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)类似于实施例EL2使108mg(110μmol)根据施例EL22制备的化合物实反应，并在进行后处理和纯制后得到65.9mg(65.8μmol，60％)的标题化合物A和19.8(20μmol，18％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.04(3H)，1.14(3H)，11.5(3H)，1.63(3H)，0.92-1.85(23H)，2.10-2.81(9H)，2.77(3H)，2.86(1H)，3.45(1H)，3.51(2H)，3.69(1H)，4.55(1H)，4.74(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，7.13(1H)，7.31(1H)，7.35(1H)，7.77(1H)，7.80(1H)，7.90(1H)ppm.
实施例EL244-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯实施例EL24a4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL12b使271mg(385μmol)根据实施例EL14a制备的化合物与1.04g根据实施例L9制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到193mg(193μmol，50％)的标题化合物。
实施例EL244-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL1使193mg(193μmol)根据实施例EL24a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到107mg(120μmol，62％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.23(3H)，0.97-2.13(8H)，1.71(3H)，2.28-2.54(6H)，2.67(2H)，2.84(3H)，2.88(1H)，2.95(1H)，3.56(1H)，3.67(2H)，4.01(1H)，4.93(1H)，4.98(1H)，5.17(1H)，5.22(3H)，5.70(1H)，5.84(1H)，6.72(2H)，7.30(1H)，7.34(1H)，7.69(1H)，7.80(1H)，7.95(1H)，8.13(1H)ppm.
实施例EL254-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)类似于实施例EL2使102mg(115μmol)根据实施例EL19制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到65mg(72μmol，63％)的标题化合物A以及3mg(3.3μmol，3％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，1.31(3H)，1.10-2.75(18H)，2.85(3H)，3.68(2H)，3.71(1H)，4.09(1H)，4.28(li)，4.92(1H)，4.97(1H)，5.20(2H)，5.23(1H)，5.72(1H)，6.26(1H)，6.72(2H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.68(1H)，7.83(1H)，7.98(1H)，8.13(1H)ppm.
实施例EL266-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯实施例EL26a6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL12b使273mg(387μmol)根据实施例EL14a制备的化合物与1.12g根据实施例L10制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到69mg(67μmol，17％)的标题化合物。
实施例EL266-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL1使69mg(67μmol)根据实施例EL26a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到26mg(28μmol，42％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)，0.95(3H)，1.16(6H)，1.60(3H)，0.98-2.61(20H)，2.73(3H)，2.77(1H)，3.45(1H)，3.83(2H)，4.051(1H)，4.83(1H)，4.88(1H)，5.05(1H)，5.13(3H)，5.62(1H)，5.74(1H)，6.61(2H)，7.16(1H)，7.26(1H)，7.60(1H)，7.70(1H)，7.88(1H)，8.03(1H)ppm.
实施例EL276-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)类似于实施例EL2使38mg(41μmol)根据实施例EL19制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到14mg(15μmol，37％)的标题化合物A以及2mg(2μmol，16％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.03(3H)，1.08-1.86(13H)，1.23(3H)，1.30(3H)，2.16(2H)，2.23-2.78(7H)，2.83(3H)，2.54(2H)，3.71(1H)，4.09(1H)，4.27(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.21(3H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.69(2H)，7.23(1H)，7.36(1H)，7.67(1H)，7.82(1H)，7.96(1H)，8.11(1H)ppm.
实施例EL2811-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯实施例EL28a11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL12b使273mg(387μmol)根据实施例EL14a制备的化合物与1.34g根据实施例L11制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到196mg(178μmol，46％)的标题化合物。
实施例EL2811-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例EL1使196mg(178μmol)根据实施例EL28a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到100mg(101μmol，57％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.03(3H)，1.06(3H)，1.23(3H)，1.70(3H)，0.99-1.81(21H)，1.91(3H)，2.27-2.53(6H)，2.63(2H)，2.83(3H)，2.88(1H)，2.95(1H)，3.51(2H)，3.56(1H)，4.00(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.13-5.26(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.68(2H)，7.23(1H)，7.34(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.95(1H)，8.13(1H)ppm.
实施例EL2911-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)类似于实施例EL2使100mg(101μmol)根据实施例EL19制备的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到21mg(21μmol，21％)的标题化合物A以及2mg(2μmol，2％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，0.84-1.84(24H)，1.71(3H)，2.15(2H)，2.23-2.68(5H)，2.71(1H)，2.83(3H)，3.50(2H)，3.71(1H)，4.09(1H)，4.27(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.19(2H)，5.23(1H)，5.72(1H)，6.26(1H)，6.68(2H)，7.23(1H)，7.36(1H)，7.66(1H)，7.83(1H)，7.97(1H)，8.12(1H)ppm.
实施例EL304-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯实施例EL30a4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]苯基酯类似于实施例EL12b使218mg(309μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与314mg根据实施例L12制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到103mg(118μmol，35％)的标题化合物。
实施例EL304-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL1使103mg(118μmol)根据实施例EL30a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到13mg(15μmol，13％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-1.84(7H)，1.00(3H)，1.12(3H)，1.14(3H)，1.71(3H)，2.04(2H)，2.23-2.71(8H)，2.74(3H)，2.99(1H)，3.40(1H)，3.67(3H)，4.48(1H)，4.76(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.72(2H)，7.01(2H)，7.08(2H)，7.37(1H)，7.76(1H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL314-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL2使13mg(15μmol)根据实施例EL30制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到5.7mg(6.6μmol，44％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.04(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，1.34-1.84(6H)，2.04(2H)，2.15-2.75(10H)，2.78(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.67(3H)，4.48(1H)，4.73(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.07(1H)，6.72(2H)，7.02(2H)，7.13(2H)，7.31(1H)，7.77(1H)，7.93(1H)ppm.
实施例EL326-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯实施例EL32a6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL12b，218mg(309μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与396mg根据实施例L13制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，157mg(159μmol，51％)的标题化合物。
实施例EL326-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL1使157mg(159μmol)根据实施例EL32a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到32mg(37μmol，23％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.12(3H)，1.14(3H)，1.04-2.84(20H)，1.70(3H)，2.75(3H)，3.00(1H)，3.40(1H)，3.55(2H)，3.68(1H)，4.48(1H)，4.76(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.69(2H)，6.98(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.76(2H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL336-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL2使30mg(34μmol)根据实施例EL32制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到13mg(15μmol，44％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.32(3H)，1.07-2.75(22H)，2.78(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.48(1H)，4.73(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.69(2H)，7.12(2H)，7.32(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
实施例EL3411-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯实施例EL34a11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL12b使218mg(309μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与422mg根据实施例L14制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到77mg(73μmol，24％)的标题化合物。
实施例EL3411-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL1使77mg(73μmol)根据实施例EL34a制得的化合物反应，并在进行后处理和纯制后得到14mg(15μmol，20％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.11(3H)，1.14(3H)，0.88-1.88(22H)，1.70(3H)，2.24-2.58(8H)，2.67(1H)，2.75(3H)，3.00(1H)，3.40(1H)，3.51(2H)，3.68(1H)，4.48(1H)，4.76(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.68(2H)，6.98(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.76(2H)，7.96(1H)ppm.
实施例EL3511-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL2使14mg(15μmol)根据实施例EL34制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到6mg(6μmol，42％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.20-1.69(26H)，2.12-2.58(8H)，2.71(1H)，2.77(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.51(2H)，3.69(1H)，4.48(1H)，4.73(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，6.99(2H)，7.12(2H)，7.31(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
实施例EL364-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯实施例EL36a4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL12b使330mg(470μmol)根据实施例EL14a制得的化合物与544mg根据实施例L12制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到170mg(178μmol，38％)的标题化合物。
实施例EL364-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL1使170mg(178μmol)根据实施例EL36a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到21mg(24μmol，14％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.22(3H)，0.97-2.13(8H)，1.70(3H)，2.28-2.63(8H)，2.84(3H)，2.82-2.95(2H)，3.55(1H)，3.67(2H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.96(1H)，5.15(1H)，5.16(2H)，5.22(1H)，5.70(1H)，5.82(1H)，6.68(2H)，7.08(2H)，7.34(1H)，7.41(2H)，7.79(1H)，7.94(1H)ppm.
实施例EL374-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(B)使32mg(38μmol)根据实施例EL36制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到10.1mg(12μmol，31％)的标题化合物A以及1.2mg(1.4μmol，3.7％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.24(3H)，1.29(3H)，0.90-1.78(7H)，2.04(2H)，2.16(2H)，2.20-2.62(6H)，2.72(1H)，2.84(3H)，3.67(2H)，3.69(1H)，4.07(1H)，4.20(1H)，4.91(1H)，4.95(1H)，5.14(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.71(2H)，7.10(2H)，7.37(1H)，7.40(2H)，7.88(1H)，7.97(1H)ppm.
实施例EL386-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯实施例EL38a6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL12b使450mg(640μmol)根据实施例EL14a制得的化合物与811mg根据实施例L13制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，108mg(110μmol，17％)的标题化合物。
实施例EL386-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯108mg(110μmol)根据实施例EL38a制得的化合物在22ml二氯甲烷中与1.06ml(2.74mmol)的20％三氟乙酸之二氯甲烷溶液混合。16小时，用二氯甲烷稀释该混合物，然后倾倒在饱和的碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取该混合物数次，而合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在细硅胶上进行色谱纯制。得到64mg(73μmol，67％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.16(3H)，1.70(3H)，0.98-1.96(12H)，2.25-2.58(8H)，2.83(3H)，2.90(2H)，3.55(3H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.96(1H)，5.15(1H)，5.16(2H)，5.22(1H)，5.70(1H)，5.82(1H)，6.69(2H)，7.08(2H)，7.34(1H)，7.41(2H)，7.79(1H)，7.94(1H)ppm.
实施例EL396-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(B)类似于实施例EL2使64mg(73μmol)根据实施例EL38制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到25mg(28μmol，39％)的标题化合物A以及5.4mg(6.1μmol，8.3％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.13-1.82(13H)，1.23(3H)，1.29(3H)，2.15(2H)，2.22-2.64(6H)，2.71(1H)，2.84(3H)，3.54(2H)，3.69(1H)，4.08(1H)，4.20(1H)，4.91(1H)，4.95(1H)，5.14(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.69(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.40(2H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
实施例EL4011-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯实施例EL40a11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL12b使450mg(640μmol)根据施例EL14a制得的化合物实与992mg根据实施例L14制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，67mg(63μmol，10％)的标题化合物。
实施例EL4011-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例EL38使67mg(63μmol)根据实施例EL40a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到23mg(24μmol，38％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.21(3H)，1.70(3H)，0.99-1.81(8H)，1.91(3H)，2.27-2.58(8H)，2.83(3H)，2.89(2H)，3.50(2H)，3.55(1H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.96(1H)，5.15(1H)，5.16(2H)，5.20(1H)，5.70(1H)，5.82(1H)，6.68(2H)，7.08(2H)，7.34(1H)，7.41(2H)，7.79(1H)，7.94(1H)ppm.
实施例EL4111-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(B)类似于实施例EL2使33mg(35μmol)根据实施例EL40制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到13mg(14μmol，38％)的标题化合物A以及4mg(4μmol，12％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，0.91-1.78(27H)，2.16(2H)，2.23-2.68(5H)，2.71(1H)，2.84(3H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.07(1H)，4.20(1H)，4.91(1H)，4.95(1H)，5.14(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.68(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.40(2H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
实施例EL424-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯实施例EL42a4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL12b使329mg(467μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与885mg根据实施例L15制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到126mg(127μmol，27％)的标题化合物。
实施例EL424-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL1使126mg(127μmol)根据实施例EL42a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到79mg(90μmol，71％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.70(3H)，1.31-1.72(17H)，2.75(3H)，2.99(1H)，3.40(1H)，3.68(3H)，4.49(1H)，4.70(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.72(2H)，6.99(1H)，7.07(1H)，7.10(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)ppm.
实施例EL434-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)类似于实施例EL2使66mg(75μmol)根据实施例EL42制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到29.4mg(32.9μmol，44％)的标题化合物A以及9.7mg(10.9μmol，14％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.13(3H)，1.15(3H)，1.23(1H)，1.31(3H)，1.34-2.74(17H)，2.78(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.67(3H)，4.46(1H)，4.67(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.46(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.72(2H)，7.01(1H)，7.08(1H)，7.16(1H)，7.31(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
实施例EL446-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯实施例EL44a6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL12b使329mg(467μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与821mg根据实施例L16制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到120mg(118μmol，25％)的标题化合物。
实施例EL446-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL1使120mg(118μmol)根据实施例EL44a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到60mg(66μmol，56％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.05(1H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.33-1.89(12H)，1.71(3H)，2.24-2.70(8H)，2.74(3H)，3.00(1H)，3.40(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.49(1H)，4.71(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.99(1H)，6.70(2H)，6.95(1H)，7.03(1H)，7.11(1H)，7.37(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)，ppm.
实施例EL456-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)类似于实施例EL2使60mg(66μmol)根据实施例EL44制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到32mg(34.7μmol，53％)的标题化合物A以及11mg(11.9μmol，18％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.02(3H)，1.14(3H)，1.15(3H)，1.24(1H)，1.32(3H)，1.34-2.74(21H)，2.77(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.46(1H)，4.67(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.46(1H)，5.70(1H)，6.09(1H)，6.69(2H)，6.99(1H)，7.04(1H)，7.16(1H)，7.32(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
实施例EL4611-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯实施例EL46a11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL12b使323mg(459μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与790mg根据实施例L17制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到96mg(88μmol，19％)的标题化合物。
实施例EL4611-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL1使59mg(54μmol)根据实施例EL46a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到27mg(27.7μmol，51％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.15(3H)，1.23-2.70(31H)，1.71(3H)，2.74(3H)，2.99(1H)，3.40(1H)，3.55(2H)，3.68(1H)，4.49(1H)，4.70(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.99(1H)，6.68(2H)，6.95(1H)，7.03(1H)，7.11(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)，ppm.
实施例EL4711-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)类似于实施例EL2使27mg(27μmol)根据实施例EL46制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到14mg(14.1μmol，52％)的标题化合物A以及5mg(5.0μmol，19％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.02(3H)，1.13(3H)，1.15(3H)，1.19-1.84(27H)，2.09-2.74(8H)，2.77(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.46(1H)，4.67(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，6.99(1H)，7.04(1H)，7.16(1H)，7.31(1H)，7.76(1H)，7.91(1H)ppm.
实施例EL484-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯实施例EL48a4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL12b使340mg(482μmol)根据实施例EL14a制得的化合物与885mg根据实施例L15制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到151mg(152μmol，32％)的标题化合物。
实施例EL484-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL1使151mg(152μmol)根据实施例EL48a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到46mg(52μmol，34％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.26(3H)，1.71(3H)，1.15-2.44(13H)，2.51(2H)，2.65(2H)，2.84(3H)，2.91(1H)，3.55(1H)，3.68(2H)，3.99(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.06-5.25(4H)，5.70(1H)，5.83(1H)，6.72(2H)，7.17(1H)，7.31(1H)，7.34(1H)，7.49(1H)，7.80(1H)，7.96(1H)，ppm.
实施例EL494-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)类似于实施例EL2使46mg(52μmol)根据实施例EL48制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后得到6mg(6.7μmol，13％)的标题化合物A以及1mg(1.1μmol，2％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.24(3H)，1.30(3H)，1.14-2.76(21H)，2.85(3H)，3.68(3H)，4.09(1H)，4.23(1H)，4.91(1H)，4.97(1H)，5.11(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.72(2H)，7.16(1H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.48(1H)，7.83(1H)，7.99(1H)ppm.
实施例EL506-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯实施例EL50a6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL12b使340mg(482μmol)根据实施例EL14a制得的化合物与848mg根据实施例L16制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后得到158mg(155μmol，32％)的标题化合物。
实施例EL506-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL1使158mg(155μmol)根据实施例EL50a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到58mg(64μmol，41％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.08(3H)，1.22(3H)，1.71(3H)，0.90-2.45(17H)，2.51(2H)，2.61(2H)，2.83(3H)，2.88(1H)，3.55(3H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.10-5.25(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.69(2H)，7.12(1H)，7.30(1H)，7.34(1H)，7.49(1H)，7.79(1H)，7.95(1H)ppm.
实施例EL516-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)类似于实施例EL2使58mg(64μmol)根据实施例EL50制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到25mg(27μmol，42％)的标题化合物A以及7mg(7.6μmol，12％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.24(3H)，1.31(3H)，1.12-2.65(21H)，2.72(1H)，2.84(3H)，3.55(2H)，3.71(1H)，4.08(1H)，4.22(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.12(2H)，5.23(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.69(2H)，7.13(1H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.48(1H)，7.83(1H)，7.97(1H)ppm.
实施例EL5211-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯实施例EL52a11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL12b使355mg(476μmol)根据实施例EL14a制得的化合物与790mg根据实施例L17制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到122mg(112μmol，24％)的标题化合物。
实施例EL5211-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例EL1使122mg(112μmol)根据实施例EL52a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到28mg(29μmol，26％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.08(3H)，1.22(3H)，1.11-2.48(26H)，1.71(3H)，2.51(2H)，2.61(2H)，2.83(3H)，2.89(1H)，3.46-3.58(3H)，3.98(1H)，4.61(2H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.11-5.25(4H)，5.70(1H)，5.83(1H)，6.68(2H)，7.00(1H)，7.18(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.79(1H)，7.95(1H)ppm.
实施例EL5311-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及
11-(2，5-二氧代-2，5-二氧-吡咯-1-基)-十一烷酸4(-1R，3S，7S，10R，11S,12S，16S)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)类似于实施例EL2使28mg(29μmol)根据实施例EL52制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到6.2mg(6.3μmol，22％)的标题化合物A以及0.3mg(0.3μmol，1％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，0.82-1.83(25H)，2.16(2H)，2.24-2.65(7H)，2.72(1H)，2.84(3H)，3.50(2H)，3.70(1H)，4.08(1H)，4.21(1H)，4.92(1H)，4.97(1H)，5.11(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.67(2H)，7.12(1H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.49(1H)，7.83(1H)，7.98(1H)ppm.
实施例EL54(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-丁酰基氨基]-苄基酯实施例EL54a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-氨基-苄基酯类似于实施例EL12b使160mg(227μmol)根据实施例EL12a制得的化合物与191mg(4-氨基-3-硝基-苯基)-甲醇反应。在进行后处理和纯制后，得到51mg(61μmol，27％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07(3H)，0.12(3H)，0.92(9H)，0.99(3H)，1.03(3H)，1.23(3H)，0.85-1.74(8H)，1.93(1H)，2.28(1H)，2.38(2H)，2.49(1H)，2.66(1H)，2.77(3H)，2.82(1H)，2.97(1H)，3.22(1H)，3.87(1H)，4.85-5.03(4H)，5.22(1H)，5.42(1H)，5.74(1H)，5.89(1H)，6.10(2H)，6.68(1H)，7.19(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.90(1H)，7.98(1H)ppm.
实施例EL54b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯153mg(837μmol)根据实施例L4制得的化合物与1.82ml亚硫酰氯混合，然后回流3.5小时。该混合物用甲苯稀释并蒸发。添加130mg(156μmol)根据实施例54a制得的化合物在6ml二氯甲烷中的溶液，混入75μl吡啶，该混合物在23℃下搅拌16小时。将其倾倒在水中，用二氯甲烷萃取数次，合并的有机萃取液用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物进行色谱纯制。得到101mg(101μmol，65％)的标题化合物。
实施例EL54(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL1使101mg(101μmol)根据实施例EL54a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到62mg(70μmol，69％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.39(2H)，1.64(2H)，1.71(3H)，1.80(2H)，2.07(2H)，2.23-2.54(8H)，2.69(1H)，2.77(3H)，2.96(1H)，3.39(1H)，3.65(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.75(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.71(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.77(1H)，7.91(1H)，7.93(1H)，8.67(1H)，10.28(1H)ppm.
实施例EL55(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(B)类似于实施例EL2使62mg(70μmol)根据实施例EL54制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到38mg(42μmol，60％)的标题化合物A以及11mg(12μmol，17％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.13(3H)，1.17(3H)，1.32(3H)，1.20-2.58(17H)，2.70(1H)，2.79(3H)，2.85(1H)，3.43(1H)，3.65(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.72(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.07(1H)，6.71(2H)，7.31(1H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.88(1H)，7.95(1H)，8.68(1H)，10.28(1H)ppm.
实施例EL56(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯实施例EL56a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL54b使50mg(60μmol)根据实施例EL54a制得的化合物与根据实施例制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到58mg(56μmol，94％)的标题化合物实施例EL56(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL1使82mg(80μmol)根据实施例EL56a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到34mg(370μmol，46％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.70(3H)，1.31-2.57(20H)，2.69(1H)，2.78(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.54(2H)，3.69(1H)，4.51(1H)，4.74(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.78(1H)，5.98(1H)，6.69(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.76(1H)，7.92(1H)，7.93(1H)，8.71(1H)，10.32(1H)ppm.
实施例EL57(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(A)以及
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(B)类似于实施例EL2使34mg(37μmol)根据实施例EL56制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到19mg(20.4μmol，55％)的标题化合物A以及6mg(6.4μmol，17％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.02(3H)，1.14(3H)，1.15(3H)，1.39(2H)，1.70(3H)，1.65(2H)，1.80(2H)，2.06(2H)，2.23-2.55(8H)，2.69(1H)，2.77(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.65(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.75(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.71(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.76(1H)，7.91(1H)，7.93(1H)，8.68(1H)，10.28(1H)ppm.
实施例EL58(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯实施例EL58a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL54b使130mg(156μmol)根据实施例EL54a制得的化合物与根据实施例L6制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到120mg(109μmol，70％)的标题化合物。
实施例EL58(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL1使120mg(109μmol)根据实施例EL58a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，89mg(90μmol，83％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.70(3H)，1.04-2.56(30H)，2.69(1H)，2.78(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.74(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.67(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.76(1H)，7.91(1H)，7.93(1H)，8.72(1H)，10.33(1H)ppm.
实施例EL59(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(B)类似于实施例EL2使89mg(90μmol)根据实施例EL58制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到45mg(μmol，％)的标题化合物A以及15mg(μmol，％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.13(3H)，1.16(3H)，1.20-1.83(26H)，2.09-2.57(8H)，2.72(1H)，2.79(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.51(1H)，4.72(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.71(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，7.32(1H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.88(1H)，7.96(1H)，8.73(1H)，10.33(1H)ppm.
实施例EL60(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己基酯实施例EL60a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己基酯类似于实施例EL12b使1.25g(1.77mmol)根据实施例EL12a制得的化合物与1.75g根据实施例L18制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到119mg(138μmol，8％)的标题化合物。
实施例EL60(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-4-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己基酯类似于实施例EL1使101mg(117μmol)根据实施例EL60a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到68mg(91μmol，77％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.12-1.87(19H)，1.70(3H)，2.23-2.56(6H)，2.66(1H)，2.83(3H)，2.97(1H)，3.40(2H)，3.48(2H)，3.68(1H)，3.75(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.17(2H)，5.51(1H)，5.72(1H)，5.97(1H)，6.68(2H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.92(IH)ppm.
实施例EL61(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己基酯(B)类似于实施例EL2使68mg(91μmol)根据实施例EL60制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到26mg(34μmol，37％)的标题化合物A以及10mg(13μmol，14％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.14(3H)，1.18(3H)，1.32(3H)，1.10-1.85(15H)，2.11-2.43(5H)，2.52(1H)，2.70(1H)，2.84(3H)，2.86(1H)，3.38-3.51(4H)，3.69(1H)，3.74(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.42(1H)，5.72(1H)，6.07(1H)，6.69(2H)，7.32(1H)，7.80(1H)，7.90(1H)ppm.
实施例EL62(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-丁酰基氨基]-苄基酯实施例EL62a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-氨基-苄基酯类似于实施例EL12b使1.73g(2.46mmol)根据实施例EL14a制得的化合物与2.06g(4-氨基-3-硝基-苯基)-甲醇反应。在进行后处理和纯制后，得到420mg(502μmol，20％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.10(3H)，0.09(3H)，0.84(9H)，0.96-1.21(2H)，1.01(3H)，1.12(3H)，1.15(3H)，1.70(3H)，1.61-1.85(4H)，2.11(1H)，2.29(2H)，2.54-2.78(3H)，2.83(3H)，2.90(1H)，3.31(1H)，3.93(1H)，4.86(1H)，4.96(1H)，5.04(1H)，5.11(1H)，5.25(2H)，5.55(1H)，5.72(1H)，6.14(2H)，6.82(1H)，7.35(1H)，7.43(1H)，7.79(1H)，7.91(1H)，8.18(1H)ppm.
实施例EL62b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL54b使140mg(167μmol)根据实施例EL62a制得的化合物与根据实施例L4制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到150mg(150μmol，90％)的标题化合物。
实施例EL62(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-丁酰基氨基3-苄基酯类似于实施例EL1使145mg(145μmol)根据实施例EL62a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到67mg(76μmol，52％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.08(3H)，1.22(3H)，1.70(3H)，1.09-2.12(8H)，2.27-2.55(8H)，2.83(3H)，2.87(2H)，3.56(1H)，3.65(2H)，3.99(1H)，4.93(1H)，4.98(1H)，5.12-5.26(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.70(2H)，7.33(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.94(1H)，8.25(1H)，8.79(1H)，10.32(1H)ppm.
实施例EL63(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(B)类似于实施例EL2使67mg(76μmol)根据实施例EL62制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到37mg(41μmol，54％)的标题化合物A以及12mg(13μmol，18％)的标题化合物B。
实施例EL64(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-己酰基氨基]-苄基酯实施例EL64a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL54b使140mg(167μmol)根据实施例EL62a制得的化合物与实施例L5制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到155mg(150μmol，90％)的标题化合物。
实施例EL64(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-己酰基氨基]-苄基酯类似于实施例EL1使150mg(151μmol)根据实施例EL64a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到68mg(74μmol，49％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.23(3H)，1.70(3H)，1.16-2.54(20H)，2.84(3H)，2.87(2H)，3.54(3H)，3.98(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.13-5.26(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.68(2H)，7.33(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.94(1H)，8.26(1H)，8.82(1H)，10.37(1H)ppm.58实施例EL65(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(B)类似于实施例EL2使68mg(74μmol)根据实施例EL64制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到44mg(47μmol，64％)的标题化合物A以及3mg(3μmol，4％)的标题化合物B。
实施例EL66(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-十一烷酰基氨基]-苄基酯实施例EL66a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例EL54b使140mg(167μmol)根据实施例EL62a制得的化合物与根据实施例L6制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到165mg(150μmol，90％)的标题化合物。
实施例EL66(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羟基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧杂环十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-硝基-十一烷酰基氨基]-苄基酯类似于实施例EL1使145mg(132μmol)根据实施例EL66a制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到106mg(108μmol，82％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.06(3H)，1.24(3H)，1.70(3H)，1.14-2.57(30H)，2.82(3H)，2.89(2H)，3.50(3H)，3.55(1H)，4.01(1H)，4.92(1H)，4.99(1H)，5.11-5.28(4H)，5.70(1H)，5.83(1H)，6.69(2H)，7.34(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.96(1H)，8.26(1H)，8.85(1H)，10.38(1H)ppm.
实施例EL67(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯(B)类似于实施例EL2使106mg(108μmol)根据实施例EL66制得的化合物反应。在进行后处理和纯制后，得到58mg(58μmol，54％)的标题化合物A以及6mg(6μmol，6％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，1.31(3H)，0.81-1.83(23H)，2.16(2H)，2.23-2.66(6H)，2.71(1H)，2.85(3H)，3.5(2H)，3.72(1H)，4.08(1H)，4.24(1H)，4.92(1H)，4.97(1H)，5.15(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.68(2H)，7.36(1H)，7.66(1H)，7.83(1H)，7.97(1H)，8.25(1H)，8.83(1H)，10.37(1H)ppm.
合成效应物-连接体识别单位(ELE)的实施例实施例ELE1[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯实施例ELE1a具有端半胱氨酸的抗体片段的还原在还原c-端半胱氨酸后，使用由以下氨基酸序列的重和轻抗体链(单链(Fv，scFv)的可变域组成的单链蛋白，其特异性地识别纤连蛋白域B(ED-B)，并称为AP39EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFSMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSSGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPFPYFDYWGQGTLVTVSSGDGSSGGSGGASEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSF 1AWYQQKPGQAPRLLIYYASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQTGRIPPTFGQGTKVEIKGGGCA。
为进行还原，66μg的三(2-羧基乙基)膦-盐酸盐在236μl PBS中的溶液与1.54mg的AP39在1.12ml PBS中的溶液混合，然后在25℃下温育1.5小时。用经过预先平衡的NAP-5柱在450μl的AP39r浓度和50μl的PBS浓度下进行脱盐。用1ml的PBS洗脱后，分离出浓度为0.7mg/ml的还原抗体片段AP39r。
实施例ELE1(1S，3S，7S(3RS)，10R，11S，12S，16R)-[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯将22.5μl的1.38mmol根据实施例EL2制得的效应物-连接体缀合物A在DMSO中的溶液添加至400μl根据实施例ELE1a制得的还原抗体片段的溶液中，与77.5μl的PBS混合，然后在25℃下温育1小时。在500μl的反应溶液的浓度下用经过预先平衡的NAP5柱进行脱盐。用PBS洗脱后，分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26203.1，m/z(实测值)26218±20实施例ELE2(1S，3S，7S(3RS)，10R，11S，12S，16R)-[5-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-7-基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL4制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26231.2，m/z(实测值)26236±20实施例ELE3(1S，3S，7S(3RS)，10R，11S，12S，16R)-[10-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-癸基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14，1.0]十七烷-7-基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL6制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26301.4，m/z(实测值)26303±20实施例ELE4(1S，3S，7S，10R，11S(3RS)，12S，16R)-[3-(3-AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基]-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14，1.0]十七烷-11-基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL8制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26203.2，m/z(实测值)26206±20实施例ELE5(1S，3S，7S，10R，11S(3RS)，12S，16R)-[5-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-11-基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a还原的抗体片段与根据实施例EL10制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26231.2，m/z(实测值)26225±20实施例ELE6(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基氨甲酰基氧基]-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基3-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯(A)以及(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-11-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基氨甲酰基氧基]-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL11制备的效应物-连接体缀合物反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26347.3，m/z(实测值)26358±20实施例ELE7(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-N-[1-({4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基}-氨甲酰基)-乙基]-3-(AP39r)-二硫烷基-N-甲基-丙酰胺类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL16制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26173，m/z(实测值)26174±20实施例ELE8(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-2-[甲基-(3-(AP39r)-二硫烷基-丙酰基)-氨基]-丙酸-4-[2-(7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL17制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26174，m/z(实测值)26163±20实施例ELE9(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a反应的抗体片段与根据实施例EL13制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26238，m/z(实测值)26224±20实施例ELE10(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基酯4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL15制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26238，m/z(实测值)26243±20实施例ELE114-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL19制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26383，m/z(实测值)26377±20实施例ELE124-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL25制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26383，m/z(实测值)26381±20实施例ELE136-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL21制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26411，m/z(实测值)26384±30m/z(计算值)25673，m/z(实测值)25657±20(6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸片段)实施例ELE1411-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL23制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26482，m/z(实测值)26477±20m/z(计算值)25744，m/z(实测值)26752±20(11-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸片段)实施例ELE156-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL27制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26411，m/z(实测值)26398±20m/z(计算值)25673，m/z(实测值)25665±20(6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸片段)实施例ELE1611-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL29制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26482，m/z(实测值)26491±20m/z(计算值)25744，m/z(实测值)26757±20(11-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸片段)实施例ELE174-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL31制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26338，m/z(实测值)26304±30
实施例ELE186-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL33制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26366，m/z(实测值)26347±20实施例ELE1911-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL35制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26437，m/z(实测值)26412±30实施例ELE204-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯类似于实施例ELE1，根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL37制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26338，m/z(实测值)26338±20实施例ELE216-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a还原的抗体片段与根据实施例EL39制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26366，m/z(实测值)26384±30实施例ELE2211-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL41制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26437，m/z(实测值)26421±30实施例ELE234-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL43制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26373，m/z(实测值)26358±20m/z(计算值)25645，m/z(实测值)25627±20(4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸片段)实施例ELE246-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL45制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26401，m/z(实测值)26395±20实施例ELE2511-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-18，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL47制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26471，m/z(实测值)26463±20
实施例ELE264-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL49制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26373，m/z(实测值)26341±30实施例ELE276-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a还原的抗体片段与根据实施例EL51制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26401，m/z(实测值)26391±20实施例ELE2811-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL53制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26471，m/z(实测值)26466±20实施例ELE29(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL55制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26337，m/z(实测值)±20实施例ELE30(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL57制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26365m/z(实测值)±20实施例ELE31(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[11-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-苄基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL59制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26436m/z(实测值)±20实施例ELE32(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-7-基酯6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己基酯类似于实施例ELE1，使根据实施例ELE1a制备的抗体片段与根据实施例EL61制备的效应物-连接体缀合物A反应，并分离出标题化合物的溶液。相对于抗体片段的稀释度为约2.5。
m/z(计算值)26246m/z(实测值)±20实施例ELE334-(3-(2H8-Ab)x-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羟基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯100μl根据实施例ELE33a制得的亚硫酰基化抗体(约3nmol，约6个硫醇基)的溶液与42.3μl的1.1mM根据实施例EL25制得的效应物-连接体缀合物A的PBS溶液混合，然后该混合物在23℃下温育1小时。使用负载有150μl反应溶液的经预先平衡的NAP5柱上进行脱盐。用PBS洗脱后，分离出标题化合物的溶液。相对于效应物-连接体，抗体2H8-A的负载倍数为约1∶4-1∶5。
实施例ELE33a完全免疫球蛋白(IgG)如2H8抗体的亚硫酰化为引入亚硫酰基，使2H8抗体在pH为7.2且浓度在约1-10mg/ml范围内的磷酸盐缓冲液中的无胺溶液与10-100倍过量的2-亚氨基thiolane混合，并在23℃下反应1小时。取决于试剂的过量量，引入的硫醇基的数量为1-约15个。
权利要求
1.以下通式I的效应物缀合物 其中R1a、R1b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)m基团，其中m是2-5，R2a、R2b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)n基团，其中n是2-5，或C2-C10烯基、或C2-C10炔基，R3是氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，以及R4a、R4b相互独立地是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)p基团，其中p是2-5，R5是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、酰基)1，2、或CH2Hal，Hal是卤原子，R6、R7分别是氢，或一起代表额外的键，或一起代表氧原子，或一起代表NH基团，或一起代表N-烷基，或一起代表CH2基团，以及G是氧原子或CH2，D-E是基团H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、 O-CH2，或者如果G代表CH2基团，则D-E还是CH2-O，W是基团C(＝X)R8，或二环或三环芳香或杂芳香基团，L3是氢，或者如果W中的基团包含羟基，则与其形成基团O-L4，或者如果W中的基团包含氨基，则与其形成基团NR25-L4，R25是氢或C1-C10烷基，X是氧原子，或两个OR20基团，或C2-C10直链或支链的亚烷基二氧基，或H/OR9，或CR10R11基团，R8是氢、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、卤素或CN，以及R9是氢或保护基PGX，R10、R11相互独立地是氢、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或与亚甲基碳原子一起形成5-7元碳环，Z可代表氧或H/OR12，R12可代表氢或保护基PGZ，A-Y可代表基团O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2，R20可代表C1-C20烷基，R21可代表氢原子或C1-C10烷基，PGX、PGY和PGZ可代表保护基PG，以及L1、L2和L4可相互独立地代表氢、基团C(＝O)Cl、基团C(＝S)Cl、基团PGY或者通式(III)或(IV)的连接体，条件是至少一个取代基L1、L2或L4代表通式(III)或(IV)的连接体；通式(III)的连接体具有以下结构 其中T可代表氧或硫，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝S)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或NR24a，o可代表0-15，V可代表一个键、芳基、以下基团 或以下基团 s可代表0-4，Q可代表一个键、O-C(＝O)-NR24c、O-C(＝S)-NR24c、 或 R22可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氢或C1-C10烷基，R24a、R24b和R24c可相互独立地代表氢或C1-C10烷基，q可代表0-15，FG1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H以及通式(IV)的连接体具有以下结构 其中T可代表氧或硫，W1、W2是相同或不同的并可代表氧或NR24a，o可代表0-5，R24a可代表氢或C1-C10烷基，R27可代表卤素、CN、NO2、CO2R28或OR28，R28可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，q可代表0-5，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或C1-C20烷基，R22可代表氢、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氢、或C1-C10烷基，r可代表0-20，FG1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H其为单个异构体或者不同异构体的混合物和/或药物学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的效应物缀合物，其中A-Y代表O-C(＝O)或NR21-C(＝O)；D-E代表H2C-CH2基团；G代表CH2基团；Z代表氧原子；R1a、R1b分别代表C1-C10烷基或一起形成-(CH2)p基团，其中p等于2或3或4；R2a、R2b相互独立地代表氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；R3代表氢；R4a、R4b相互独立地代表氢或C1-C10烷基；R5代表氢、或C1-C4烷基或CH2OH或CH2NH2或CH2N(烷基、酰基)1，2或CH2Hal；R6和R7一起代表额外的键或一起代表NH基团或一起代表N-烷基或一起代表CH2基团或一起代表氧原子；W代表基团C(＝X)R8或2-甲基苯并噻唑-5-基或2-甲基苯并噁唑-5-基或喹啉-7-基或2-氨甲基苯并噻唑-5-基或2-羟甲基苯并噻唑-5-基或2-氨甲基苯并噁唑-5-基或2-羟甲基苯并噁唑-5-基；X代表CR10R11；R8代表氢C1-C4烷基或氟原子或氯原子或溴原子；R10/R11代表氢/2-甲基噻唑-4-基或氢/2-吡啶基或氢/2-甲基噁唑-4-基或氢/2-氨甲基噻唑-4-基或氢/2-氨甲基噁唑-4-基或氢/2-羟甲基噻唑-4-基或氢/2-羟甲基噁唑-4-基。
3.如权利要求1或2所述的效应物缀合物，其中所述效应物单元选自于以下组中(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基]-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-[2-(2-羟甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基苯并噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-5，5，7，9，13-五甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羟基-16-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羟基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧杂环十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-羟甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羟基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，其中上述效应物单元中的氢原子在式(I)中所示的位置处被基团L1-L3置换。
4.如权利要求1-3之一所述的效应物缀合物，其中所述连接体选自于通式(III)的化合物，其中V代表一个键或芳基，o是0，以及T是氧原子。
5.如权利要求1-3之一所述的效应物缀合物，其中所述连接体选自于通式(III)的化合物，其中V代表一个键或芳基或以下基团 o是0-4，以及Q代表一个键或以下基团
6.如权利要求5所述的效应物缀合物，其中V代表一个键或以下基团 Q代表一个键或以下基团 o等于0、2或3；s等于1；以及T是氧原子。
7.如权利要求1-3之一所述的效应物缀合物，其中所述连接体选自于通式(IV)的化合物，其中o是0-4，而q是0-3。
8.如权利要求7所述的效应物缀合物，其中o为0、2或3；W1是氧；q等于0；R22是氢、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氢或C1-C3烷基；R24a是氢或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氢或C1-C5烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)-。
9.以下通式(I)的效应物识别单位缀合物， 其中该缀合物中的取代基具有如权利要求1所述的定义，但是至少一个基团FG1被基团FG2a或FG2b置换，其中FG2a或FG2b可具有以下含义FG2a-S-S-， FG2b-CONH-，而且其中识别单位是通过硫原子与基团FG2a缀合的，或者通过酰胺官能团与基团FG2b缀合；其中该识别单位选自于以下组中肽、可溶性的受体、细胞因子、淋巴因子、适配子、spiegelmer、重组蛋白、新框架结构、单克隆抗体和单克隆抗体的片段，该缀合物为单个异构体或者不同异构体的混合物和/或为药物学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的效应物识别单位缀合物，其中该缀合物包含1个以上的识别单位，而且这些识别单位是相同的。
11.如权利要求9或10所述的效应物识别单位缀合物，其中所述识别单位是对于选自于以下组中的抗原为特异性的抗体或其抗原结合片段表1中引用的抗原、以及CD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、CD52、CD10、CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD37、CD30、VCAM、CD31、ELAM、内皮因子、VEGFRI/II、αvβ3、Tie 1/2、TES23(CD44ex6)、磷脂酰丝氨酸、PSMA、VEGFR/VEGF复合物或ED-B-纤连蛋白。
12.通式(III1)的连接体RG1-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III1其中RG1是O＝C＝N基团或S＝C＝N基团，而o、V、q和FG1与权利要求1中所述的定义相同；或者通式(III2)的连接体RG2-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III2，其中RG2是Hal-C(＝T)-CHR22或Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团或者R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基团或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团，其中R26是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而o、V、q和FG1与权利要求1中所述的定义相同；或者通式(III3)的连接体RG3-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III3，其中RG3是OH或NHR24a或COOH基团，而o、V、q和FG1与权利要求1中所述的定义相同；但条件是不包括化合物1-(4-氨基-苯基)-吡咯-2，5-二酮。
13.通式(IV1)的连接体 其中RG1是O＝C＝N或S＝C＝N基团，而o、q、r、W2、R27、U和FG1与权利要求1中的定义相同；或通式(IV2)的连接体 其中RG2是Hal-C(＝T)-CHR22或者Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团或者R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基团或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基团，其中R26是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而R22、R23、T、o、q、r、W2、R27、U和FG1与权利要求1中的定义相同；或通式(IV3)的连接体 其中RG3是OH或NHR24a或COOH基团，而R24a、o、q、r、W2、R27、U和FG1与权利要求1中的定义相同。
14.如权利要求12所述的连接体，其中V代表一个键或芳基，o为零，而T是氧原子。
15.如权利要求12所述的连接体，其中V代表一个键或芳基或以下基团 o是0-4，以及Q代表一个键或以下基团
16.如权利要求15所述的连接体，其中V代表一个键或以下基团 Q代表一个键或以下基团 o等于0、2或3；s等于1；以及T是氧原子。
17.如权利要求13所述的连接体，其中o是0-4，以及q是0-3。
18.如权利要求17所述的连接体，其中o为0、2或3；W1是氧；q等于0；R22是氢、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氢或C1-C3烷基；R24a是氢或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氢或C1-C3烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)。
19.制备如权利要求1-8之一所述的效应物缀合物的方法，其中使选自于如权利要求12-18之一所述的通式(III1)、(III2)、(III3)、(IV1)、(IV2)或(IV3)的连接体与通式(I)的化合物反应，其中该化合物中的各取代基具有如权利要求1所述的定义，但不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表通式(III)或(IV)的连接体的条件，而且至少一个取代基L1、L2或L4代表氢、C(＝O)Cl或C(＝S)Cl基团。
20.制备如权利要求9-11之一所述的效应物识别单位缀合物的方法，其中使如权利要求1-8之一所述的效应物缀合物与至少一个如权利要求9和11所述的识别单位反应。
21.通式(I)的化合物在如权利要求19所述的方法中的应用，其中各取代基具有如权利要求1所述的定义，但是不必满足L1、L2或L4基团中至少一个代表通式(III)或(IV)的连接体的条件，而且至少一个取代基L1、L2或L4代表氢、C(＝O)Cl或C(S)Cl基团。
22.通式(I)的化合物在如制备如权利要求9-11之一所述的效应物识别单位缀合物中的应用。
23.通式(III1)、(III2)、(III3)、(IV1)、(IV2)或(IV3)的连接体在如权利要求19所述的方法中的应用。
24.通式(III1)、(III2)、(III3)、(IV1)、(IV2)或(IV3)的连接体在制备如权利要求9-11之一所述的效应物识别单位缀合物中的应用。
25.如权利要求9或11所述的识别单位在如权利要求20所述的方法中的应用。
26.如权利要求9-11之一所述的效应物识别单位缀合物，其是作为药物。
27.如权利要求9-11之一所述的效应物识别单位缀合物，其是作为用于治疗与增殖过程有关的疾病的药物。
28.如权利要求9-11之一所述的效应物识别单位缀合物，其是作为用于治疗以下疾病的药物肿瘤、炎性疾病、神经变性疾病、与血管生成有关的疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、或者类风湿关节炎。
全文摘要
本发明描述了埃坡霉素和埃坡霉素衍生物(作为效应物)与合适的生物分子(作为识别单位)的缀合物。其制备是如下进行的所述效应物与合适的连接体反应，然后所制得的化合物与所述识别单位缀合。本发明还描述了该缀合物在治疗增生性过程或与血管生成有关的过程中的药物应用。
文档编号C07C323/24GK1812785SQ03818111
公开日2006年8月2日 申请日期2003年7月31日 优先权日2002年7月31日
发明者马库斯·贝格尔, 格哈德·西迈斯特, 乌尔里希·克拉尔, 约尔格·威尔卢达, 安德烈亚斯·门拉德, 克劳斯·博斯勒特 申请人:舍林股份公司