专利名称：由吗啡制备可待因的制作方法
背景技术：
本发明涉及由吗啡制备可待因(codeine)，更具体地，本发明涉及用于制备可待因的改进方法，该方法对甲基化副产物可待因甲基醚的形成具有更完全的控制，并且可更完全地分离二甲基苯胺和可待因。
可待因是吗啡的甲基醚并且广泛用作止痛剂。虽然在鸦片中天然存在有少量的可待因，但已经通过甲基化吗啡中的酚羟基而进行了合成制备。由此，已知在碱如氢氧化钠水溶液或乙醇钠乙醇溶液的存在下可以由吗啡和甲基化剂如硫酸二甲酯或三甲基苯基乙醇铵或三甲基苯基氢氧化铵制备可待因。参见W.R.Heumann，Bulletin on Narcotics，Vol.10，No.3，pp.15-17(1958)，美国专利No.4,764,615和美国专利No.6,204,337。多年来工业上采用了由Heumann描述的该方法的各种改进条件。
当前采用的方法有产量损失明显、再循环量大、操作者接触高，以及循环次数多的缺点。产量损失部分由目前需要通过沉淀、盐结晶和活性碳处理(carbon treatment)除去未反应的吗啡和有色体而引起的。大多数沉淀和结晶步骤要求对离心分离机和过滤机进行人工挖掘。这造成更多的操作者接触和对人身保护设备更大的依赖。长期的接触可导致由麻醉剂产生的过敏症状。人工挖掘也能引起重复动作带来的损伤。
为了更充分地控制不希望的副产物可待因甲基醚的形成，并且更有效地确保除去未反应的吗啡和从可待因中分离二甲基苯胺，一直以来需要进一步改进由吗啡制备可待因。
发明内容
在本发明的几个目的中会提及提供用于由吗啡制备可待因的改进方法；提供能更充分地控制不希望的副产物可待因甲基醚的形成的方法；提供能更有效地达到除去未反应的吗啡的方法；及提供改进的方法，该方法使得更有效地由吗啡生产可待因，并克服现有技术方法中产量损失显著、再循环量大和循环次数多的缺点。在下文中将会部分显示并指出其它的目的和特征。
简而言之，本发明涉及由吗啡制备可待因的方法，其包括步骤a)在约100-115℃、烃溶剂存在下将吗啡和甲基化剂在回流状态下反应，该回流状态使得大约50％或更多的烃溶剂返回反应混合物从而防止可待因甲基醚的形成；和b)从反应混合物中回收可待因。本发明还涉及这样的方法，其中包括上述步骤a)之后进行b)冷却反应混合物至大约85℃并加入水中止反应；c)升高反应混合物的pH至大约11；d)分离含有未反应的吗啡的水相与含有可待因和二甲基苯胺的烃溶剂相；和e)加入稀的无机酸或有机酸以及每体积烃溶剂大约6至7倍体积的水以实现二甲基苯胺和可待因的分离。
具体实施例方式
依照本发明，现已发现通过某些改进的反应状态可以获得由吗啡制备并纯化可待因的更有效的方法。在如Heumann的出版物描述的用于由吗啡制备可待因的一些公知方法的第一步中，将在乙醇中的甲基化剂如三甲基苯基乙醇铵加入吗啡-甲苯或其它烃溶剂的浆液(slurry)中。在90℃或更高的反应温度下，脱去乙醇或甲苯。甲苯和乙醇形成含有32wt％乙醇、沸点为76.7℃的二元共沸物。在乙醇和甲苯的共蒸馏期间，本发明发现采用充分的回流返回，可以分离乙醇(b.pt.＝78.5℃)和甲苯(b.pt.＝110.6℃)，大部分甲苯返回反应混合物。更具体地，发现当回流状态使得至少50％或更多的甲苯返回反应混合物时，避免了在甲苯中可待因的浓度过高，从而防止了可待因甲基化副产物——可待因甲基醚的形成。通常，在顶部冷凝器中配置两个理论板(theoretical plate)将会保证足够的甲苯返回反应混合物，从而控制可待因甲基醚的形成。
甲基化反应是在大约90-110℃的温度下进行的。可以采用任何相容的烃溶剂如甲苯或二甲苯作为反应介质，且甲基化剂可以是本领域的技术人员公知的那些甲基化剂中的一种，如三甲基苯基氯化铵、三甲基苯基乙醇铵、重氮甲烷或硫酸二甲酯。在甲基化反应进行了充分长的时间(通常为2至6小时)之后，冷却反应混合物至大约50-85℃，并加入水中止反应。由于甲基化溶液的碱性性质，所得的甲苯-水混合物为碱性，pH大约为9-10。加入少量的氢氧化钠或其它碱性物质使得混合物碱性更强，pH大约为11-12。在此pH下，未反应的吗啡是溶于水的，水相和甲苯相的分离实现了未反应的吗啡和可待因的分离。
甲苯相含有可待因和二甲基苯胺，其是在三甲基苯基乙醇铵的甲基化溶液反应并中和之后留下来的。二甲基苯胺比可待因碱性略低，且在pH为5.0-6.0下保持自由碱的形式，而可待因在此pH范围为盐的形式。在此pH范围内，作为盐的可待因是水溶性的，而作为碱的二甲基苯胺是溶于甲苯的。根据本发明，为了实现二甲基苯胺和可待因的分离，加入稀的无机酸或有机酸以调节pH至大约4.0-6.0，以及加入每体积烃溶剂大约6至7倍体积的水以实现在烃溶剂相中二甲基苯胺和可待因的分离。为此目的，可以使用任何稀的无机酸或有机酸如乙酸、硫酸和盐酸。
在实施本发明中，吗啡原料可以是高度纯化的或工业级的，且可以是含有5.9％重量或者甚至更高含量的水的稳定的一水化物的形式。
根据本发明，控制可待因甲基醚的形成、除去未反应的吗啡、二甲基苯胺和在甲基化反应期间形成的有色体有利于使余下的可待因经色谱或本领域技术人员公知的其它方式进行脱色。
下面的实施例说明本发明的实施。
实施例1将525ml甲苯装入1升烧瓶中。可以使用新鲜甲苯或在前使用的含有少量可待因的甲苯。向甲苯中加入46.5克(0.163克摩尔)吗啡。该吗啡也可能含有不同量的可待因，在本实施例中，吗啡装料(charge)含有11.1克(0.037克摩尔)可待因。
加热并搅拌得到的甲苯-吗啡浆液至111℃，在该温度下，共沸除去包含的水，且在共沸物中大于50％的甲苯量返回浆液的状态下回流。
如下制备甲基化浆液将28.0克(0.163克摩尔)商品级的三甲基苯基氯化铵和60.8ml或0.163克摩尔购买的21％的乙醇钠乙醇溶液一并加入得到该混合物。加入95ml乙醇得到该混合物。
在90-105℃的温度下将甲基化浆液在1小时内加入脱水的吗啡甲苯浆液中。加入时间最少为0.5小时。冷凝器设备包含足够的表面积以便将大于50％的馏出甲苯返回反应介质中，同时分离出低沸点的乙醇。乙醇是甲基化溶液的一部分，但也是吗啡和乙氧基阴离子之间的反应的副产物。可以在0.5-3小时内完成甲基化溶液的加入。使用18ml乙醇冲洗加入装置。在加入和冲洗之后，加热反应混合物至110℃。
然后，冷却混合物至85℃和更低的温度，加入200ml水作为骤冷液(quenching fluid)来中止反应。所得的两相体系pH为9.13。向甲苯相中加入2ml25％的氢氧化钠水溶液，得到的混合物pH为11.7。将此混合物搅拌几分钟以确保良好的液-液接触之后，使各相静置，然后进行分离。分离含有所有未反应的吗啡(在本实施例中大约为5.5％)的水相和含有可待因与二甲基苯胺的甲苯相。
将甲苯相(375ml)和3升水或含有可待因的水相工艺流进行混合。在搅拌下向甲苯和水的混合物中加入70ml3N的硫酸，所得的混合物pH为5.7。pH可以在大约4.0-6.0的范围内，优选在大约5.0-7.0的范围内。使各相静置，然后进行分离。分离含有可待因的水相并测量为3273ml。可待因溶液的浓度大约为15-20mg/ml，且适合用于脱色和分离。
实施例2将300ml甲苯装入实验室用的反应容器中。使用的甲苯可以是新鲜的或是在前使用的含有少量可待因的甲苯。向甲苯中加入33.7克(0.118克摩尔)吗啡。使用的吗啡可以是高度纯化的或工业级的。该吗啡还含有6.6克(0.022克摩尔)可待因。在甲基化反应之前，在使得多于50％的甲苯返回反应浆液的回流状态下进行水的共沸去除脱去吗啡中的结合水。
如下制备甲基化浆液在乙醇中将20.2克(0.118克摩尔)商品级的三甲基苯基氯化铵和乙醇钠混合。使用44.0ml或0.118摩尔乙醇钠的商品级的21％的溶液。使用68ml乙醇得到此混合物。
在2小时又10分钟内向上述吗啡浆液持续地加入该甲基化浆液。加入时间可以从有效最少实施时间0.5小时至一段时间(无上限)内变化。在本实施例中在100％的回流下加入甲基化浆液。加入之后，用15ml乙醇冲洗以确保甲基化浆液完全转移进去。在冲洗之后，回流/反应温度下降为大约84.8℃，然后在蒸馏状态下加热反应混合物至110℃。接着冷却反应混合物至大约86℃，并加入150ml去离子水骤冷。加入大约1ml25％的氢氧化钠溶液使混合物变为碱性，调节过的混合物的pH为11.4。在静置2小时之后从反应混合物中分离水相。通过向pH为9.08的碱性水相加入硫酸铵回收未反应的吗啡内含物。
在除去水相之后，甲苯/二甲基苯胺/可待因相和2升去离子水混和并用稀的硫酸调节pH至5.7。甲基化反应物中各层被分离开来，水相含有可待因。
鉴于上述内容，可以看到已经实现了本发明的几个目的，且获得了其它的有利结果。
在不背离本发明的范围下，可以对上述方法进行各种改变，这意指在上述描述中包含的所有内容应理解为示例性的而无限制意义。
权利要求
1.一种由吗啡制备可待因的方法，其包括步骤a)在约90-110℃的温度、烃溶剂存在下将吗啡和甲基化剂在回流状态下反应，该回流状态使得大约50％或更多的烃溶剂返回反应混合物以基本上防止可待因甲基醚的形成；和b)从反应混合物中回收可待因。
2.权利要求1的方法，其中所述甲基化剂选自三甲基苯基氯化铵、三乙基苯基乙醇铵、重氮甲烷和硫酸二甲酯。
3.权利要求1的方法，其中所述烃溶剂选自甲苯和二甲苯。
4.权利要求1的方法，其中所述回流状态包括在顶部冷凝器中配置两个理论板以保证足够的所述烃溶剂返回反应混合物。
5.权利要求2的方法，其中所述甲基化剂是三甲基苯基乙醇铵。
6.权利要求3的方法，其中所述烃溶剂是甲苯。
7.一种由吗啡制备可待因的方法，其包括步骤a)在约90-110℃的温度、将烃溶剂中的吗啡和乙醇中的甲基化剂在回流状态下反应，该回流状态使得大约50％或更多的烃溶剂返回反应混合物以基本上防止可待因甲基醚的形成；b)冷却反应混合物至大约85℃并加入水中止反应；c)升高反应混合物的pH至大约11-12；和d)分离含有未反应吗啡的水相和含有可待因和二甲基苯胺的烃溶剂相；和e)加入稀的无机酸或有机酸以调节pH在大约4.0-6.0的范围内，及加入每体积烃溶剂大约6至7倍体积的水以实现在烃溶剂相中的二甲基苯胺和可待因的分离。
8.权利要求7的方法，其中所述甲基化剂选自三甲基苯基氯化铵、三甲基苯基乙醇铵、重氮甲烷和硫酸二甲酯。
9.权利要求7的方法，其中所述烃溶剂选自甲苯和二甲苯。
10.权利要求7的方法，其中所述回流状态包括在顶部冷凝器中配置两个理论板以保证足够的所述烃溶剂返回反应混合物。
11.权利要求8的方法，其中所述甲基化剂是三甲基苯基乙醇铵。
12.权利要求9的方法，其中所述烃溶剂是甲苯。
13.权利要求7的方法，其中所述稀的无机酸或有机酸是乙酸、硫酸和盐酸。
14.在通过在约90-110℃的温度、烃溶剂存在下将吗啡和甲基化剂在回流状态下反应由吗啡制备可待因的方法中，其改进包括在回流状态下进行所述反应，该回流状态使得大约50％或更多的烃溶剂返回反应混合物以基本上防止可待因甲基醚的形成。
15.权利要求14的方法，其中所述甲基化剂选自三甲基苯基氯化铵，三甲基苯基乙醇铵，重氮甲烷和硫酸二甲酯。
16.权利要求14的方法，其中所述烃溶剂选自甲苯和二甲苯。
17.在一种通过以下步骤由吗啡制备可待因的方法中通过在约90-110℃的温度、烃溶剂存在下将吗啡和甲基化剂在回流状态下反应，该回流状态使得大约50％或更多的烃溶剂返回反应混合物以基本上防止可待因甲基醚的形成，冷却反应混合物至大约50-85℃并加入水中止反应，升高反应混合物的pH至大约11-12，以及从水相中分离所得的烃溶剂相，其改进包括加入稀的无机酸或有机酸以调节pH在大约4.0-6.0的范围内，及在所述烃溶剂相中加入每体积烃溶剂大约6至7倍体积的水以实现二甲基苯胺和可待因的分离。
18.权利要求17的方法，其中所述甲基化剂选自三甲基苯基氯化铵、三甲基苯基乙醇铵、重氮甲烷和硫酸二甲酯。
19.权利要求17的方法，其中所述烃溶剂选自甲苯和二甲苯。
20.权利要求17的方法，其中所述稀的无机酸或有机酸选自乙酸、硫酸和盐酸。
全文摘要
一种用于由吗啡制备可待因的改进的方法，包括以下步骤a)在100－215℃、烃溶剂存在下将吗啡和甲基化剂在回流状态下反应，该回流状态使得大约50％或更多的烃溶剂返回反应混合物以基本上防止可待因甲基醚的形成；和b)从反应混合物中回收可待因。该方法可以包括上述步骤a)之后进行b)冷却反应混合物至大约85℃并加入水中止反应；c)升高反应混合物的pH至大约11；d)分离含有可待因和二甲基苯胺的烃溶剂相；和e)加入稀的无机酸或有机酸，以及每体积烃溶剂大约6至7倍体积的水以分离二甲基苯胺和可待因。
文档编号C07D489/02GK1692117SQ200380100724
公开日2005年11月2日 申请日期2003年10月14日 优先权日2002年10月21日
发明者劳埃德·P·希尔 申请人:马林克罗特公司