专利名称：(1r,2r)－或(1s,2s)－1－(4'－取代－1',8'－萘酰亚胺基)－2－氨基环己烷及其制法 ...的制作方法
技术领域：
本发明公开了一类新型的手性溶解剂(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷及其制备方法，属于手性溶解剂的制备技术领域，该手性溶解剂用于手性化合物的对映体纯度测定，涉及手性化合物对映体的分离、分析领域。
背景技术：
手性药物就物理化学性质而言，对映体之间仅仅是旋光性的不同，其他均无区别。在许多情况下，手性化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速度及毒性等方面却存在显著的差异。因此，为了能准确地了解药效和安全用药，急需发展和建立简单快速的手性药物对映体的分离分析方法，用于临床研究和医药质量控制。手性羧酸是许多天然产物和药物分子的重要结构单元，是一类具有重大经济效益和科学意义的手性化合物，快速地测定其对映体纯度，鉴定其绝对构型，对于医药，不对称催化等领域的发展具有重要的作用。
在诸多的手性识别研究方法中，核磁共振(NMR)技术以其快速、准确、简便、用量少、可确定化合物的空间构象及提供分子间相互作用的动力学信息等优点，迅速成为一种被广泛认可和应用的手性识别研究的工具。其中选用合适的NMR手性溶解剂可迅速准确地测定对映体的纯度和含量，对于药物的开发，手性催化剂的快速筛选，特别是与产物的数量和结构多样性的组合化学联用，具有其独特的优点。
目前有许多关于手性溶解剂(CSAs)的文献报道，但适合于手性羧酸类化合物对映体识别的CSAs仍较少。光学活性的胺常被用作测定手性羧酸的手性溶解剂，其中以1-芳基乙胺类化合物的应用最为广泛(手性化合物的现代研究方法，1993年，中国科学技术大学出版社)。该类化合物在极性较弱的非质子溶剂中都有较好的溶解性能，且都具有一个直接连在不对称中心上的芳基。当CSAs与一对对映体分子相互作用时，形成一对非对映体缔合物，这对非对映体的探针基团与CSAs上芳基的取向和平均距离不同引起芳基对探针基团的选择性抗磁屏蔽，从而使探针基团产生化学位移不等价(ΔΔδ)。但有时因被测物的化学位移不等价(ΔΔδ)较小而使其应用受到限制。这就需要我们去研究开发新型的对手性羧酸类化合物具有更好的手性识别效果的手性溶解剂。
发明内容
本发明所解决的问题是提供一类制备简单，成本低廉的具有较好手性识别效果的手性溶解剂(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷化合物及其制备方法和用途。
本发明提供的技术方案是(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷，其结构式为 或 1R＝H 4R＝H2R＝Br 5R＝Br3R＝N(CH3)26R＝N(CH3)2(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷的制备方法将(1R，2R)-或(1S，2S)-环己二胺与4-取代-1，8萘二甲酸酐在乙醇，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙醇/DMF(1∶2)溶液中，氮气保护条件下回流4-5个小时，倒入冰水中，即有大量固体析出，最后用乙醇或乙腈重结晶两次，得到目标化合物。上述4-取代-1，8萘二甲酸酐为1，8萘二甲酸酐、4-溴-1，8萘二甲酸酐或4-(N，N-二甲氨基)-1，8萘二甲酸酐。
(1R，2R)-或(1S，2S)-环己二胺可按照文献(Acta Chem.Scand.1972，26，3605-3611)的方法拆分外消旋的环己二胺得到。
以下是制备本发明所述化合物的反应历程
光学纯的反式环己二胺可以由外消旋的环己二胺用(+)-酒石酸拆分得到，其拆分操作简单，原料价廉易得。对于目标化合物来说，环己烷结构的存在使得环己烷的两个手性中心上的取代基的空间构象非常的稳定，这一点对于手性溶解剂的对映体选择性识别是非常有利的。同时氨基与羧基的成盐作用在主客体相互作用时也扮演着重要的角色。我们结合这些特点设计合成了这类新型的手性溶解剂(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷，通过1H NMR，13C NMR，MS，IR和元素分析对其进行了结构表征。该类化合物具有较好的溶解性能。本发明所公开的这类新型的手性溶解剂对于十几种手性有机羧酸，如一些手性药物分子(异丁基布洛芬，酮基布洛芬，萘普森)，氨基酸的衍生物，α-甲氧基苯乙酸，二苯甲酰酒石酸等，都表现了较好的对映体选择性识别效果(最大的化学位移不等价值(ΔΔδ)达到了100Hz以上)。例如对于α-甲氧基苯乙酸的对映体识别(主客体的摩尔比为1∶1)，α-手性氢作为探针基团，化合物1-3作为手性溶解剂，化学位移不等价值(ΔΔδ)分别等于15.3Hz，16.5Hz和47.1Hz；而市销的手性溶解剂，5-氨基-4-苯基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环却不能对α-甲氧基苯乙酸的手性氢有选择性识别(TetrahedronAsymmetry，1999，10，323-326)；对于丙氨酸的几种磺酰基衍生物，市销的手性溶解剂光学纯的苯乙胺对它们就没有较好的识别效果，而我们所合成的化合物1-6却表现出较好的对映体识别效果，使客体分子的手性氢信号都实现了基线的分离，进而可进行对映体纯度的测定。因此本发明所述的这类化合物将有可能成为新一代的手性羧酸类化合物的NMR手性溶解剂和手性衍生化试剂，对于手性化合物对映体纯度的测定，手性化合物的分离分析，手性催化剂的筛选和组合化学等领域的发展有很好的促进作用。
本发明制备的这类新型的手性溶解剂具有以下特点1.该类化合物的手性中心上分别连有氨基和取代的萘酰亚胺基，其中氨基可以和羧基通过成盐来相互作用，是一个重要的作用位点；取代的萘酰亚胺基具有较大的芳香体系，可通过π-π作用与客体分子相结合，同时，也可对客体分子的探针基团产生选择性抗磁屏蔽作用，成为了另一个重要的作用位点，因此，该类化合物特别适合于作为含芳基的手性羧酸类化合物的手性溶解剂。
2.该类化合物由于环己烷结构的存在使得相邻两个手性中心上连接的氨基和取代的萘酰亚胺基在空间上具有非常稳定的构象，这一点有利于该类化合物的对映体选择性识别。
3.该类化合物在极性较弱的非质子溶剂中具有较好的溶解性，如CDCl3，CD2Cl2，CCl4，C6D6等等，使其非常适合于作为核磁共振的手性溶解剂。
4.(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-(N，N-二甲氨基)-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷对一些手性羧酸如二苯甲酰酒石酸，氨基酸的衍生物在荧光光谱上表现出对映体选择性识别效果，使其可作为一些手性羧酸化合物对映体识别的荧光探针。
5.该类化合物的合成简单，操作简便，成本低廉。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明实施例1(1R，2R)-1-(1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷1的制备将240ml的环己二胺加入400ml的蒸馏水中，加热到75℃，然后在搅拌的条件下，控制温度在80-90℃，先分批加入150g(1mol)的(+)-酒石酸，再分批加入100ml(1.7mol)的冰醋酸，调至pH值约等于6。继续搅拌，用冰浴冷却2小时，抽滤，用80ml冰水洗，再用250×4ml甲醇洗，在空气中干燥，得白色晶体{(-)chxnH2}{(+)tart}144g，[α]D20＝12.6°(c＝2，H2O)[文献值[α]D20＝12.2°(c＝1，H2O)(Acta Chem.Scand.1972，26，3605-3611)]。
将上述母液加热至80℃，搅拌下，加入375g(2.5mol)的(+)-酒石酸，室温下搅拌过夜，析出沉淀，过滤，40ml冰水洗，250×4ml甲醇洗，在空气中干燥，得白色晶体{(+)chxnH2}{H(+)tart}2·H2O 179g，[α]D20＝25.4°(c＝2，H2O)[文献值[α]D20＝25.8°(c＝1，H2O)(Acta Chem.Scand.1972，26，3605-3611)]。
称取{(-)chxnH2}{(+)tart}115g放入500ml的分液漏斗中，加入含100g KOH(1.8mol)的70ml水溶液，摇匀，趁热分离，分出有机层，置于500ml的圆底烧瓶中，接一个带有KOH干燥管的回流冷凝管，加入250ml无水乙醚。加入过量的钠，回流过夜，倒出胺相，再加入过量的钠，回流过夜，再倒出胺相，用活性碳处理，在氮气保护下过滤。将该滤液置于室温的水浴中，用水泵减压浓缩，见有固体析出，停止浓缩，放入冰箱中冷冻，即有大量的白色固体析出，趁冷过滤，用冰乙醚洗2次，得光学纯的(1R，2R)-环己二胺30g，母液可再次浓缩，冷冻得另一部分产物5g，[α]D20＝-25.2°(c＝5，1N HCl)[文献值[α]D20＝-25°(c＝5，1N HCl)(Aldrich，2001，p505)]。
在一只250ml的三口圆底烧瓶中加入3.96g(0.02mol)1，8-萘二甲酸酐和150ml的DMF溶液，氮气保护条件下，加热回流使1，8-萘二甲酸酐溶解，加入2.74g(0.024mol)(1R，2R)-环己二胺的50ml DMF溶液，回流半小时，溶液变澄清，再回流反应4-5小时，趁热倒入1400ml的冰水中，即有大量的固体析出，抽滤，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重结晶两次，得浅黄色针状晶体，为目标化合物1，产率93.5％；m.p.230-233℃；[α]D20＝2.28°(c＝2.5，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75-8.55(m，6H，6ArH)，4.72-4.81(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHN)，3.71-3.80(td，1H，3Jae＝3.6Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHNH2)，1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.7，164.6，133.8，131.7，131.0，128.5，127.1，123.5，122.8，61.2，50.7，37.6，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，2933，2859，1690，1657，1625，1588，1342，1238，777；MS(FAB)m/z295[M+1]+；元素分析C18H18N2O2，理论值(％)C，73.45；N，6.16；H，9.52；实测值(％)C，73.04；N，6.21；H，10.23。
实施例2(1R，2R)-1-(4’-溴-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷2的制备光学纯的环己二胺的拆分同上。
在一只250ml的三口圆底烧瓶中加入2.77g(0.01mol)4-溴-1，8-萘二甲酸酐和90mlDMF/乙醇(2∶1)的溶液，氮气保护条件下，加热回流使4-溴-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入1.37g(0.012mol)(1R，2R)-环己二胺的30ml DMF/乙醇(2∶1体积比)溶液，回流半小时，溶液变澄清，再回流反应4-5小时，趁热倒入1000ml的冰水中，即有大量的固体析出，抽滤，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重结晶两次，得浅黄色固体，为目标化合物2，产率95.0％；m.p.211-214℃；[α]D20＝-12.8°(c＝0.0625，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.78-8.59(m，5H，5ArH)，4.69-4.77(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHN)，3.68-3.77(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHNH2)，1.20-2.53(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.1，164.0，133.1，132.6，131.9，131.2，130.6，130.1，129.3，128.3，123.3，122.8，61.3，50.7，37.8，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，3089，3070，2932，2854，1700，1661，1587，1405，1344，1237，1186，780；MS(FAB)m/z375[M+1]+；元素分析C18H17BrN2O2，计算值(％)C，57.92；N，4.59；H，7.51；实测值(％)C，58.37；N，4.61；H，7.66。
实施例3(1R，2R)-1-(4’-(N，N-二甲氨基)-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷3的制备光学纯的环己二胺的拆分同上。
在一只250ml的三口圆底烧瓶中加入1.2g(0.005mol)4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐和100ml乙醇溶液，氮气保护条件下，加热回流使4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入0.68g(0.006mol)(1R，2R)-环己二胺的30ml乙醇溶液，回流半小时，溶液变澄清，再回流反应4-5小时，趁热倒入500ml的冰水中，即有大量的固体析出，抽滤，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重结晶两次，得亮黄色针状晶体，为目标化合物3，产率92.5％；m.p.183-184℃；[α]D20＝-16.0°(c＝0.025，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.10-8.55(m，5H，5ArH)，4.73-4.80(t，1H，3J＝9.9Hz，CHN)，3.73-3.82(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.2Hz，CHNH2)，3.098(s，6H，2CH3)1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝166.2，165.5，133.3，132.5，131.6，131.2，130.9，130.6，125.3，125.1，113.5，60.9，50.7，45.1，37.3，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3381，2926，2852，2798，1690，1643，1587，1389，1359，1241，1132，1082，1002，784，760；MS(FAB)m/z338[M+1]+；元素分析C20H23N3O2，计算值(％)C，71.19；N，6.87；H，12.45；实测值(％)C，70.73；N，7.15；H，12.41。
实施例4(1S，2S)-1-(1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷4的制备称取{(+)chxnH2}{H(+)tart}2·H2O 177g放入500ml的分液漏斗中，加入含100g KOH(1.8mol)的50ml水溶液，摇匀，趁热分离，分出有机层，置于500ml的圆底烧瓶中，接一个带有KOH干燥管的回流冷凝管，加入250ml无水乙醚。加入过量的钠，回流过夜，倒出胺相，再加入过量的钠，回流过夜，再倒出胺相，用活性碳处理，在氮气保护下过滤。将该滤液置于室温的水浴中，用水泵减压浓缩，见有固体析出，停止浓缩，放入冰箱中冷冻，即有大量的白色固体析出，趁冷过滤，用冰乙醚洗2次，得光学纯的(1S，2S)-环己二胺29g，母液可再次浓缩，冷冻得另一部分产物8g，[α]D20＝+25.2°(c＝5，1N HCl)[文献值[α]D20＝+25°(c＝5，1N HCl)(Aldrich，2001，p505)]。
在一只250ml的三口圆底烧瓶中加入3.96g(0.02mol)1，8-萘二甲酸酐和150ml的DMF溶液，氮气保护条件下，加热回流使1，8-萘二甲酸酐溶解，加入2.74g(0.024mol)(1S，2S)-环己二胺的50ml DMF溶液，回流半小时，溶液变澄清，再回流反应4-5小时，趁热倒入1400ml的冰水中，即有大量的固体析出，抽滤，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重结晶两次，得浅黄色针状晶体，为目标化合物1，产率90.5％；m.p.230-233℃；[α]D20＝-2.28°(c＝2.5，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75-8.55(m，6H，6ArH)，4.72-4.81(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHN)，3.71-3.80(td，1H，3Jae＝3.6Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHNH2)，1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.7，164.6，133.8，131.7，131.0，128.5，127.1，123.5，122.8，61.2，50.7，37.6，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，2933，2859，1690，1657，1625，1588，1342，1238，777；MS(FAB)m/z295[M+1]+；元素分析C18H18N2O2，理论值(％)C，73.45；N，6.16；H，9.52；实测值(％)C，73.15；N，6.30；H，9.83。
实施例5(1S，2S)-1-(4’-溴-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷5的制备光学纯的环己二胺的拆分同上。
在一只250ml的三口圆底烧瓶中加入2.77g(0.01mol)4-溴-1，8-萘二甲酸酐和90mlDMF/乙醇(2∶1)的溶液，氮气保护条件下，加热回流使4-溴-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入1.37g(0.012mol)(1S，2S)-环己二胺的30ml乙醇溶液，回流半小时，溶液变澄清，再回流反应4-5小时，趁热倒入1000ml的冰水中，即有大量的固体析出，抽滤，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重结晶两次，得浅黄色固体，为目标化合物5，产率93.5％；m.p.211-214℃；[α]D20＝+12.8°(c＝0.0625，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.78-8.59(m，5H，5ArH)，4.69-4.77(td，1H，3Jae＝3.3Hz，3Jaa＝11.1Hz，CHN)，3.68-3.77(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.8Hz，CHNH2)，1.20-2.53(m，10H，4CH2，2NHH)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝165.1，164.0，133.1，132.6，131.9，131.2，130.6，130.1，129.3，128.3，123.3，122.8，61.3，50.7，37.8，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3436，3089，3070，2932，2854，1700，1661，1587，1405，1344，1237，1186，780；MS(FAB)m/z375[M+1]+；元素分析C18H17BrN2O2，计算值(％)C，57.92；N，4.59；H，7.51；实测值(％)C，58.09；N，4.78；H，7.34。
实施例6(1S，2S)-1-(4’-(N，N-二甲氨基)-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷6的制备光学纯的环己二胺的拆分同上。
在一只100ml的三口圆底烧瓶中加入1.2g(0.005mol)4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐和50ml DMF溶液，氮气保护条件下，加热回流使4-(N，N-二甲氨基)-1，8-萘二甲酸酐溶解，再加入0.68g(0.006mol)(1S，2S)-环己二胺的30ml DMF溶液，回流半小时，溶液变澄清，再回流反应4-5小时，趁热倒入500ml的冰水中，即有大量的固体析出，抽滤，水洗，真空干燥箱干燥，用乙醇或乙腈重结晶两次，得亮黄色针状晶体，为目标化合物6，产率90.8％；m.p.183-184℃；[α]D20＝+16.0°(c＝0.025，CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.10-8.55(m，5H，5ArH)，4.73-4.80(t，1H，3J＝9.9Hz，CHN)，3.73-3.82(td，1H，3Jae＝3.9Hz，3Jaa＝10.2Hz，CHNH2)，3.098(s，6H，2CH3)1.19-2.54(m，10H，4CH2，2NHH)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝166.2，165.5，133.3，132.5，131.6，131.2，130.9，130.6，125.3，125.1，113.5，60.9，50.7，45.1，37.3，29.0，26.5，25.8；IR(KBr/cm-1)3381，2926，2852，2798，1690，1643，1587，1389，1359，1241，1132，1082，1002，784，760；MS(FAB)m/z338[M+1]+；元素分析C20H23N3O2，计算值(％)C，71.19；N，6.87；H，12.45；实测值(％)C，70.94；N，7.03；H，11.89。
应用实施例所有的NMR实验均采用CDCl3为溶剂，在Varian Mercury VX300 FT-NMR上进行测试，以TMS为内标。等摩尔比的主、客体(本发明的产物1、2、3、4、5或6为主体)加入核磁管，加入0.5ml CDCl3配成浓度为20mM的溶液，在25℃条件下，置于核磁仪上测试。客体分子的α-手性氢和α-甲基的化学位移不等价值(ΔΔδ)列于表1。
表1.客体分子的α-氢和α-甲基的化学位移不等价值(ΔΔδ)
权利要求
1.(1R，2R)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷，结构式为 式中R＝H、Br或N(CH3)2；或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷，结构式为 式中R＝H、Br或N(CH3)2。
2.权利要求1所述(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷的制备方法，其特征是将光学纯的(1R，2R)-或(1S，2S)-环己二胺与4-取代-1，8萘二甲酸酐在乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙醇/N，N-二甲基甲酰溶液中，氮气保护条件下回流4-5个小时，倒入冰水中，即有固体析出，用乙醇或乙腈重结晶，即得(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷。
3.权利要求1所述(1R，2R)-或(1S，2S)-1-(4’-取代-1’，8’-萘酰亚胺基)-2-氨基环己烷用作核磁共振(NMR)的手性溶解剂，手性衍生化试剂或用于手性化合物的分离、分析。
全文摘要
本发明公开了一类新型的手性溶解剂(1R，2R)－或(1S，2S)－1－(4’－取代－1’，8’－萘酰亚胺基)－2－氨基环己烷，其结构式为如右，其制备方法为首先拆分外消旋的环己二胺分别得到两种光学纯的反式(1R，2R)－或(1S，2S)－环己二胺，然后与4－取代－1，8萘二甲酸酐在乙醇，N，N－二甲基甲酰胺(DMF)或乙醇/DMF溶液中，氮气保护条件下回流4－5个小时，倒入冰水中，即有大量固体析出，最后用乙醇或乙腈重结晶两次，即得目标化合物。这类化合物在作为NMR手性溶解剂时，对于一些含芳基的手性羧酸，都表现了较好的对映体识别效果。该类化合物具有合成简单，操作简便，成本低廉，对映体识别效果好，适用范围较广等特点。
文档编号C07B57/00GK1660814SQ20041006135
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月15日 优先权日2004年12月15日
发明者杨雪梅, 傅恩琴 申请人:武汉大学